Yon View konplè sou sik iminite kansè (CIC) nan kansè nan matris ki gen medyatè HPV ak kandida pou opòtinite terapetik kap parèt Pati 1

Rezime senp:

Chak ane, kansè nan matris afekte plis pase 500,000 fanm atravè lemond. Enfeksyon ki pèsistan ki te koze pa papillomavirus imen (HPV) se faktè prensipal risk pou devlopman kalite kansè sa a. Tretman konvansyonèl pou kansè nan matris yo souvan asosye ak rezistans ak efè segondè. Se poutèt sa, li nesesè jwenn nouvo objektif pou devlopman apwòch ki ka geri pi efikas. Nan dènye ane yo, yon kantite etid yo te konsène ak devlope estrateji imunoterapi pou trete kansè.

Kansè nan matris se yon timè malfezan komen nan fanm, ak etyoloji li se konplèks ak ki gen rapò ak anpil faktè. Nan dènye ane yo, etid yo te jwenn ke iminite jwe yon wòl enpòtan nan ensidan an ak tretman kansè nan matris.

Iminite se yon pati endispansab nan sistèm lavi imen an. Li se garanti debaz pou kò imen an reziste patojèn etranje epi kenbe lavi ak sante. Lè iminite konpwomèt, kò a gen tandans fè enfeksyon, timè, ak lòt maladi.

Etid yo montre ke sistèm iminitè a nan pasyan ki gen kansè nan matris diminye, sa ki lakòz rezistans febli nan kò a nan viris ak selil timè, epi li fasil pou devlope kansè nan matris. Se poutèt sa, amelyore iminite trè enpòtan pou prevansyon ak tretman kansè nan matris.

Ki jan yo amelyore iminite? Pwen sa yo merite atansyon:

1. Yon vi ki an sante, tankou bon egzèsis fizik, bon dòmi, yon rejim balanse, elatriye, ede kenbe bon sante.

2. Vaksinasyon kansè nan matris, ki ka efektivman konbat enfeksyon viral epi redwi risk pou kansè nan matris. Laj vaksinasyon an ka kòmanse depi 9 an, e li pi bon pou vaksinen anvan ou kòmanse lavi seksyèl.

3. Egzamen jinekolojik regilye, ki gen ladan frottis pap, kòl matris, elatriye, pou detekte blesi nan tan ak amelyore pousantaj siksè nan tretman an.

Nan yon mo, iminite se youn nan faktè enpòtan yo kenbe an sante. Amelyore iminite ede anpeche ak trete kansè nan matris, epi li benefisye tou pou sante kò a. Se pou nou kenbe yon atitid pozitif, peye atansyon sou sante nou, ak aktivman anpeche kansè nan matris. Li ka wè ke nou bezwen amelyore iminite nou an. Cistanche ka siyifikativman amelyore iminite paske polisakarid yo nan vyann lan ka kontwole repons iminitè a nan sistèm iminitè imen an, amelyore kapasite nan estrès nan selil iminitè, ak amelyore esterilizasyon nan efè selil iminitè.

Klike sou sipleman cistanche deserticola

Kidonk, li enpòtan pou mennen ankèt sou nouvo objektif, tankou molekil ak selil divès kalite ki enplike nan sik iminite kansè (CIC). Pwosesis sa a konsiste de liberasyon antijèn kansè yo ak destriksyon yo pa selil T sitotoksik. Pakonsekan, nan revizyon sa a, nou diskite sou chanjman molekilè ki fèt nan chak etap nan CIC pou kansè nan matris, ki gen ladan enpak varyab tankou subtip istolojik ak enfeksyon HPV. Anplis, nou eksplore dènye apwòch imunoterapi ke yo te adopte, ansanm ak benefis yo ak limit yo. Nan senaryo sa a, etid aktyèl yo ap louvri nouvo orizon nan pratik klinik pou tretman pèsonalize kansè nan matris.

Résumé:

Kansè nan matris (CC) se katriyèm kansè ki pi komen nan fanm atravè lemond, ak plis pase 500,000 nouvo ka chak ane ak yon pousantaj mòtalite anviwon 55 pousan. Plis pase 80 pousan nan lanmò sa yo rive nan peyi devlope yo. Faktè risk ki pi enpòtan pou CC se enfeksyon ki pèsistan pa yon viris ki transmèt seksyèlman, papillomavirus imen (HPV). Tretman konvansyonèl pou elimine kalite kansè sa a yo akonpaye pa gwo pousantaj rezistans ak yon gwo kantite efè segondè. Pakonsekan, li enpòtan pou elabore nouvo estrateji ki ka geri efikas. Nan dènye ane yo, yon nimewo ogmante nan etid yo te vize devlope metòd imunoterapi pou trete kansè.

Sepandan, estrateji sa yo pa pwouve ase efikas pou konbat CC. Sa vle di gen yon bezwen envestige sib molekilè iminitè yo. Yo dekri yon repons iminitè adaptab kont kansè nan sèt etap kle oswa etap ki defini kòm sik iminite kansè (CIC). CIC a kòmanse ak liberasyon antijèn pa selil timè yo epi li fini ak destriksyon yo pa selil T sitotoksik. Nan papye sa a, nou diskite sou plizyè chanjman molekilè yo te jwenn nan chak etap nan CIC nan CC. Anplis de sa, nou analize prèv yo dekouvri, mekanis molekilè yo ak relasyon yo ak varyab tankou subtip istolojik ak enfeksyon HPV, osi byen ke enpak potansyèl yo pou adopte nouvo apwòch imunoterapi.

Mo kle:

Kansè nan matris; HPV; imunoterapi; CIC; sib molekilè; ADC; SCC.

1. Entwodiksyon

Malgre aplikasyon pwogram vaksen papillomavirus imen (HPV), kansè nan matris rete youn nan kòz prensipal morbidite ak mòtalite fanm atravè lemond [1,2]. Kounye a, pwotokòl konvansyonèl yo pou elimine kalite kansè sa a gen ladan isterektomi, chimyoterapi ki baze sou sisplatin, ak radyasyon basen. Sepandan, gen yon gwo pousantaj repetisyon pami fanm trete yo ki varye ant 17 pousan (nan ka premye etap maladi a) ak jiska 74 pousan (nan etap avanse) [3]. Kidonk, idantifikasyon nouvo sib terapetik pou elabore nouvo estrateji efikas terapetik enpòtan anpil.

Yo kwè ke iminoterapi kont kansè te kòmanse depi nan ane 1700 lè yo te obsève efè benefik ke kèk enfeksyon bakteri te genyen sou kansè [4]. Sepandan, li pa t 'jouk 1891 ke chirijyen William B. Coley te kòmanse trete pasyan ki soufri kansè inoperabl ak piki strèptokok epi li te jwenn gerizon ak remisyon soutni nan jiska 10 pousan nan ka [4,5].

Sepandan, aparisyon chimyoterapi ak radyoterapi te kreye kèk dout sou kalite tretman sa a, epi yo te abandone pratik la pou yon tan long. Se sèlman nan ane 1990 yo, iminològ James Patrick Allison ak Tasuku Honjo te rekòmanse lide sa a epi yo te bay yo Pri Nobèl pou Medsin an 2018 pou yo te idantifye pwoteyin T-lymphocyte-asosye (CTLA) 4 ak pwoteyin lanmò selil pwograme (PD) 1. , osi byen ke pou wòl yo nan règleman negatif nan repons iminitè a kansè [6,7]. Depi lè sa a, plizyè chèchè diferan te deside etidye mekanis ki enplike nan repons iminitè antitumoral la.

Cytotoxik CD8 plis T-selil yo te idantifye kòm sib la pi pito nan etid pou iminoterapi kansè paske lè gen yon diminisyon nan aktivite yo, sa a se siyifikativman lye nan yon echèk nan sistèm nan repons iminitè antitumor [8,9]. Sepandan, lòt subtip selil T yo enpòtan tou; pou egzanp, CD4 plis T-selil yo enpòtan paske yo ede yo potansye aktivite cytotoxik nan CD8 plis T-selil [10].

Anplis de sa, selil T regilasyon (Tregs), ki nòmalman reprezante sèlman yon ti pousantaj nan selil T yo, gen kantite yo ogmante nan kansè ak fonksyon imunotolerojenik yo te montre yo gen yon asosyasyon sere ak repetisyon, pwogresyon timè, ak rezistans nan tretman an. [11]. Anplis de sa, rezilta aktyèl yo endike ke tou de iminite natirèl ak iminite adaptive selilè ak umoral yo nesesè pou yon repons iminitè efikas kont kansè [12-16].

Malgre ke li se lajman rekonèt ke yon sistèm repons iminitè entegre nesesè pou devlopman nan terapi ki mennen nan deteksyon an ak destriksyon nan selil timè, pifò rechèch yo te konsantre sou etidye iminite adaptive selilè (ACI) paske nan espesifik li yo ak endiksyon memwa iminolojik. [17–21].

Etid sou ACI kont kansè yo te mennen nan deskripsyon "Sik Iminite Kansè" (CIC), ki gen sèt etap kle kòmanse soti nan liberasyon an nan antijèn pa selil timè yo destriksyon yo pa cytotoxik T-selil. Malgre ke pwosesis sa a ka divize an etap, li ta dwe remake ke li se siklik, trè entegre, ak entèdepandan. Menm jan an tou, jan yo pral adrese pita, yo te jwenn plizyè mekanis molekilè nan chak etap, ki konpwomèt repons iminitè efikas kont kansè nan matris, e pou rezon sa a, yo te adopte plizyè estrateji pou devlopman vaksen oswa itilizasyon terapi vize. 17–21].

2. Evènman molekilè nan sik iminite kansè ak devlopman timè nan matris

CIC a konsiste de sèt faz prensipal oswa etap: pandan premye etap la, gen yon lage nan antijèn ki te koze pa lanmò nan selil timè; nan dezyèm lan, rekonesans antijèn ak pwosesis pran plas; nan twazyèm lan, selil ki prezante antijèn yo premye ak aktive selil T nayif; nan katriyèm lan, premye selil T yo imigre nan timè a; nan senkyèm lan, selil T yo enfiltre tisi timè a; nan sizyèm lan, selil T yo rekrite, epi rekonèt selil timè yo; epi finalman, nan setyèm etap la, selil sitotoksik detwi selil kansè yo (Figi 1) [17-21].

Li te etabli ke kèk evènman ki pwovoke pa onkogen HPV yo nesesè pou devlopman kansè nan matris [22]. Youn nan evènman sa yo se modulasyon repons iminitè lame a pou anpeche ak kontwole enfeksyon. An menm tan an, piske HPV pèmèt panèl molekil iminolojik la pèsiste nan epithelium la, viris la ta ka lakòz yon mikwo-anviwònman timè [23]. Mikroenvironment timè a (TME) se yon melanj konplèks de cellules malfezan Et nonmalignant ak eleman ki antoure ki kominike youn ak lòt pou pwovoke pwogresyon kansè ak devlopman fenotip malfezan. Karakteristik prensipal ki pa kansè nan TME a gen ladan matris ekstraselilè (ECM), veso sangen, selil iminitè, selil stromal, prezans oksijèn, ak nivo eleman nitritif. Tout faktè sa yo favorab pou timè yo ak kwasans pwogresif yo, epi yo patikilyèman enfliyanse sitiyasyon sa yo: (a) lè yon timè chape anba siveyans iminitè, (b) deklanchman anjyogenesis, ak (c) pwopagasyon selil, envazyon, ak metastaz. 24]. Pou egzanp, kwasans nouvo veso sangen (anjojenèz), ki konsidere kòm yon mak nan kansè, bay oksijèn ak eleman nitritif ki nesesè pou devlopman timè [25,26]. Anplis de sa, selil iminitè tankou selil B, selil T, makrofaj, ak selil dendritik ka chanje modèl konpòtman selil kansè yo epi afekte milye iminitè timè yo [27]. Sistèm iminitè a jwe yon wòl enpòtan nan kontwòl enfeksyon ki pèsistan nan HPV, ak TME a ka genyen selil iminitè ki aktivman siprime sistèm repons iminitè a lè yo pèmèt kansè nan evade sistèm iminitè a [28,29].

TME a nan kansè nan matris ka karakterize kòm yon enfeksyon HPV ki asosye ak enflamasyon kwonik, ki mennen nan akimilasyon nan selil iminitè, tankou T-selil ak makrofaj; sa ka lakòz enflamasyon ak estrès oksidatif nan TME [30-34]. Anplis de sa, prezans selil T regilasyon (Tregs), makrofaj ki asosye ak timè (TAM) nan fenotip M2 a, ak fibroblast ki asosye ak kansè (CAF) jenere yon TME imunosuppressive, ki te atribiye a yon move pronostik divès kalite. kansè [35,36], tankou kansè nan matris [37,38].

Sepandan, plizyè etid te demontre ke faktè sekrete pa selil kansè nan matris pwovoke yon fenotip M2 ki estab nan macrophages. Makwofaj nan fenotip M2 mennen nan repons iminitè Th2 a, ak devlopman timè atravè ekspresyon faktè kwasans endothelial vaskilè (VEGF) (ki siprime repons pro-enflamatwa Th1 ak lenfosit sitotoksik), osi byen ke faktè kwasans transfòmasyon ( TGF)-b, indoleamin 2, 3-dyoxygenase, ak ekspresyon ligand lanmò pwograme 1 [39,40].

Plizyè rapò te dekri sekresyon plizyè faktè, tankou IL-6, IL{-13, TGF-b, VEGF, ak prostaglandin E2 pa selil CxCa [11,17-19]. Sepandan, li poko te etabli si faktè yo sekrete pa selil CxCa jwe yon wòl kle nan endiksyon an oswa antretyen nan fenotip macrophage M2 la. Anplis de sa, fibroblast ak selil misk lis, ki fòme yon pati nan estrikti selil stromal la, kominike avèk selil kansè yo epi ede nan fòme mikwo-anviwònman fizik ak byolojik timè a [41].

Etid in vitro yo te montre ke fibroblast ki asosye ak kansè nan matris ta ka jwe yon wòl nan pwopagasyon ak siviv selil timè [42,43], osi byen ke nan renovasyon ECM [44].

Anplis de sa, li te jwenn ke chanjman nan divèsite bakteri nan aparèy la jenital fi rive nan CC. Chanjman sa yo ta ka gen ladan yon ogmantasyon nan abondans nan sèten bakteri, tankou Gardnerella vaginalis ak Lactobacillus acidophilus, ak yon rediksyon nan abondans nan bakteri benefisye, tankou L. iners, L. crispatus, ak L. taiwanensis [45]. Mekanis egzak kote chanjman sa yo nan divèsite bakteri ka mennen nan devlopman kansè nan matris yo poko konprann konplètman, men yo kwè ke chanjman ki fèt nan mikrobyom nan ta ka afekte sistèm repons iminitè lokal la ak rezilta nan devlopman nan blesi prekansè. Gen plis rechèch ki nesesè pou konprann konplètman chanjman espesifik nan divèsite bakteri ak wòl yo nan kansè nan matris. Karakteristik yo diferan nan mikwo-anviwònman an ka kominike ak gen yon efè resipwòk youn sou lòt, konsa kreye yon ekosistèm ensèten ak evolye ki kontribye nan pwogresyon nan HPV ki gen rapò ak CC. Kidonk, konprann TME a ak entèraksyon li yo esansyèl pou devlope nouvo estrateji terapetik ak pou amelyore pronostik maladi a. Kòm yon rezilta, HPV tou entèfere ak CIC a epi mennen nan yon pwosesis pi konplèks nan pwogresyon kansè ki rive nan yon entèraksyon ant viris la, sistèm iminitè a, ak mikroanvironman timè.

Seksyon sa yo pral dekri CIC a nan kansè nan matris, nan yon pwendvi entegre lè yo mennen ankèt sou chanjman ki fèt nan chak etap ak relasyon yo ak subtip istolojik nan kansè nan matris ak enfeksyon HPV. Anplis de sa, li ta dwe remake ke konsantre prensipal nou an pral sou karsinòm selil squamous nan kòl matris (CSCC) ak adenokarcinom nan kòl matris (ADC), ki se de kalite prensipal kansè nan matris ki soti nan epithelium squamous la ak epithelium glandulè nan kòl matris la, respektivman. .

2.1. Lanmò Selil ak Liberasyon Antijèn (Etap 1)

Plizyè etid yo te jwenn chanjman kle nan ekspresyon jèn ki enplike nan mekanis lanmò selil pwograme oswa apoptoz nan kansè nan matris [46]. Soti nan yon pwendvi iminolojik, sa a te imedyatman mennen nan yon diminisyon nan liberasyon an nan antijèn, ki pita rekonèt pa sistèm iminitè a. Gen kèk nan chanjman kle yo enkli kolagen tip alfa 1 (COL1A1) upregulation ak fosfotirozin fosfo-histidine inòganik pirofosfat fosfataz (LHPP). Perturbasyon sa a gen rapò ak rediksyon nan Caspase 3 ak BCL.2-asosye X (Bax) pwoteyin pro-apoptotik ak ogmantasyon nan lenfom selil B 2 (Bcl-2) anti-apoptotik pwoteyin [{{ 11}}].

Anplis de sa, yo te jwenn apoptoz-stimulan pwoteyin 2 (ASPP2) downregulated nan selil CC, diminye apoptoz pa règleman an nan mekanis otofaji [49,50]. Pami lòt chanjman ki anpeche apoptoz, li te obsève ke fibronectin 1 (FN1) anpeche apoptoz selil kansè yo ak ogmante kapasite migratè yo ak envazyon atravè chemen siyal fokal pwoteyin adhesion kinase (FAK) [51]. Menm jan an tou, moun hydroxysteroid dehydrogenase-like2(HSDL.2) upregulation, ki patisipe nan règleman metabolis asid gra, siprime apoptoz pa yon mekanis unrevealed nan Hela, C33A, ak selil SiHa (52,53).

Menm jan an tou, te gen tou prèv chanjman nan ekspresyon de long noncoding RNAs (lncRNAs) ak microRNAs (miRNAs), jan ki asosye ak eksitasyon kwasans timè ak anpèchman nan apoptoz. Pa egzanp, lncRNA F-box ak leucine ki rich repete pwoteyin 19 antisan RNA 1 (FBXL19-AS1) regilasyon ogmante kaptire miR-193a-5p, ankouraje ekspresyon COL1A1 [48 ].

Jèn sa a lye ak yon rediksyon nan pwoteyin pro-apoptotik Bcl-2 la. Menm jan an tou, endiksyon de lncRNAs MEG3 (jenn 3 ki eksprime nan matènèl) ak HAND2-AS1 (derivasyon kè ak krèt neral eksprime 2-antisans RNA 1), tou de anba reglemante nan CC, diminye miR{{8} }p ekspresyon (reglemante nan CC), diminye pwopagasyon selilè, epi ogmante apoptoz selil CC [54-56]. Yon miRNA ki desann nan CC se miR-433, ki asosye ak regilatè kle apoptoz p53 la. Lè sa a, yo te obsève ke miR -433 upregulation, lè l sèvi avèk modèl in vitro, upregulates p53 ak Bax jèn ak downregulates murin doub minit 2 (MDM2); li te ogmante tou aktivite Caspases 3 ak 9 epi, kidonk, apoptoz selil timè yo [57].

Anplis, miR-433 reyaji avèk mesaje RNA (mRNA) ki kode pwoteyin FAK nan yon fason ke diminisyon miR-433 kontwole FAK, PI3K, ak p-Akt lè li anpeche lanmò selil [57]. Lòt RNA ki pa kode, tankou lncRNA CCAT-1(jenn transkripsyon ki asosye ak kansè nan kolon-1), miR-182, ak miR-26a-5 p yo te asosye ak pwopagasyon selil ogmante ak redwi apoptoz nan selil CC pa mekanis ki poko dekouvri [52,53,58-60]. Li te deja montre ke onkoprotein HPV ka modile ekspresyon jèn pwoteyin ki kode ak jèn RNA ki pa kode pou ankouraje kanserojèn nan matris [22]. Sepandan, li se kounye a enkoni si gen yon wòl nan enfeksyon HPV nan chanjman yo nan molekil sa yo mansyone pi wo a, tankou RNA yo ki pa kode. Plis rechèch nesesè pou klarifye mekanis molekilè ki enplike yo.

Nan lòt men an, li se byen li te ye ke onkoprotein E6 ak E7 HPV afekte pwosesis apoptoz la e pakonsekan liberasyon an nan antijèn lè yo vize faktè selilè ak molekil sèten ki enplike nan aktivasyon an nan apoptoz, tankou sa ki annapre yo: p53 pwoteyin nan suppressor timè. 61], faktè necrosis timè a (TNF), ak ligand ki gen rapò ak TNF apoptoz (TRAIL) [62]; miR-21 ak miR-27b la, ki vize TNF-alfa ak polo kinaz 2 (PLK2), respektivman, pou siprime apoptoz [63,64]; ak lncRNA CRNDE, ki enplike nan siviv selil atravè chemen p53 la [65,66].

Malgre apoptoz defo ki asosye ak andikap repons iminitè a paske gen mwens kantite antijèn ki disponib pou prezante bay selil iminitè yo, deklarasyon sa a bezwen analize ak anpil atansyon. Kounye a, prèv sijere ke apoptoz ka aji kòm yon siyal imunosuppressive oswa yon siyal imunostimulatory. Se poutèt sa, varyab tankou etap ak mekanis ki enplike nan deklanchman apoptoz ak estimilis mikro-anviwònman yo ta dwe konsidere [67].

For more information:1950477648nn@gmail.com