Yon modèl konputasyonèl nan fonksyon ren nan yon pasyan ki gen dyabèt

Rui Hu ¹ak Anita Layton^1,2,*

Résumé:Nan kòmansman dyabèt, larenap grandi gwo epi to filtraj glomerulè a ​​vin anòmal wo. Chanjman estriktirèl ak emodinamik sa yo afekte fonksyon ren yo epi yo ka kontribye nan devlopman maladi ren kwonik. Objektif etid sa a se analize ki janrenfonksyon yo chanje nan pasyan ki gen dyabèt ak efè ren yo nan yon terapi anti-ipèglisemi ki inibit sodyòm-glikoz cotransporter 2 (SGLT2) nan tubul proximal konplike yo.

Pou akonpli objektif sa a, nou te devlope yon modèl enfòmatikrenfonksyone nan yon pasyan ki gen dyabèt ak fè simulation yo etidye efè yo nan dyabèt ak anpèchman SGLT2 sou transpò solute ak dlo ansanm nephrons yo. Rezilta simulation endike ke dyabèt-induit hyperfiltration ak ipèrtrofi tubulaires améliore Na plis transpò, espesyalman sou tubul proximal yo ak branch epè monte. Simulation sa yo sijere ke anpèchman SGLT2 ka diminye glomerular hyperfiltration pa limite Na plis -glikoz transpò, ogmante luminal [Cl一] nan macula densa a, restore siyal la fidbak tubuloglomerular, kidonk diminye pousantaj filtraj glomerular sèl-nephron.

Mo kle:inibitè SGLT2; transpò epitelyal; transpò sodyòm; transpò glikoz; natriurèz; dyurèz

Kontakte:ali.ma@wecistanche.com

Klike sou Cistanche vitamin pou maladi ren

1. Entwodiksyon

Prévalence dyabèt la ap ogmante atravè lemond, kounye a yo estime a 9.3 pousan (463 milyon moun) epi li espere rive nan 10.2 pousan (578 milyon) pa 2030 ak 10.9 pousan (700 milyon) pa 2045 [1]. Nan peyi devlope yo, dyabèt tip 2 se pami kòz ki pi komen nan kwonikrenmaladi [2] ak yon gwo kontribitè nan maladi kadyovaskilè [3]. Menmsi chemen ki konekte dyabèt ak maladi ren kwonik yo rete enkonplètman konprann, yo konnen dyabèt pwovoke chanjman fizyolojik nan ren yo. Nan kòmansman an anpil nan dyabèt, laren grandi epi to filtraj glomerulèr (GFR) vin supranòmal [4]. Chanjman estriktirèl ak emodinamik sa yo afekte fonksyon ren epi yo ka evantyèlman mennen nan maladi ren kwonik.

Nan tout wayòm bèt larenyo li te ye sitou pou fonksyon yo kòm filtè, retire dechè metabolik ak toksin nan san an pou eskresyon nan pipi a. Men, nan mamifè yo, ren yo espesyalize pou sèvi plizyè lòt fonksyon regilasyon esansyèl, tankou dlo, elektwolit, ak balans asid-baz [5]. Nan imen, pè a nanrenyo sitiye nan kavite nan vant, ak youn sou chak bò nan kolòn vètebral la. Yon ren mamifè ka divize an yon rejyon ekstèn (kòtik) ak yon rejyon enteryè (medulla). Chak nan ren imen yo gen apeprè yon milyon glomeruli, ki se grap kapilè yo chak resevwa san nan atè aferan endividyèl ki sòti nan atè andedan ren yo. Kondwi pa presyon idrostatik vaskilè, yon fraksyon nan dlo ak solut nan san sa a filtre nan glomerulus la epi li vin likid tubulaires nefwon an. Nephrons yo ajiste kontni an nan filtraj glomerulèr la, atravè pwosesis absòpsyon ak sekrè, medyatè pa transpòtè manbràn ak chanèl sou selil epitelyal ren yo. Kidonk,

sa ki kòmanse nan glomerulus la kòm yon ultrafiltrat nan plasma transfòme nan pipi nan fen nefwon yo [5]. Règleman nan pwosesis transpò epitelyal ki koresponn pwodiksyon pipi ak tou de konsome bon jan kantite likid ak solut osi byen ke pwodiksyon pwodwi dechè se sijè a nan yon gwo kantite efò eksperimantal ak teyorik [6-9]. Modèl enfòmatik yo te devlope pou debouche solute ren yo ak pwosesis transpò dlo nan imen [10] ak rat, anba manipilasyon dyetetik [11-13] ak terapetik [14-16], ak nan kondisyon fizyolojik [17-19].

Kòm deja note, dyabèt se yon gwo faktè risk pourenmaladi. Sa a se youn nan anpil rezon pou pasyan ki gen dyabèt rive kontwole glisemi. Yon nouvo klas nan dwòg anti-ipèglisemi se inibitè sodyòm-glikoz cotransporter 2 (SGLT2), ki amelyore eskresyon glikoz urin ak diminye ogmantasyon postprandyal nan glikoz nan san lè yo vize reabsòpsyon li yo sou tib proximal la byen bonè [20]. Kòm yon kotranspòtè, SGLT2 medyatè transpò glikoz nan yon pwosesis ki makonnen ak Na plis transpò; konsa, anpèchman SGLT2 tou redwi proximal tubulaires Na plus ak reabsorption likid ak pwovoke natriuresis ak dyurèz. Vreman vre, anplis efè anti-ipèglisemi li yo, yo te rapòte inibitè SGLT2 diminye tansyon ak pwoteje pasyan dyabetik kont ensifizans kadyak [21,22]. Enpak ren, metabolik, ak kadyovaskilè anpèchman SGLT2 yo te revize nan Refs. [23,24].

Nou te deja fè simulation modèl pou mennen ankètrenfonksyon nan dyabèt ak efè ren anpèchman SGLT2 [15-17]. Sepandan, modèl enfòmatik yo itilize nan etid sa yo te baze sou yon ren rat. Kòm sa yo, menm si kèk nan prediksyon modèl yo ki konsistan avèk obsèvasyon nan pasyan ki gen dyabèt, valè tradiksyon rezilta sa yo ka toujou limite. Kidonk, objektif etid sa a se analize fonksyon ren nan pasyan (imen) ki gen dyabèt ak efè anpèchman SGLT2, lè l sèvi avèk yon modèl enfòmatik yon ren imen ke nou fèk pibliye [10,25].

2. Rezilta yo

2.1. Fonksyon ren anba kondisyon ki pa dyabetik ak dyabetik

Nou konpare solute ak transpò dlo ansanm nephrons yo nan yon moun ki pa dyabetik ak dyabetikren. Rezilta kle yo rezime nan Figi 1 ak 2. Nan simulation sa yo, nou imite efè ren dyabèt jan sa dekri nan Materyèl ak Metòd. An patikilye, dyabèt pwovoke ipèfiltrasyon glomerulè ak ipètrofi tubulèr. GFR ki wo reflete sou chaj solut filtre, tandiske ipètrofi tubulèr yo reflete nan transpò amelyore; gade anba a.

Anba kondisyon ki pa dyabetik, esansyèlman tout glikoz filtre yo reabsòbe ansanm tubul proximal yo, ak tubul konvolutif proximal la ak segman S3 reabsorbing 97 pousan ak 2.6 pousan nan glikoz filtre, respektivman. Gade Figi 1C. Nan simulation dyabèt modere, yo sipoze konsantrasyon glikoz nan plasma ogmante soti nan 5 a 8.6 mm, ki ansanm ak GFR elve a bay yon chaj filtre nan 1.52 mol．day一1 glikoz. Malgre glikoz filtre yo te apeprè double, transpò glikoz nan tib proximal la poko akable, ak tibil proximal convoluted la ak segman S3 reabsorbing 99.6 pousan ak 0.4 pousan nan glikoz la filtre, respektivman, kite esansyèl pa gen okenn glikoz nan. pipi a, ki konsistan avèk absans la obsève nan glikozuri nan pasyan ki gen dyabèt modere [26]. Nan simulation dyabèt grav, glikoz plasma ogmante a 20 mM, sa ki lakòz yon chaj glikoz filtre nan 3.75 mol．day一1 glikoz, ki depase kapasite transpò glikoz nan tib proximal la. Yo prevwa reabsorpsyon fraksyon glikoz pa tibil konvoke proximal la ak segman S3 a 73.7 pousan ak 9.1 pousan, respektivman. Segman en pa genyen gwo kapasite transpò glikoz. Kòm sa yo, modèl dyabetik la predi eskresyon glikoz absoli ak fraksyon nan 0.6 mol．day一1 ak 16 pousan, respektivman.

Relatif ak moun ki pa dyabetikren, modèl dyabetik modere a sipoze yon ogmantasyon 10 pousan nan GFR epi konsa filtre Na plus , ki bay yon ogmantasyon 10 pousan korespondan nan total.

Na plis transpò. Ogmantasyon nan reabsòpsyon Na plis se pi gwo nan segman tubulaires kote dyabèt pwovoke ogmantasyon siyifikatif nan ekspresyon transpòtè Na plis. An patikilye, Na plis transpò ogmante pa 11.8 pousan sou tubul konvolutè proximal yo, kote chanjman ipèfiltrasyon pwovoke nan koupl la ogmante dansite tout transpòtè transselilè. Dyabèt tou amelyore dansite NKCC2 nan branch medulè epè monte [17], sa ki lakòz yon ogmantasyon 35 pousan nan Na plis reabsòpsyon. Transpò amelyore Na plis la esansyèlman konpanse pou chaj Na plis filtè ki wo nan dyabèt pou bay Na plis eskresyon menm jan ak yon moun ki pa dyabetik.ren(Figi 2, panno A1–A3). Elevasyon Na plis reabsorpsyon ki te swiv pa ogmantasyon nan reabsorption Cl- ak dlo (Figi 2, panno C3 ak D3). Konpare ak ka ki pa dyabetik la, yo prevwa eskresyon Cl- urin nan 25 pousan pi wo nan dyabèt, tandiske pwodiksyon pipi a se 35 pousan pi wo (Figi 2, panno C2 ak D2). Menm jan ak Na plus, chaj ki pi wo a K plis filtre amelyore reabsòpsyon tubulaires li yo ansanm tubul proximal yo ak branch epè monte (Figi 2(B3)). Faktè sa yo konpetisyon rezilta nan kaliuresis, ak K plis eskresyon prevwa yo dwe 48 pousan pi wo nan dyabèt (Figi 2 (B2)).

Nan modèl dyabèt grav la, GFR ak Na filtered plis tou de ogmante pa 24 pousan, sa ki lakòz transpò amelyore Na plis, miyò pa 22.5 pousan sou tubul proximal yo ak 47.4 pousan ansanm ak branch monte epè yo. Menm jan ak nan ka dyabèt modere, transpò amélioré Na plus esansyèlman konpanse pou chaj Na plis filtè ki wo nan dyabèt pou bay Na plis eskresyon menm jan ak yon moun ki pa dyabetik.ren(Figi 2, panno A1–A3). Prediksyon modèl Cl-transpò yo sanble ak sa yo pou ka dyabèt modere (Figi 2(C2)). Konpare ak ka ki pa dyabetik la, yo prevwa eskresyon Cl- urin nan 48.8 pousan pi wo nan dyabèt. Modèl la prevwa dyurèz ki pi grav, ak pwodiksyon pipi prevwa 115 pousan pi wo pase ka ki pa dyabetik la (Figi 2(D2)), ak kaliuresis ki pi grav, ak K plis eskresyon, prevwa yo dwe 63.4 pousan pi wo (Figi 2(). B2)).

2.2. Anpèchman SGLT2 nan yon ren ki pa dyabetik

Nan anviwònman ki pa dyabetik, yo te jwenn blokaj SGLT2 pou pwovoke yon ti rediksyon GFR: pa 3 pousan nan moun ki pa dyabetik k ap resevwa canagliflozin oswa dapagliflozin pou 4 jou [17]. Kidonk, nou sipoze ke nan simulation anpèchman egi yon rediksyon 3 pousan nan SNGFR nan tout nefron yo. Epitou, nan anviwònman ki pa dyabetik, yo te rapòte blokaj SGLT2 bay yon eskresyon urin nan glikoz ki se ~ 45 pousan nan kantite lajan li filtre [27]. Nan etid sa a, nou sipoze 90 pousan anpèchman SGLT2 nan tout nefron yo, sa ki lakòz eskresyon 40 pousan glikoz filtre a [27]. Modèl la predi ke yon ti fraksyon (14.5 pousan) nan chaj glikoz filtre a reabsòbe ansanm ak segman proximal tubul convoluted yo, medyatè pa SGLT2 ki rete a epi tou atravè wout paraselilè a, ak 39.7 pousan nan segman S3 a, pifò ladan yo atravè. SGLT1. Gade figi 3.

Nan Figi 3 ak 4, ka ki pa dyabetik ak ka dyabetik san blokaj SGLT2 (ki endike "ND" ak "D") rezilta yo se menm jan ak sa ki nan Figi 1 ak 2, men yo prezante yon fason diferan. Olye de valè aktyèl yo, nou nòmalize filtraj ak to transpò segmental yo pa valè ND respektif yo. Pou to eskresyon, nou nòmalize pa valè D yo, paske nan kondisyon ki pa dyabetik eskresyon glikoz se esansyèlman zewo. Lè nou kalkile rapò sa yo, nou ka pi byen konprann konbyen chanjman chak kantite nan dyabèt apre anpèchman SGLT2. Sepandan, konparezon kwa (pa egzanp, ant filtraj ak eskresyon) pa gen sans akòz diferan valè referans yo.

Konsidere ankò rezilta anpèchman SGLT2 ki pa dyabetik yo. Kòm nou te dekri deja [16,17], anpèchman SGLT2 lakòz dyurèz osmotik nan tib proximal la, kidonk diminye transpò pasif atravè wout paraselilè nan segman sa a. Gwo koule luminal la okontrè stimul transpò aktif (atravè ogmantasyon koupl pwovoke nan ekspresyon transselilè transpòtè [18]), men rediksyon nan transpò pasif se pi gwo, se konsa ke nèt.

Na plis reabsòpsyon diminye nan tib proximal la, pa 10.3 pousan. Rezilta simulation sijere ke rediksyon an nan tubul proximal Na plis transpò se Lè sa a, an pati konpansasyon pou en, patikilyèman pi lwen pase branch yo monte medulè epè (Figi 4 (A3)). Elve Na plis reabsòpsyon ansanm tubul yo konekte akonpaye pa amelyore K plis sekresyon (Figi 4 (B3)). Kontinwe, anpèchman SGLT2 nan yon dyabetikrenpwovoke dyurèz, natriurez, ak kaliuresis, ak pwodiksyon pipi ogmante pa 207 pousan, Na plis eskresyon pa 308 pousan, ak K plis eskresyon pa 184 pousan (Figi 4, panno A2–D2).

2.3. Anpèchman SGLT2 nan ren ki gen dyabèt

Anpèchman SGLT2 atenue ipèfiltrasyon dyabetik redwi [28]. Kidonk, lè nou simulation efè blokaj SGLT2, nou bese GFR nan nivo ki pa dyabetik li a 151.2 L．day一1. Nou konsidere yon administrasyon egi, kidonk konsantrasyon glikoz nan plasma kenbe nan 8.6 ak 20 mM nan ka dyabèt modere ak grav, respektivman. Premyèman, konsidere transpò glikoz nan ka dyabèt modere. Avèk sipozisyon GFR ki pi wo a, anpèchman SGLT2 diminye chaj filtre glikoz la soti nan 1.52 a 1.3 mol．day一1. Yo prevwa eskresyon glikoz la 0.69 mol．day一1, sa vle di 53.1 pousan glikoz filtre. Ekskresyon glikoz prevwa a se nan seri valè rapòte [29]. Tibil konvolutif proximal la ak segman S3 reabsorb 0.23 ak 0.38 mol glikoz．day一1, respektivman. An konparezon, nan absans anpèchman SGLT2, proximal tubul convoluted la ak S3 respektivman reabsorb 1.51 ak 0.01 mol glikoz．day一1. Gade figi 3.

Nan ka dyabèt grav la, yo prevwa eskresyon glikoz la se 2.02 mol．jou一1 (Figi 3B), ki koresponn ak 66.8 pousan glikoz filtre, nan seri valè rapòte [29]. Tibil konvolutif proximal la ak segman S3 reabsorbe {{10}}.5 ak 0.5 mol glikoz．day一1, respektivman, konpare ak pousantaj respektif 2.8 ak 0.34 mol glikoz．day一1 san anpèchman SGLT2 ( Figi 3C) Li enpòtan pou remake ke alòske gen sekresyon glikoz atravè junction sere a nan absans tretman an, chemen paraselilè a medyatè reabsòpsyon glikoz lè SGLT2 inibe (akòz pi wo konsantrasyon glikoz luminal). Ansanm rezilta sa yo sijere ke, ak 90 pousan anpèchman nan SGLT2, SGLT1 apèn konpanse pou blokaj la nan SGLT2 nan dyabèt, paske ipèglisemi ak ogmante chaj la glikoz tubulaires deja konsome kapasite nan transpò plen nan SGLT1 nan absans la nan anpèchman SGLT2.

Yo prevwa anpèchman SGLT2 pou pi ba anpil transpò Na plis, sitou paske li nòmal GFR ak chaj Na plis filtre. Simulasyon nou yo sijere ke, tankou nan yon ka ki pa dyabetik, bloke SGLT2 lakòz dyurèz osmotik nan tib proximal la, kidonk diminye transpò paraselilè. An reyalite, modèl la predi ke direksyon an nan paraselilè Na plis transpò ranvèse nan S3: akòz dyurèz osmotik, luminal-a-entèstisyèl Na plis gradyan konsantrasyon an favè Na plis sekresyon nan lumèn nan atravè junctions yo sere. Kontinwe, nan ka dyabèt modere, Na plis ekskresyon ogmante pa 2.2 pli ak pwodiksyon pipi pa 1.7 pli; nan ka dyabèt grav la, Na plis ekskresyon ak pwodiksyon pipi ogmante pa 4.9 ak 1.9 pli, respektivman (Figi 4, panno A2 ak C2). Pi wo Na plis koule nan segman tubulèr distal yo ogmante K plis sekresyon, ogmante K plis eskresyon pa 1.02 ak 1.9 pli, nan ka dyabèt modere ak grav, respektivman (Figi 4, panno B2). Ogmantasyon yo prevwa, espesyalman nan pwodiksyon pipi, pi wo pase valè rapòte [30]. Twòp pwodiksyon pipi ka lakòz rediksyon volim, ki an vire aktive mekanis pou diminye pwodiksyon pipi. Mekanis sa yo pa reprezante nan modèl la, ki ka eksplike pwodiksyon pipi wo ak prediksyon eskresyon.

3. Diskisyon

Objektif prensipal etid sa a se pwolonje yon modèl enfòmatik imen anrenepi aplike modèl sa a pou etidye efè dyabèt ak anpèchman SGLT2 sou transpò solute ak dlo ansanm nephrons yo. Dyabèt pwovoke ipèfiltrasyon glomerulè ak ipètrofi tubulèr [31]. Kòm yon konsekans, dyabèt ogmante reabsòpsyon Na plus ak glikoz atravè SGLT2 kotranspòtè sodyòm-glikoz nan tibil proximal la byen bonè nan cortical ren an, ak nan yon pi piti, atravè SGLT1 nan segman S3 nan medula ren an.

Solitè ki wo yo ak chaj transpò dlo mennen nan yon ogmantasyon nan Na plis transpò (TNa). Yon etid modèl anvan rat laren[17] prevwa yon ogmantasyon 50 pousan nan TNa an jeneral, ak yon ogmantasyon disproporsyonèl nan TNa aktif (64 pousan). TNa aktif medyatè pa Na plis /K plis -ATPase epi li mande pou konsomasyon oksijèn. Dyabèt ogmante metabolis asid gra, sa ki lakòz rediksyon nan efikasite metabolik [32], ki gen ladan yon ogmantasyon nan kantite oksijèn ki nesesè pou transpòte yon kantite Na plus. Kòm yon rezilta, konsomasyon oksijèn pou sipòte TNa aktif te prevwa prèske double (88 pousan ogmantasyon [17]).

Moun prezan anrenmodèl predi ke pi gwo ogmantasyon nan TNa ki pwovoke dyabèt yo fèt ansanm tubul proximal yo ak branch epè monte (Figi 2(A3)). Pandan ke proximal tubul convoluted yo abite nan cortical ren ki byen perfuze, S3 ak branch epè medulè yo abite nan medulè ekstèn lan, kote tansyon oksijèn nan pi ba anpil pase nan cortical a [33,34]. Vreman vre, segman sa yo konnen yo vilnerab a aksidan ipoksik. Kòm sa yo, ogmantasyon nan demann metabolik pwovoke dyabèt ka patikilyèman estrès pou segman sa yo. Ansanm, modèl prezan an predi, nan ka dyabèt modere ak grav, yon ogmantasyon 17 pousan ak 24 pousan, respektivman, nan TNa an jeneral ak yon ogmantasyon 29.4 pousan ak 37.5 pousan nan TNa aktif. Kantite hyper-glisemi nan ka dyabèt grav la sanble ak modèl rat la [17]. Sepandan, modèl prezan an predi yon ogmantasyon ki pi piti nan TNa. Diferans sa a ka atribiye a pi piti GFR ki pwovoke dyabèt la e konsa Na filtè plis ogmantasyon chaj nan imen. Sepandan, pi wo aktif TNa a, ansanm ak rediksyon nan efikasite metabolik pwovoke dyabèt, gen anpil chans bay yon ogmantasyon sibstansyèl nan demann oksijèn. San yo pa yon ogmantasyon korespondan nan rezèv oksijèn, pi wo demann metabolik la ka lakòz ipoksi ren, ki te panse yo dwe yon mekanis enpòtan nan devlopman nan dyabetik.renmaladi [35].

Vallon ak kòlèg travay yo te pwopoze ke nan dyabèt byen bonè, reabsòpsyon amelyore ansanm tubul proximal yo, ki an pati akòz ogmantasyon nan kotranspò Na plis -glikoz, gen yon wòl prensipal nan ogmantasyon nan SNGFR: transpò a amelyore proximal tubulaires diminye. siyal la fidbak tubuloglomerular, sa vle di, luminal la [Cl一] santi pa selil yo macula densa, sa ki lakòz yon ogmantasyon fidbak-pwovoke nan SNGFR. Sa a "tubule-santre" ipotèz te sipòte pa eksperyans micropuncture nan rat [36,37]. Prediksyon sou imen aktyèl larenModèl yo konsistan avèk ipotèz sa a ki santre sou tubil yo: yo prevwa transpò proximal tubulaires améliorée nan dyabèt pou bese luminal [Cl一] nan macula densa pa 24-27 pousan nan ka dyabèt modere, ak 32-52 pousan nan ka grav. ka dyabèt, konpare ak moun ki pa dyabètren, depann sou kalite nefwon. An patikilye, luminal [Cl-] nan densa makula nan nefwon sipèfisyèl la prevwa yo dwe 28.3, 21.3, ak 18.6 mm nan ka ki pa dyabèt, dyabèt modere ak dyabèt grav, respektivman. Si GFR yo te mete nan nivo ki pa dyabetik nan ka dyabèt modere ak grav, prevwa macula densa luminal [Cl一] ta pi ba nan 17.7 ak 15.6 mM, respektivman. Kidonk, si fidbak tubuloglomerular prezan nan yon imenren, siyal vazodilatè ki kapab lakòz nan dyabèt te kapab kontribye nan ipèfiltrasyon glomerulèr. Menmsi SNGFR yo te sipoze li te ye a priori nan simulation yo, yo ka defini yon fonksyon fidbak negatif ki bay SNGFR sipoze a bay luminal prevwa [Cl一] nan macula densa a.

Anplis de sa, modèl la predi ke, lè yo limite transpò Na plis -glikoz, anpèchman SGLT2 ogmante siyifikativman macula densa luminal [Cl一], ki ka Lè sa a, diminye ipèfiltrasyon glomerulè atravè fidbak tubuloglomerular. An patikilye, apre administrasyon an nan yon inibitè SGLT2 nan modèl la dyabèt modere, macula densa luminal [Cl一] ansanm nephron sipèfisyèl la prevwa yo dwe 39.2 mM ak efè a sipoze GFR-bese, ak 51.4 mM san yo pa. Prediksyon korespondan yo pou modèl dyabèt grav la se 36.4 ak 48.1 mM, respektivman, avèk ak san efè GFR-bese. Tandans ki sanble yo obsève nan nephrons yo juxtamedulary. Rezilta sa yo konsistan avèk done klinik ki montre ke anpèchman SGLT2 kwonik pwovoke yon rediksyon nan eGFR nan pasyan dyabèt tip 2, menm nan mitan moun ki gen maladi ren kwonik [38]. Bese ipèfiltrasyon glomerulè sou nivo nefwon sèl la pa anpèchman SGLT2 ka bay efè alontèm benefis nan dyabetik la.ren. Yon kesyon se: Nan ki pwen anpèchman SGLT2 diminye Na tubulaires plis transpò ak konsomasyon oksijèn ansanm nefwon an? Modèl la predi ke administrasyon an nan inibitè SGLT2 nan yon dyabetikrendiminye TNA an jeneral pa 21.8 pousan, men ak pi fò nan rediksyon sa a ki fèt atravè chemen paraselilè a epi ak TNa aktif diminye pa sèlman 3 pousan.

An rezime, nou te devlope premye modèl enfòmatik transpò epitelyal detaye nanrennan yon pasyan ki gen dyabèt. Modèl la predi ke menm jan ak wonjè, ipètrofi tubulèr ki pwovoke dyabèt nan imen yo ka kontribiye nan ipèfiltrasyon glomerulèr atravè yon (ipotèz) siyal fidbak tubuloglomerular [36], ki an vire rezilta nan gwo ogmantasyon nan chaj transpò ak demann metabolik. Modèl la ka itilize pou evalye efè lòt medikaman yo preskri souvan, tankou bloke sistèm anjyotansin II, sou fonksyon ren nan dyabèt, epi evalye nan ki pwen efè sa yo tradwi nan yonrenak kantite nefwon redwi ak fonksyon ki gen pwoblèm.

Li enpòtan pou remake ke modèl prezan an te adopte anpil nan sipozisyon yo te fè nan arenmodèl yon rat gason [14,16,39]. Gwo dimorphism seksyèl te revele nan abondans nan transpòtè elektwolit, chanèl, ak claudins nan rat gason ak fi [40,41]. Konklizyon pa Veritas et al. te endike ke, konpare ak nefwon rat gason, nefwon rat fi montre aktivite pi ba nan gwo Na plus ak transpòtè dlo sou pòsyon proximal tubul ren an (tubule proximal), sa ki lakòz livrezon fraksyon siyifikativman pi gwo nan Na plus ak dlo nan nefwon an en. segman nan ren fi. Ansanm ak segman distal nephron yo, fi arenmontre yon pi gwo abondans nan kle Na plis transpòtè, parapò ak gason, sa ki lakòz eskresyon pipi menm jan an ant sèks yo. Gen kèk nan diferans sèks sa yo nan fonksyon ren wonjè yo gen anpil chans tradui nan imen. Yo konnen gason yo gen tansyon pi wo konpare ak fanm ki gen laj anvan menopoz [42,43]. Etandone wòl kle ren an nan kontwòl tansyon, diferans sèks yo obsève nan prévalence tansyon wo ka atribiye, an pati, nan diferans ki genyen nan estrikti ak fonksyon ren [44-46]. Gwo diferans ki genyen ant wonjè a ak mounrenmalgre, yon modèl enfòmatik nan ren yon fanm, enspire pa modèl transpò ren nan wonjè fi yo [47-49], ka itil nan analize fonksyon ren yon pasyan fi ki gen dyabèt ak nan idantifye mekanis ki eksplike sèks obsève. diferans ki genyen nan maladi ren dyabetik [50].

4. Materyèl ak Metòd

Nou te deja devlope yon modèl selil epitelyal ki baze sou transpò solute ansanm nefron yo nan yon imenren[10,25]. Nan etid sa a, nou pwolonje modèl sa a pou simulation yon ren dyabetik. Modèl la reprezante sis klas nefwon: yon nefwon sipèfisyèl, ki vire nan fwontyè ekstèn-entèn medulè a, ak senk nefwon juxtamedulè, ki rive nan diferan nivo medulè anndan an. Nefwon sipèfisyèl yo reprezante 85 pousan nan popilasyon nefwon an epi yo pwolonje soti nan kapsil Bowman rive nan pwent papilè a. Rès 15 pousan nefwon yo se nefron juxtamedullary ki genyen bouk Henle ki rive nan diferan pwofondè nan medul anndan an; pi fò nan bouk long yo vire nan anwo medulla enteryè a. Chak nefron modèl reprezante kòm yon tubul ki gen yon kouch selil epitelyal, ak transpòtè apical ak basolateral ki varye selon kalite selil. Modèl la sipoze ke tubul yo konekte youn apre lòt nan kòtèks la, sa ki lakòz yon rapò 10:1 nan kanal kolekte bouk-a-cortical [51]. Modèl la kolekte kanal travèse nan medul la deyò, epi lè yo rive nan medul la enteryè, kanal yo kolekte ankò kole youn apre lòt. Yon dyagram chema pou modèl la montre nan Figi 5. Nan yon ren ki pa dyabetik, pousantaj filtraj glomerulè yon sèl-nephron (SNGFR) fikse sou 100 ak 133 L/min pou nefwon sipèfisyèl ak juxtamedullary, respektivman. Sipoze yon total de 1 milyon nephrons nan chakren, sa bay yon sèl-renGFR nan 105 mL / min.

Modèl la konte pou 15 solute sa yo: Na plis, K plis, Cl一, HCO3 一, H2CO3, CO2, NH3, NH4 plis, HPO42一, H2PO4 一, H plis, HCO2 一, H2CO2, ure, ak glikoz. Modèl la fòmile pou eta e li konsiste de yon gwo sistèm makonnen ekwasyon diferans òdinè ak ekwasyon aljebrik [10]. Solisyon modèl la dekri koule likid luminal, presyon idrostatik, konsantrasyon solute likid luminal ak, eksepte nan segman nan branch desann, konsantrasyon solute sitosol, potansyèl manbràn, ak flux transselilè ak paraselilè. Modèl paramèt ki dekri yon moun ki pa dyabetikrenka jwenn nan Ref. [10].

4.1. Transpò glikoz nan tubul proximal la

Anba kondisyon fizyolojik, chaj filtre glikoz la konplètman reabsòbe nan tib proximal la atravè SGLT sou bò apical ak fasilitatè transpò glikoz (GLUT) sou bò basolateral. Tibil konvolutif proximal la eksprime transpòtè SGLT2 ki gen gwo kapasite, ki ba affinite ansanm ak basolateral GLUT2, tandiske segman S3 la eksprime kapasite ki pi ba a, pi wo transpòtè affinite SGLT1, ak basolateral GLUT1. Nivo ekspresyon SGLT1 la te chwazi konsa ke apre anpèchman SGLT2, modèl ki pa dyabetik predi SGLT1-transpò medyatè nan ~ 60 pousan nan glikoz la filtre [52]. Modèl glikoz ak Na plis flux atravè SGLT2 ak SGLT1 cotransporters, ak glikoz flux atravè GLUT1 ak GLUT2 yo te dekri nan etid anvan nou yo [14,16,17,39].

4.2. Simulation yon ren dyabetik

Nou simule de kondisyon dyabetik, youn nan ki glikoz nan plasma ogmante soti nan valè ki pa dyabetik nan 5 mM a 8.6 mM (ki nou refere yo kòm "ka dyabèt modere") ak lòt la nan ki glikoz nan plasma se 20 mM (sa. "ka dyabèt grav"). Dyabèt pwovoke ipètrofi ren, ipèfiltrasyon, ak chanjman nan ekspresyon transpòtè. Kidonk, anplis de ogmante konsantrasyon glikoz nan plasma, nou simulation kondisyon dyabetik lè nou ogmante SNGFR pa 27 ak 10 pousan [4] nan nefron sipèfisyèl ak juxtamedulary, respektivman, nan tou de ka modere ak grav. Pou simulation ipèrtrofi tubulaires, nou te ogmante dyamèt tubulaires ak longè tubulaires proximal yo pa 10 pousan nan ka modere ak pa 28 pousan nan ka grav; epi nou ogmante dyamèt ak longè segman distal yo pa 18 ak 7 pousan, respektivman, nan ka modere a, ak pa 42 ak 7 pousan, respektivman, nan ka ki grav [17,53]. Anplis de sa, aktivite SGLT2 ogmante pa plis 38 pousan, GLUT2 pa plis 50 pousan, ak NKCC pa plis 10 pousan. Aktivite SGLT1 desann pa 一33 pousan. Aktivite Na/K-ATPase ogmante de plis 10 pousan ansanm ak tout segman nefwon yo, eksepte manm epè k ap monte a ak kanal koleksyon medulè anndan an. Ansanm ak branch epè k ap monte yo, aktivite Na/K-ATPaz ogmante de plis 20 pousan. Pou kanal enteryè medulè a, aktivite Na/K-ATPase ogmante de plis 50 pousan ansanm ak 2/3 inisyal la ak plis 150 pousan ansanm ak rès segman an nan ka dyabèt modere a, ak plis 150 pousan nan ka dyabèt modere a. tout segman nan dyabèt grav. Pèmeyabilite dlo transselilè amelyore ansanm ak segman kanal kolekte kortik ak medulè anndan pa 55 ak 40 pousan, respektivman [17].

Kontribisyon otè:Konsepyalizasyon, AL; metodoloji, AL; lojisyèl, RH; validation, AL, ak RH; analiz fòmèl, AL, ak RH; ankèt, AL, ak RH; resous, AL; gerizon done, AL; ekriti—preparasyon bouyon orijinal, AL; ekri—revizyon ak koreksyon, AL ak RH; vizyalizasyon, RH; sipèvizyon, AL; administrasyon pwojè, AL; akizisyon finansman, AL Tout otè yo te li epi yo te dakò ak vèsyon ki te pibliye maniskri a.

Finansman:Rechèch sa a te sipòte pa pwogram Kanada 150 Research Chair ak nan Syans Natirèl ak Jeni Rechèch Konsèy Kanada, atravè yon prim Dekouvèt (RGPIN-2019-03916) bay AL.

Deklarasyon Komisyon Konsèy Revizyon Enstitisyonèl:Pa aplikab.

Deklarasyon Konsantman Enfòme:Pa aplikab.

Deklarasyon Disponibilite Done:Kòd òdinatè a pral disponib piblikman lè yo aksepte maniskri sa a.

Konfli enterè:Otè yo deklare pa gen okenn konfli enterè. Fonksyonè yo pa te gen okenn wòl nan konsepsyon etid la; nan koleksyon, analiz, oswa entèpretasyon done yo; nan ekri maniskri a, oswa nan desizyon pou pibliye rezilta yo.

Referans

1. Saeedi, P.; Petersohn, I.; Salpea, P.; Malanda, B.; Karuranga, S.; Unwin, N.; Colagiuri, S.; Guariguata, L.; Motala, AA; Ogurtsova, K.; et al. Estimasyon mondyal ak rejyonal dyabèt prévalence pou 2019 ak pwojeksyon pou 2030 ak 2045: Rezilta ki soti nan International Diabetes Federation Diabetes Atlas. Dyabèt Res. Clin. Pratike. 2019, 157, 107843.

2. Foley, RN; Collins, AJ Maladi ren fen nan Eta Zini: Yon aktyalizasyon nan Sistèm Done Renal Etazini. J. Am. Soc. Nefròl. 2007, 18, 2644–2648.

3. Koye, DN; Magliano, DJ; Nelson, RG; Pavkov, ME Epidemyoloji mondyal la nan dyabèt ak maladi ren. Adv. Dis ren kwonik. 2018, 25, 121–132.

4. Mogensen, C. Pousantaj filtraj glomerulè ak koule plasma nan ren nan dyabèt melitu jivenil a kout tèm ak alontèm. Scand. J. Clin. Laboratwa. Investig. 1971, 28, 91–100.

5. Eaton, DC; Pooler, J.; Vander, AJ Vander's Renal Physiology, 7yèm ed.; McGraw-Hill Medical: New York, NY, USA, 2009.

6. Hoenig, MP; Zeidel, ML Homeostasis, milieu Interieur, ak bon konprann nephron. Clin. J. Am. Soc. Nefròl. 2014, 9, 1272–1281.

7. Dantzler, WH; Pannabecker, TL; Layton, AT; Layton, HE Mekanis pou konsantre pipi nan medul anndan ren mamifè a: Wòl achitekti ki genyen twa dimansyon. Acta Physiol. 2011, 202, 361–378. [CrossRef]

8. Palmer, LG; Schnermann, J. Kontwòl entegre nan transpò Na ansanm nefwon an. Clin. J. Am. Soc. Nefròl. 2015, 10, 676–687.

9. Layton, AT dinamik Feedback-medyatè nan yon modèl nan yon konfòme branch epè monte. Matematik. Biosci. 2010, 228, 185–194.

10. Layton, AT; Layton, HE Yon modèl konputasyonèl nan solute epitelyal ak transpò dlo ansanm yon nefwon imen. PLoS Comput. Biol. 2018, 15, e1006108.

11. Weinstein, AM Yon modèl matematik nan ren rat la: K plis -induced natriuresis. Am. J. Physiol. Fizyol nan ren. 2017, 312, F925–F950.

12. Layton, AT; Edwards, A.; Vallon, V. Manyen potasyòm nan ren nan rat ak nefrektomi subtotal: Modèl ak analiz. Am.J. Fizyol. Fizyol nan ren. 2017, 314, F643–F657.

13. Edwards, A.; Castrop, H.; Laghmani, K.; Vallon, V.; Layton, AT Efè règleman izoform NKCC2 sou transpò NaCl nan branch epè monte ak makula densa: yon etid modèl. Am. J. Physiol. Fizyol nan ren. 2014, 307, F137–F146.

14. Layton, AT; Laghmani, K.; Vallon, V.; Edwards, A. Solitè transpò ak konsomasyon oksijèn ansanm nephrons yo: Efè Na plis inhibiteurs transpò. Am. J. Physiol. Fizyol nan ren. 2016, 311, F1217–F1229.

15. Layton, AT; Vallon, V. SGLT2 Anpèchman nan yon ren ak nimewo nefwon redwi: Modèl ak analiz de transpò solute ak metabolis. Am. J. Physiol. Fizyol nan ren. 2018, 314, F969–F984.

16. Layton, AT; Vallon, V.; Edwards, A. Modèl konsomasyon oksijèn nan tib proximal la: Efè anpèchman NHE ak SGLT2. Am. J. Physiol. Fizyol nan ren. 2015, 308, F1343–F1357.

17. Layton, AT; Vallon, V.; Edwards, A. Predi konsekans dyabèt ak anpèchman SGLT sou transpò ak konsomasyon oksijèn ansanm yon nephron rat. Am. J. Physiol. Fizyol nan ren. 2016, 310, F1269–F1283.

18. Layton, AT; Vallon, V.; Edwards, A. Adaptive Chanjman nan GFR, mòfoloji Echafodaj ak transpò nan ren Subtotal Nephrectomized: Modèl ak analiz. Am. J. Physiol. Fizyol nan ren. 2017, 313, F199–F209.

19. Sgouralis, I.; Evans, RG; Gardiner, BS; Smith, JA; Fry, BC; Layton, AT Emodamik ren, fonksyon, ak oksijenasyon pandan operasyon kadyak fèt sou kontoune kadyopulmonè: Yon etid modèl. Fizyol. Rep 2015, 3, e12260.

20. Layton, AT Sweet siksè? Inibitè SGLT2 ak dyabèt. Am. J. Physiol. Fizyol nan ren. 2018, 314, F1034–F1035.

21. Neal, B.; Perkovic, V.; Mahaffey, KW; de Zeeuw, D.; Fulcher, G.; Erondu, N.; Shaw, W.; Lwa, G.; Desai, M.; Matthews, DR Canagliflozin ak evènman kadyovaskilè ak ren nan dyabèt tip 2. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 644–657.