Evalye relasyon ki genyen ant gwo sansiblite C-reyaktif Pwoteyin ak Fonksyon ren Anplwaye Mendelian Randomization nan etid J-MICC ki baze sou kominote Japonè a.

Pou plis enfòmasyon:emily.li@wecistanche.com

Ryosuke Fujii, Asahi Hishida , Takeshi Nishiyama , Masahiro Nakatochi , Keitaro Matsuo , Hidemi Ito , Yuichiro Nishida , Chisato Shimanoe , Yasuyuki Nakamura , Tanvir Chowdhury Turin , Sadao Suzuki4 , Miki Watanabezabus 4 , Rishieki Ito Hikiki , Rishieki Ito , Yomurarou Itoki Ikezaki, Masayuki Murata, Kiyonori Kuriki, Nagato Kuriyama, Daisuke Matsui, Kokichi Arisawa, Sakurako Katsuura-Kamano, Mineko Tsukamoto , Takashi Tamura , Yoko Kubo , Takaaki Kondo1, Yukihide Momozawa18, Michiak J, Keni Kubo18, ak Keni Keni -MICC etid gwoup plis

1 Depatman Syans Laboratwa Fizyolojik, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japon

2 Depatman Syans Medikal Prevantif, Fujita Health University School of Medical Sciences, Aichi, Japon

3 Depatman Medsin Prevantif, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japon

4 Depatman Sante Piblik, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Nagoya, Japon

5 Inite Enfòmatik Sante Piblik, Depatman Syans Sante entegre, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japon

6 Divizyon epidemyoloji kansè ak prevansyon, Sant Kansè Aichi, Nagoya, Japon

7 Depatman Epidemyoloji Kansè, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japon

8 Divizyon Enfòmasyon ak Kontwòl Kansè, Sant Kansè Aichi, Nagoya, Japon

9 Depatman Medsin Prevantif, Fakilte Medsin, Saga University, Saga, Japon

10Depatman Syans Sante, Shiga University of Medical Science, Otsu, Japon

11Depatman Medsin Fanmi, Lekòl Medsin Cumming, University of Calgary, AB, Kanada

12Depatman Zile Entènasyonal ak Medsin Kominotè, Kagoshima University Graduate School of Medical and Dental Sciences, Kagoshima, Japon

13Cancer Prevention Center, Chiba Cancer Center Research Institute, Chiba, Japon

14Depatman Medsin Jeryatrik, Lekòl Gradye Syans Medikal, Kyushu University, Fukuoka, Japon

15 Laboratwa Sante Piblik, Lekòl Manje ak Syans Nitrisyonèl, University of Shizuoka, Shizuoka, Japon

16Depatman Epidemyoloji pou Sante Kominotè ak Medsin, Kyoto Prefectural University of Medicine, Kyoto, Japon

17Depatman Medsin Prevantif, Enstiti Biosyans Sante, Inivèsite Tokushima Graduate School, Tokushima, Japon

18RIKEN Sant pou Syans Medikal Entegrasyon, Yokohama, Japon

REZIME

Background: Enflamasyonse panse yo dwe yon faktè risk pourenmaladi. Sepandan, si sitiyasyon enflamatwa se swa yon kòz oswa yon rezilta nan maladi ren kwonik rete kontwovèsyal. Nou vize pou mennen ankèt sou relasyon kozatif ant pwoteyin C-reyaktif (hs-CRP) ak to filtraj glomerulè (eGFR) lè l sèvi avèk apwòch Mendelian randomization (MR).

Metòd:Yo te analize yon total de 10,521 patisipan yo nan etid kowòt kowòt Japon milti-enstitisyonèl nan etid sa a. Nou te itilize de-echantiyon apwòch MR (envès-divèyans pondéré (IVW), medyàn pondéré (WM), ak metòd MR-Egger) pou estime efè hs-CRP detèmine jenetikman sou fonksyon ren. Nou te chwazi kat ak twa hs-CRP-asosye polimorfism sèl nukleotid (SNPs) kòm de varyab enstrimantal (IV): IVCRP ak Azyatik, ki baze sou SNP yo te deja idantifye nan popilasyon Ewopeyen yo ak Azyatik. IVCRP ak Azyatik eksplike 3.4 pousan ak 3.9 pousan nan varyasyon nan hs-CRP, respektivman.

Rezilta:Lè l sèvi avèk IVCRP, hs-CRP detèmine jenetikman pa t asosye anpil ak eGFR nan metòd IVW ak WM (estimasyon pou chak inite ogmantasyon nan ln(hs-CRP), 0.000; 95 pousan. entèval konfyans [CI], −0.019 rive {{10}}.020 ak −{{2{{22 }}}}.0{03; 95 pousan CI, -0.019 pou 0.014, respektivman) . Pou Azyatik, nou te jwenn rezilta ki sanble ak metòd IVW ak WM (estimasyon, {{40}}.005; 95 pousan CI, -0.020 a 0.010 ak -0.004; 95 pousan CI , -0.020 a 0.012, respektivman). Metòd MR-Egger la tou pa montre okenn relasyon kozatif ant hs-CRP ak eGFR (IVCRP: -0.008; 95 pousan CI, -0.058 a 0.042; Azyatik: 0.001; 95 pousan CI, -0.036 a 0.036).

Konklizyon:Analiz de echantiyon MR nou yo ak diferan IV pa t sipòte yon efè kozatif hs-CRP sou eGFR.

Mo kle:hs-CRP; eGFR; etid owaza Mendelian; epidemyoloji jenetik;enflamasyon

Cistanche ka amelyore fonksyon ren

ENTWODIKSYON

Enflamasyon sistemik konsidere kòm youn nan faktè risk pou maladi kwonik komen, tankou dyabèt melitus, tansyon wo, 2 maladi kadyovaskilè,3 ak maladi ren kwonik (CKD).4 Anjeneral, C-reactive protein (CRP) yo te itilize kòm yon byomarker. nan enflamasyon sistemik nan rechèch klinik ak debaz. Malgre ke etid longitudinal anvan yo te egzamine asosyasyon ki genyen ant nivo CRP ak CKD nan popilasyon diferan, prèv sou kozalite asosyasyon sa a rete kontwovèsyal.5–7 Sepandan, kèk chèchè demontre efè fonksyon byolojik oryante CRP sourenfonksyon.8,9 Yon chèchè te pibliye tou yon meta-analiz ki sijere ke sipleman vitamin D ta ka diminye nivo sikilasyon CRP.10 Ansanm, etid sa yo sijere ke entèvansyon sou CRP ka ede amelyore.renfonksyon.

Nan dènye ane yo, apwòch Mendelian randomization (MR) te atire anpil atansyon nan epidemyoloji jenetik. Pi gwo avantaj metòd sa a se mennen ankèt sou yon relasyon kozatif ant yon ekspoze (X) ak yon rezilta (Y) nan yon seri done obsèvasyon lè l sèvi avèk varyant jenetik kòm varyab enstrimantal (G: IV).11 Devlopman analiz MR te fèt youn apre lòt apre yo fin idantifye. polimorfism sèl nukleotid (SNP) nan etid asosyasyon genomic-wide (GWAS). Menm jan ak lòt rezilta sante, GWAS anvan te idantifye SNP ki asosye ak nivo CRP, ki gen ladan jèn CRP nan kwomozòm 1.12,13 Enteresan, li konnen ke nivo CRP serik yo afekte pa polimorfism jenetik,14 ki endike ke SNP ki asosye ak nivo CRP ka reflete. ekspoze alontèm nan pi wo =pi ba nivo CRP. Se poutèt sa, SNP ki asosye ak nivo serik CRP yo apwopriye pou IV yo mennen ankèt sou relasyon kozatif ant CRP ak plizyè kondisyon fizyolojik, epi yo itilize nan etid MR anvan yo nan mitan granmoun nan peyi Ewopeyen yo.15-17.

Nan peyi Azyatik yo, syans kowòt gwo echèl yo te kolekte genòm imen ak fè jenotip nan plizyè deseni ki sot pase yo. Plizyè chèchè te fè GWAS epi yo te jwenn nouvo loci ki asosye ak nivo CRP nan popilasyon Azyatik.18–20 Etid sa yo pèmèt chèchè yo fè etid MR lè l sèvi avèk SNP ki asosye ak CRP nan popilasyon Azyatik, ki sanble enpòtan an tèm de diferans etnik yo. Se poutèt sa, nou te envestige si nivo jenetikman detèmine hs-CRP lè l sèvi avèk de IV diferan, ki baze sou SNP yo idantifye nan popilasyon Ewopeyen yo ak Azyatik,renfonksyonnan yon popilasyon Japonè ki itilize apwòch MR.

METÒD

Mezi hs-CRP ak eGFR

Yo te ranmase echantiyon serom nan tout patisipan yo. Nou mezire hs-CRP lè l sèvi avèk nefelometri an latèks. Fondamantalman, yo te mezire kreyatinin serik lè l sèvi avèk yon metòd anzimatik. Gen kèk enstiti ki mezire kreyatinin serik lè l sèvi avèk metòd Jaffffe ak Lè sa a, transfòme li nan valè ekivalan nan metòd anzimatik la. eGFR te kalkile lè l sèvi avèk ekwasyon Japonè Sosyete Japonè Nefroloji te pwopoze: eGFR (mL= min=1.73 m2 )=194 × kreyatinin serik (mg=dL) −1.{{10}}94 × laj−0.287 (× 0.739 pou fanm).24

Seleksyon varyab enstrimantal yo

Lis SNP kandida pou IV yo montre nan tablo 1. Premyèman, nou te chwazi kat SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864, ​​ak rs1800947) nan jèn CRP ki te itilize kòm IV nan etid MR anvan yo.15 Yo te chwazi SNP sa yo kòm yon sous-ensemble minimòm pou jwenn divèsite nan jèn CRP nan popilasyon Ewopeyen yo epi yo rele IVCRP nan etid sa a. Apre sa, nou konsidere ke li nesesè yo chwazi SNP yo epi devlope orijinal IV nan yon popilasyon Azyatik paske IVCRP a te devlope ki baze sou SNP yo idantifye nan moun ki gen desandan Ewopeyen an. Se poutèt sa, nou te fè rechèch mo 'CRP' nan katalòg GWAS la epi redwi li nan etid yo dapre kritè sa yo: 1) yon etid ki te fèt nan yon popilasyon Azyatik, epi 2) yon etid ki gen tou de dekouvèt la ak faz replikasyon an. Apre seleksyon ki baze sou entènèt la, nou finalman chwazi 13 SNP. Pou 151233628, akòz bon jan kalite imputasyon ki ba (MAF<0.05 and="" r2="" <="" 0.3),="" this="" snp="" was="" not="" included="" in="" the="" original="" j-micc="" dataset.="" of="" remaining="" 12="" snps,="" 6="" snps="" (rs12133641,="" rs9375813,="" rs2097677,="" rs79802086,="" rs2393791,="" and="" rs1169284)="" were="" excluded="" because="" these="" snps="" were="" not="" signifificantly="" associated="" with="" hs-crp="" in="" our="" dataset="" (p="" >="" 0.0042="0.05=12)." next,="" rs814295="" (gckr)="" and="" rs429358="" (apoe)="" were="" likely="" to="" have="" pleiotropic="" effects="" on="">renfonksyon. rs3093059 te eskli akòz gwo dezekilib linkage (LD) ak rs3093068 nan CRP dataset (r2> 0.9). Finalman, twa SNP (rs30933068, rs7553007, ak rs7310409) te enkli nan analiz nou an epi yo te rele Azyatik (Tablo 2)

REZILTA

Tablo 1 montre karakteristik debaz CRP ak eGFR done ansèyman Mwayèn laj patisipan yo pa t diferan anpil ant seri done CRP (55.5; devyasyon estanda [SD], 9.6) ak done eGFR (55.1; SD, 9.2), ak prèske mwatye nan matyè yo te fanm nan tou de done (CRP: 64.7 pousan ak eGFR: 53.4 pousan). Ranje medyàn ak entèkwatil [IQR] nan nivo hs-CRP ak eGFR te 0.{04 mg=dL (IQR, 0.02-0.08) ak 77.2 mL =min{=1.73 m2 (IQR, 68.7–86.7).

Asosyasyon ant varyab enstrimantal ak debaz hs-CRP

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were signifificantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IV Asian had an F-statistic >10 (14.8 ak 22.5, respektivman), ki endike ke de IV yo te rankontre yon kritè pou sipozisyon enpòtans. Kat SNP nan IVCRP ak twa SNP nan IVAsian eksplike 3.4 pousan ak 3.9 pousan nan varyasyon nan hs-CRP, respektivman.

Analiz konvansyonèl pou asosyasyon ki genyen ant hs-CRP ak eGFR

Anvan analiz MR, nou te fè analiz estatistik konvansyonèl pou asosyasyon kwa-seksyonèl ant hs-CRP ak eGFR. Pami 1,598 patisipan ki te disponib sou tou de hs-CRP ak eGFR, ln(hs-CRP) te asosye anpil ak ln(eGFR) (= -0.{{10 }}15; 95 pousan entèval konfyans [CI], −0.024 a −0.007; P=3.26 × 10−4 ), apre ajisteman pou sèks, laj, ak sit etid. Figi 2 a montre graphique dispèsyon pou asosyasyon ant ln(hs-CRP) ak ln(eGFR).

De echantiyon analiz MR

Sèvi ak IVCRP, hs-CRP detèmine jenetikman pa te asosye anpil ak eGFR nan metòd IVW (estimasyon pou chak 1 ogmantasyon inite nan ln(hs-CRP)=0.000; 95 pousan CI, -{ {6}}.019 rive 0.020; P {{10}}.97) (Figi 1, blòk nwa ). Konfòm ak rezilta nan metòd IVW la, yo pa jwenn okenn relasyon kozatif nan metòd WM (estimasyon pou chak 1 inite ogmantasyon nan ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3; 95 pousan CI, -0.019 a 0.014, P=0.77) ak metòd MR-Egger (estimasyon pou chak inite ogmantasyon nan ln(hs) -CRP)=-0.008; 95 pousan CI, -0.058 a 0.042; P=0.75). Segman aks dèz te estime nan metòd MR-Egger la te gen anpil chans yo dwe zewo (estimasyon, 0.003; 95 pousan CI, -0.011 a 0.016; P=0.71). Yo bay konplo dispèsyon lè l sèvi avèk IVCRP kòm Figi 3A.

Estimasyon relasyon kozatif lè l sèvi avèk enstriman jenetik yo rapòte nan popilasyon Azyatik (IV Azyatik) pa t enpòtan, ki te konsistan avèk rezilta a lè l sèvi avèk IVCRP (Figi 1, blòk wouj). Estimasyon ln(eGFR) pou chak enkreman 1 inite nan ln(hs-CRP) detèmine jenetikman nan IVW ak metòd WM la te -0.005 (95 pousan CI, −0.020 rive 0.{010; P {{10}}.54 ) ak -0.004 (95 pousan CI, -0.020 a 0.012; P=0.61), respektivman. Rezilta a nan MR-Egger la te direksyon enkonsistan ak de lòt metòd men yo toujou ensiyifyan (estimasyon, 0.001; 95 pousan CI, -0.036 a 0.036; P=0.99). Segman aks dèz nan metòd MR-Egger la te egal a zewo (estimasyon, -0.001; 95 pousan CI, -0.010 a 0.008; P=0.77). Figi 3B bay graphique dispèsyon lè l sèvi avèk IVAsian.

DISKISYON

Nou te evalye kozalite ant enflamasyon jenetikman detèmine ak fonksyon ren pa anplwaye apwòch MR nan yon popilasyon Japonè. Nan etid sa a, nou te itilize kat ak twa SNP kòm diferan enstriman jenetik (IVCRP ak IV Azyatik). Okenn nan de varyab enstrimantal yo pou hs-CRP te asosye ak nivo eGFR nan analiz MR de echantiyon an. Rezilta sa yo sijere pa gen okenn relasyon kozatif enpòtan ant hsCRP ak eGFR nan popilasyon sa a.

Nou te jwenn ke IVCRP pa te asosye siyifikativman ak eGFR, ki endike pa gen okenn relasyon kozatif ant jenetikman detèmine.enflamasyonak fonksyon ren. Nan etid sa a, nou te itilize kat SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864, ​​ak rs1800947) nan jèn CRP kòm varyab enstrimantal. Yon etid anvan te rapòte ke kat SNP sa yo te chwazi kòm yon seri SNP tagging nan jèn CRP a.17 Youn nan syans MR anvan yo nan Caucasians te rapòte ke jenetikman detèmine CRP pa te asosye siyifikativman ak eGFR ki baze sou kreyatinin (=0 .004; 95 pousan CI, -0.01 a 0.02). Enteresan, etid anvan sa a te itilize menm seri SNP (IVCRP) tankou nan etid sa a, ak gwosè efè IV sou eGFR te sanble ak sa yo obsève nan etid sa a. Se poutèt sa, asosyasyon ensiyifyan sa a ant nivo CRP ki detèmine jenetikman ak eGFR gen anpil chans pou yo konsistan atravè diferan gwoup etnik yo.

SNP yo nan IVCRP yo te orijinèlman chwazi pami moun ki gen desandan Ewopeyen an. Anplis, li se byen li te ye ke nivo CRP nan popilasyon Azyatik la te pi ba pase sa yo ki nan Caucasians.31 Se poutèt sa, nou te eseye devlope espesifik IV a pou moun Azyatik ak chwazi twa SNP ki asosye ak CRP (rs3093068, rs7553007, ak rs7310409) yo te jwenn. nan GWAS anvan yo nan popilasyon Azyatik.18-20 Sepandan, pa gen okenn prèv yo te jwenn ke IV Azyatik te asosye ak eGFR nan popilasyon etid la.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IV Asian was relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfies the assumption of IV (F-statistic >10), rezilta yo te gen anpil chans yo dwe anpirik verifye pou sipozisyon enpòtans. Lè nou konsidere ke nou te adopte tèt SNP yo siyifikativman asosye kòm IV nan CRP, ki pa te asosye ak fonksyon ren, kontribisyon yo nan jenetikman detèmine CRP sou risk pou maladi ren yo ka relativman limite konpare ak faktè sa yo risk miltip nan maladi konplèks sa a.32 ,33

Yon lòt sipozisyon kle pou analiz MR se sipozisyon restriksyon esklizyon an.34 Revizyon metodolojik sa a te bay plizyè senaryo ki vyole sipozisyon sa a (pa egzanp, definisyon ensifizan fenotip ak ekspoze tan ki varye). Pou senaryo nan definisyon ensifizan fenotip ak erè mezi, nou te itilize nivo hs-CRP kòm yon varyab ekspoze. Sa a se yon definisyon klè nan ekspoze epi li ka mennen nan mwens erè mezi konpare ak fenotip ki baze sou kesyonè. Pou yon senaryo pou prezans nan LD, nou ak anpil atansyon eskli youn nan SNP yo nan LD, ki sanble yo te byen adrese pwoblèm nan. Senaryo yo nan ekspoze tan ki varye ak kozalite ranvèse yo gen rapò sere e yo anjeneral mangonmen pou yon etid retrospektiv ka-kontwòl, kote done sou ekspoze a kolekte apre dyagnostik la nan rezilta yo. Kòm pi wo a, nou byen adrese pwoblèm sa yo, oswa analiz nou an pa gen okenn posiblite sibstansyèl satisfè senaryo sa yo. Anplis de senaryo sa yo, pleyotropi orizontal ka vyole sipozisyon restriksyon esklizyon an. IV Azyatik fèt nan SNP pa sèlman nan jèn CRP a men nan HNF1A. Malgre ke etid anvan yo sijere SNP a nan HNF1A ka gen lòt pleyotropies, 35-37 analiz sansiblite (MR-Egger ak WM metòd) nan etid sa a endike ke estimasyon IVW la pa te patipri pa mwayèn efè pleyotropic orizontal la (ke yo rekonèt kòm pleyotropi direksyon).

Fòs prensipal etid sa a se ke nou itilize IV a espesyalman pou popilasyon Azyatik yo. Etandone ke nivo CRP diferan nan chak popilasyon, konstriksyon IV Azyatik ta ka bay yon apwòch ki gen sans nan enferans kozatif nan popilasyon Azyatik la. Etid la prezan tou gen limit yo dwe diskite. Premyèman, nou te kreye IVAsian nan etid sa a men envestige asosyasyon an sèlman nan yon popilasyon Japonè. Se poutèt sa, li rete klè si rezilta sa a konsistan atravè gwoup Azyatik yo. Plis etid yo nesesè pou egzamine asosyasyon sa a nan lòt popilasyon Azyatik yo. Dezyèmman, kantite SNP yo te itilize nan IV yo te piti. Tou de nan de IV yo te rankontre sipozisyon an enpòtans nan IV nan MR men yo te relativman fèb. Etandone divèjans relativman ba nan nivo CRP san yo ak egzistans yon kantite lòt detèminan CRP nan anviwònman imen, tankou enfeksyon bakteri oswa lòt maladi enflamatwa ki pa sòti nan nivo CRP eritye yo, kontribisyon nan nivo CRP san yo detèmine jenetikman ka limite. nan devlopman nan maladi ren imen. Potansyèlman, pi gwo kantite SNP nan IV, se pi gwo divèjans ki eksplike ekspoze a. Okontrè, ak yon ogmantasyon de SNP nan IV, efè pleyotropic yo ap ogmante tou. Nan yon dènye papye, yon chèchè sigjere ke pa te gen okenn nesesite pou eskli SNPs ak efè pleyotropic.37,38 Nan etid sa a, sepandan, nou priyorite chwazi SNP nan jèn CRP a sou pousantaj la eksplikasyon (sa vle di, kantite SNP nan IV). ). Nan etid nan lavni, seleksyon an nan IV pral pi enpòtan. Twazyèmman, gwosè echantiyon etid la te relativman gwo nan popilasyon Azyatik, men gwosè echantiyon sa a ka mennen nan pouvwa limite pou de echantiyon MR (eMaterials 1). Se poutèt sa, rezilta a bezwen valide nan yon pi gwo dataset. Anplis de sa, li difisil pou konkli pa gen okenn kozalite ant hs-CRP ak eGFR paske koyefisyan estime nan analiz konvansyonèl yo te enkli nan entèval yo konfyans nan metòd MR yo.

An konklizyon, analiz MR prezan yo te envestige relasyon kozatif ant hs-CRP ak fonksyon ren. De echantiyon MR analiz nou yo ak de IV diferan pa t sipòte yon efè kozatif hs-CRP sou eGFR nan popilasyon sa a.

REKONÈS

Otè yo ta renmen remèsye Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi, ak lòt manm nan Laboratwa pou Devlopman Genotype, Sant pou Medsin Genomic, RIKEN, pou èd ak jenotip la. Otè yo rekonesan anvè Yoko Mitsuda ak Keiko Shibata nan Depatman Medsin Prevantif, Nagoya University Graduate School of Medicine, pou asistans teknik yo, epi tou rekonesan anvè Dr Hideo Tanaka nan Kishiwada City Public Health Center ak Doktè Nobuyuki Hamajima nan la. Depatman Administrasyon Swen Sante, Nagoya University Graduate School of Medicine pou pran swen etid J-MICC kòm ansyen envestigatè prensipal yo.

Manm Komite nan Consortium sa a (J-MICC Study Group): Kenji Wakai,3 Kenji Takeuchi,3 Asahi Hishida,3 Takashi Tamura,3 Keitaro Matsuo,6,7 Keitaro Tanaka,9 Katsuyuki Miura,10 Yoshikuni Kita,10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki, 12 Hiroki Nagase, 13 Haruo Mikami, 13 Hiroaki Ikezaki, 14 Kiyonori Kuriki, 15 Ritei Uehara, 16 Kokichi Arisawa, 17 ak Hiroto Narimatsu 19 (Afilyasyon nan lis otè, eksepte 19 Kanaga Divizyon Kansè Kontwòl, ak Kanagawa Sant Kontwòl Kansè, ak Research Institute, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-Ku, Yokohama 241-0815 Japon)

Finansman: Etid sa a te sipòte pa Sibvansyon an Èd pou Rechèch Syantifik pou Zòn Priyorite nan Kansè [nimewo sibvansyon: 17015018] ak Zòn Innovative [nimewo sibvansyon: 221S0001] ak sibvansyon JSPS KAKENHI [nimewo sibvansyon: 16H06277, 14146195K25146195 ak 19K10659] soti nan Ministè Edikasyon Japonè, Kilti, Espò, Syans, ak Teknoloji. Etid sa a te sipòte an pati pa finansman pou BioBank Japan Project soti nan Ajans Japon pou Rechèch Medikal ak devlopman soti nan avril 2015, ak Ministè Edikasyon, Kilti, Espò, Syans, ak Teknoloji soti nan avril 2003 jiska mas 2015.

Kontribisyon otè (yo dwe bay non kòm inisyal): Responsablite otè yo te jan sa a—KW te sipèvize etid kowòt kolaborasyon sa a; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW, ak gwoup etid J-MICC te fè rechèch la nan chak sit etid; RF òganize done ki soti nan chak etid; AH ak MN te òganize done pou analiz jenetik; RF konsèptualize ak analize done; RF te ekri bouyon orijinal la; AH, TN, KM, TC, ak KW revize maniskri a yon fason kritik pou kontni entelektyèl enpòtan; RF te gen responsablite prensipal pou kontni fifinal la, epi tout otè li ak apwouve maniskri fifinal la.

Konfli enterè:Doktè Nakatochi rapòte sibvansyon ki soti nan Boehringer Ingelheim deyò travay la soumèt.

REFERANS

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, et al. Varyasyon jenetik, nivo pwoteyin kreyatif, ak ensidans dyabèt. Dyabèt. 2007; 56:872–878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. C-reyaktif pwoteyin ak risk pou yo devlope tansyon wo. JAMA. 2003;290:2945–2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Enflamasyon, aspirin, ak risk pou maladi kadyovaskilè nan gason aparamman an sante. N Engl J Med. 1997;336:973–979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, et al. Mekanis ki gen rapò ak enflamasyon nan prediksyon maladi ren kwonik, pwogresyon, ak rezilta yo. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H, et al. Albumin serik ak pwoteyin C-reyaktif segondè sansiblite yo se faktè risk endepandan nan maladi ren kwonik nan moun ki gen laj mwayen Japonè: risk sikilasyon an nan etid kominote yo. J Aterosklere tronp. 2016;23:1089–1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF, et al. Relasyon C-reyaktif pwoteyin ak maladi ren kwonik nan Afriken Ameriken: Etid Jackson Heart. BMC Nephrol. 2010;11:1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Sendwòm metabolik, pwoteyin C-reyaktif, ak maladi ren kwonik nan adilt ki pa dyabetik, ki pa ipètansif. Am J Hypertens. 2007;20:1189–1194.

8. Ross R. Ateroskleroz—yon maladi enflamatwa. N Engl J Med. 1999;340:115–126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K, et al. C-reyaktif pwoteyin agrave tranzisyon epithelial-mesenchymal atravè Wnt= -catenin ak siyal ERK nan nefropati dyabetik strèptozocin-induit. FASEB J. 2019;33:6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. Efè sipleman vitamin D sou nivo sikilasyon segondè-sansiblite C-reyaktif pwoteyin: yon meta-analiz nan esè kontwole owaza. Eleman nitritif. 2014;6:2206–2216.

11. Smith GD, Ebrahim S. 'Mendelian randomization: èske epidemyoloji jenetik kontribye nan konpreyansyon detèminan anviwònman maladi a? Int J Epidemiol. 2003;32:1–22.

12. Dehghan A, Dupuis J, Barbalic M, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies in >80 000 Sijè yo idantifye plizyè kote pou nivo pwoteyin C-reyaktif. Sikilasyon. 2011;123:731–738.

13. Ridker PM, Pare G, Parker A, et al. Loci ki gen rapò ak sendwòm metabolik ki gen ladan LEPR, HNF1A, IL6R, ak GCKR asosye ak plasma C-reyaktif pwoteyin: Etid Sante Genome Fanm yo. Am J Hum Genet. 2008;82:1185–1192.

14. Retterstol L, Eikvar L, Berg K. Yon etid jimo nan C-Reactive Pwoteyin konpare ak lòt faktè risk pou maladi kè kardyovaskulèr. Ateroskleroz. 2003;169:279–282.

15. Prins BP, Abbasi A, Wong A, et al. Envestige relasyon kozatif C-reyaktif pwoteyin ak 32 rezilta konplèks somatik ak sikyatrik: yon gwo echèl kwa-consortium Mendelian etid owaza. PLoS Med. 2016;13:e1001976.

16. Hartwig FP, Borges MC, Horta BL, Bowden J, Davey Smith G. Biomarkers enflamatwa ak risk pou eskizofreni: yon etid 2-echantiyon Mendelian randomization. JAMA Sikyatri. 2017;74:1226–1233.

17. CRP CHD Jenetik Kolaborasyon. Kolaborasyon analiz pisin nan done sou varyant jèn pwoteyin C-reyaktif ak maladi kowonè: jije kozalite pa randomization Mendelian. Eur J Epidemiol. 2008;23:531–540. 18. Kanai M, Akiyama M, Takahashi A, et al. Analiz jenetik de karakteristik quantitative nan popilasyon Japonè a lyen kalite selil ak maladi konplèks imen. Nat Genet. 2018;50:390–400.

19. Okada Y, Takahashi A, Ohmiya H, et al. Etid asosyasyon nan tout genòm pou nivo pwoteyin C-reyaktif idantifye asosyasyon pleyotropik nan IL6 locus la. Hum Mol Genet. 2011;20:1224–1231.

20. Vinayagamoorthy N, Hu HJ, Yim SH, et al. Nouvo varyant ki gen ladan polimorfism ARG1 ki asosye ak nivo pwoteyin C-reyaktif idantifye pa asosyasyon nan tout genòm ak analiz chemen. PLoS Youn. 2014;9:e95866.

21. Hamajima N; Gwoup etid J-MICC. Etid Kowòt Kowòt Kolaborasyon Milti-Enstitisyonèl Japon (J-MICC Etid) pou detekte entèraksyon jèn-anviwònman pou kansè. Asian Pac J Kansè Prev. 2007; 8:317–323.

22. Takeuchi K, Naito M, Kawai S, et al. Etid pwofil etid Japon milti-enstitisyon kowòt kolaborasyon (J-MICC). J Epidemiol. 2020. doi:10.2188=jea.JE20200147. 23. Pierce BL, Burgess S. Konsepsyon efikas pou etid randomizasyon Mendelian: sou-echantiyon ak 2-echantiyon estimatè varyab enstrimantal yo. Am J Epidemiol. 2013;178:1177–1184.

24. Matsuo S, Imai E, Horio M, et al. Revize ekwasyon pou estime GFR soti nan kreyatinin serik nan Japon. Am J ren Dis. 2009;53: 982–992.

25. Burgess S, Butterworth A, Thompson SG. Mendelian analiz owaza ak plizyè varyant jenetik lè l sèvi avèk done rezime. Genet Epidemiol. 2013;37:658–665.

26. Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. Estimasyon konsistan nan randomizasyon Mendelian ak kèk enstriman ki pa valab lè l sèvi avèk yon estimatè medyàn pondéré. Genet Epidemiol. 2016; 40:304–314.

27. Bowden J, Davey Smith G, Burgess S. Mendelian randomization ak enstriman envalid: estimasyon efè ak deteksyon patipri nan regresyon Egger. Int J Epidemiol. 2015;44:512–525.

28. Hemani G, Bowden J, Davey Smith G. Evalye wòl potansyèl pleyotropi nan etid randomizasyon Mendelian. Hum Mol Genet. 2018;27:R195–R208.

29. Staiger D, Stock J. Regression varyab enstrimantal ak enstriman ki fèb. Ekonometrik. 1997;65:557–586. 30. Yavorska OO, Burgess S. MendelianRandomization: yon pake R pou fè analiz owaza Mendelian lè l sèvi avèk done rezime. Int J Epidemiol. 2017;46:1734–1739.

31. Kelley-Hedgepeth A, Lloyd-Jones DM, Colvin A, et al. Diferans etnik nan konsantrasyon pwoteyin C-reyaktif. Clin Chem. 2008; 54:1027–1037.

32. Cheng L, Zhuang H, Yang S, Jiang H, Wang S, Zhang J. Ekspoze efè a kozatif nan pwoteyin C-reyaktif sou risk pou yo gen dyabèt tip 2: yon etid owaza Mendelian. Devan Genet. 2018;9:657.

33. C Reactive Protein Coronary Heart Disease Genetics Collaboration (CCGC), Wensley F, Gao P, et al. Asosyasyon ant C reyaktif pwoteyin ak maladi kè kardyovaskulèr: mendelian analiz owaza ki baze sou done patisipan endividyèl yo. BMJ. 2011;342:d548. 34. VanderWeele TJ, Tchetgen Tchetgen EJ, Cornelis M, Kraft P. Defi metodolojik nan randomizasyon Mendelian. Epidemyoloji. 2014;25:427–435.

35. Imamura M, Takahashi A, Yamauchi T, et al. Etid asosyasyon ki gen tout jenom nan popilasyon Japonè a idantifye sèt nouvo loci pou dyabèt tip 2. Nat Commun. 2016;7:10531.

36. Bochud M, Marquant F, Marques-Vidal PM, et al. Asosyasyon ant C-reyaktif pwoteyin ak adiposite nan fanm yo. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3969–3977.

37. Wakil SM, Muiya NP, Tahir AI, et al. Yon nouvo sit sansiblite pou enfaktis myokad, tansyon wo, dyabèt tip 2, ak dislipidemi sou kwomozòm 12q24. Dis Markers. 2014;2014: 291419.

38. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Reading Mendelian randomization studies: a guide, glosary, and checklist for klinisyen. BMJ. 2018;362:k601