Defisyans otofaji nan twoub newodevlopman Pati 2

Twoub devlopman konplèks

WIPI2, homolog nan mamifè nan ledven Atg18, se yon regilatè kle nan otofaji. WIPI2 reyaji avèk ATG16L1 epi li rekrite konplèks ATG12-ATG{5-ATG16L1 nan fagofò a epi kidonk ankouraje lipidasyon LC3 ak fòmasyon otofagosòm ki vin apre [25].

Memwa imen se yon mekanis bèl bagay ki pèmèt nou kenbe memwa nan eksperyans sot pase yo ak konvoke enfòmasyon itil nan men yo nenpòt ki lè. Sepandan, gen kèk moun ki ka jwenn ke yo gen memwa pòv, ki ka afekte lavi yo ak travay yo. Syans modèn te konfime ke regilatè kle yo ka ede moun amelyore memwa ak pwoteje sante nan sèvo.

Regilatè kle yo refere a faktè sa yo ki ka afekte to metabolik imen ak lavi ak sante. Regilatè kle sa yo gen ladan yon rejim alimantè ki an sante, fè egzèsis apwopriye, bon dòmi, ak sante mantal. Faktè sa yo travay ansanm pou ede moun amelyore memwa yo epi kenbe sante nan sèvo.

Ann gade nan rejim alimantè an premye. Rejim trè enpòtan pou sante sèvo paske li bay eleman nitritif sèvo nou bezwen yo. Plizyè vitamin ak mineral tankou vitamin B6, asid folik, ak vitamin E tout jwe yon wòl pozitif nan amelyore fonksyon nan sèvo ak memwa. Anplis de sa, yon rejim alimantè ki rich nan pwoteyin ak grès ka ede nou pwoteje ak amelyore memwa.

Egzèsis se tou yon faktè enpòtan nan kenbe sèvo ou an sante ak amelyore memwa ou. Egzèsis ede amelyore fonksyon kè ak sikilasyon san, epi ankouraje rezèv oksijèn nan sèvo a. An menm tan an, fè egzèsis kapab tou ankouraje sèvo a lage dopamine, andorfin, ak lòt òmòn, ki ka ede amelyore atitid, kapasite panse, ak memwa.

Bon dòmi tou se youn nan faktè ki pi enpòtan nan kenbe sante sèvo. Lè nou dòmi, sèvo a retire toksin ki akimile ladan l, kowòdone entèraksyon ki genyen ant newòn yo, epi li ede nou pwoteje ak amelyore memwa. Se poutèt sa, li nesesè pou asire bon dòmi ak dòmi omwen 7-8 èdtan pa jou pou asire ke sèvo a gen ase tan pou repoze ak repare.

Finalman, sante mantal tou trè enpòtan. Plizyè faktè sikolojik tankou estrès, enkyetid, estrès, ak depresyon ka afekte fonksyon nan sèvo ak memwa. Se poutèt sa, nou bezwen elimine emosyon negatif sa yo otank posib, kominike plis ak zanmi ak fanmi, patisipe aktivman nan divès aktivite, epi kenbe yon mantalite an sante.

An rezime, regilatè kle yo se eleman enpòtan ki ede nou rete an sante ak amelyore memwa nou. Rejim, fè egzèsis, bon dòmi, ak sante mantal travay ansanm pou kenbe sèvo nou an sante pou toutan. Kidonk, se pou nou kòmanse peye atansyon sou sante nou depi kounye a! Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa, paske Cistanche deserticola gen efè antioksidan, anti-enflamatwa, ak anti-aje, ki ka ede diminye oksidasyon ak reyaksyon enflamatwa nan sèvo a, kidonk pwoteje sante nan sistèm nève a. Anplis de sa, Cistanche deserticola kapab tou ankouraje kwasans ak reparasyon nan selil nève, kidonk amelyore koneksyon ak fonksyon rezo neral yo. Efè sa yo ka ede amelyore memwa, kapasite aprantisaj, ak vitès panse, epi yo ka anpeche tou devlopman nan malfonksyònman mantal ak maladi neurodegenerative.

Klike sou Konnen pou amelyore memwa kout tèm

Lè yo fè sekans eksòm antye sou moun ki afekte yo ak twoub devlopman konplèks ki gen ladan reta mantal, lapawòl, ak pwoblèm langaj, ansanm ak lòt anomali newolojik ak sikyatrik, yon etid resan te idantifye yon nouvo mitasyon nonsynonymoushomozygous (V249M) nan jèn WIPI2 [26].

Etid sa a te rapòte ke mitasyon V231M sou WIPI2b (ki koresponn ak V249M nan WIPI2a) te redwi siyifikativman entèraksyon li ak ATG16L1 ak ATG 5-12konplèks [26]. Konpare ak kontwòl yo, fibroblasts yo sòti nan pasyan ki pote mitasyon V249M yo montre redwi lipidasyon LC3, ki gen rapò ak redwi pwen WIPI2 a, ak nivo ki vin apre a nan flux otofaji [26].

Rezilta yo vle di ke andikap fòmasyon otofagozom yo ka lakòz maladi neurodevlopman. Anliny ak nosyon sa a, lè w fè yon sekans eksòm antye sou yon fanmi kote youn nan kat timoun montre gwo atrofi kortik, defisyans entelektyèl, ataksya, ak lòt sentòm newolojik, Keays et al. idantifye yon sèl mitasyon homozygouscoding (L1224R) nan VPS15 nan yon ka ki afekte [27].

VPS15 se yon eleman kle nan VPS15-VPS34-Beclin1complex la ki jwe yon wòl enpòtan nan autophagosomeformation. Eksperyans Keays et al. fè yo montre ke konpare ak kontwòl, fibroblasts po ki sòti nan moun ki afekte yo montre nivo pwoteyin redwi nan VPS15, VPS34, ak Beclin1, diminye tach LysoTracker, ak ogmante nivo pwoteyin p62, yon reseptè kago otofaji [27].

Plis etid endike ekspresyon ektopik VPS15 sovaj nan selil pasyan L1224R ogmante nivo pwoteyin VPS15, estabilize VPS34 ak Beclin1, epi diminye nivo pwoteyin p62 [27].

Konklizyon sa yo endike ke mutasyon L1224R nan VPS15 asosye ak maladi neurodevlopman imen lè yo konpwomèt fonksyon konplèks VPS15-VPS34-Beclin1 nan otofaji. ATG7 se yon anzim efèktè esansyèl pou otofaji kanon.

Pi resamman, pa fè analiz jenetik ak klinik, Taylor et al. idantifye mitasyon resesif ak pèt fonksyon nan tou de alèl ATG7 nan 12 moun ki soti nan senk fanmi ki pa gen rapò, ki montre twoub konplèks neurodevlopman ki gen ladan ataksya ak reta devlopman [15].

Eksperyans ki fèt nan fibroblasts ak misk skelèt ki sòti nan pasyan yo endike ke ekspresyon ATG7 diminye oswa absan nan selil pasyan yo, sa ki lakòz pwoblèm LC3lipidation ak flux otofaji [15].

Eksperyans konplemantasyon fonksyonèl yo nan sourit ak ledven konfime defisyans fonksyonèl yo pwovoke pa varyant missense nan ATG7 [15]. Ansanm, etid la revele wòl kritik otofaji fondamantal nan devlopman neral imen ak entegrite.

Deregleman otofaji nan maladi neurodevlopman

Prèv k ap grandi yo endike dysregulation mTORin ASD [28-30]. mTOR se yon regilatè santral nan divès pwosesis selilè ki gen ladan otofaji. mTOR se negatif reglemante pa konplèks sclerosis tuberous 1/2 (TSC1/2) [16, 31, 32].

Etid anvan yo te rapòte ke sourit TSC2± yo montre ipèaktivite konstititif nan mTOR, bloke otofaji, ak konsekan defo koupe kolòn vètebral [33]. Anplis, yon rapamycin inibitè mTOR ka korije defo koupe kolòn vètebral yo ak konpòtman ASD ki enpòtan nan sourit TSC2±, men se pa nan TSC2±:ATG7 cKOmice [33].

Yon etid ki pi resan te rapòte rezilta ki sanble nan parvalbumin (PV) selil-restriksyon TSC1 kondisyonèl haploinsuffisante ak knockout sourit, ki montre malfonksyònman otofaji tranzitwa, yon pèt nan perisomaticinnervation, ak defisi konpòtman sosyal [34].

Anplis, tretman ak rapamicin nan yon peryòd sansib sove koneksyon selil PV ak konpòtman sosyal nan sourit TSC1conditional haploinsuffisant [34]. Apa de modèl TSC1/2 nan ASD, etid resan yo te rapòte ekspresyon ki gen pwoblèm nan pwoteyin ki gen rapò ak otofaji Beclin1 nan modèl bèt nan ASD ki gen ladan Cc2d1a± ak ADNP± sourit [35, 36].

Etid sa yo endike ke dysregulation nan otofaji ka kontribye nan neuronalpathology ak konpòtman sosyal aberan nan ASD. Fragile X sendwòm (FXS), yon kòz jenetik prensipal nan otis, se yon fòm eritye andikap entelektyèl ki gen ladan konpòtman otis, defisi atansyon, labilite emosyonèl, koyisyon pwoblèm, ak lòt andikap newolojik [37-39].

Frajil X reta mantal (Fmr1) se yon jèn ki lakòz FXS [40]. Fragil Xmental retardation protein (FMRP), ki kode pa jèn Fmr1 la, se yon pwoteyin obligatwa RNA ki byen kontwole fonksyon miltip newòn mRNAs devlopman kritik toneuronal ak plastisit sinaptik [41, 42].Fmr1-KO sourit yo se yon byen karakterize modèl FXS[40].

Etid anvan yo te rapòte dysregulation nan siyal mTOR nan sourit FXS ak moun ki gen FXS [43, 44]. Yon etid resan demontre ke makè byochimik otofaji tankou LC3IIpuncta, fòm aktif p-ULK1 ak p-Beclin1, ak koule otofaji konsekan yo redwi anpil, pandan ke p62 akimile, nan newòn ipokanp nan sourit Fmr1-KO, petèt kòm yon rezilta nan siyal deregulatedmTOR [45].

Envestigasyon mekanistik yo endike ke aktivite mTORC1 amelyore epi Raptor, yon eleman defini nan mTORC1, translokatè nan lizozòm [45]. Ak dekonpozisyon espesifik nan Raptorin newòn ipokanp yo aktive otofaji epi sove plastisit sinaptik ki gen pwoblèm ak kognisyon nan sourit Fmr1-KO [45].

Konklizyon yo endike ke otofaji ki depann de TOR gen pwoblèm nan FXS ak aktivasyon otofaji atravè anpèchman mTOR anpeche defisi newòn yo nan FXS.

Dènye etid yo te rapòte dysregulation ofmTOR-depandan otofaji nan lòt maladi neurodevlopman ki gen ladan sendwòm Schaaf-Yang (SHFYNG) ak sendwòm Koolen-de Vries (KdVS) [46, 47].

SHFYNG se yon maladi neurodevlopman ki te koze pa mitasyon MAGEL2 ak pasyan ki gen SHFYNG yo montre difikilte pou manje, andikap entelektyèl andikap mantal, ak ogmante prévalence de ASD [48-50]. Schaaf et al. rapòte ke aktivite yo TOR ogmante, akonpaye pa diminye flux otofaji nan sourit nil MAGEL2 ak fibroblasts ki sòti nan pasyan SHFYNG [46].

Newòn ki sòti nan selil souch pliripotan (iPSC) ki soti nan pasyan SHFYNG yo montre fòmasyon dendrit ki gen pwoblèm ki ka sove pa tretman ak rapamicin [46]. KdVS se yon maladi neurodevlopman ki te koze pa mitasyon ak pèt fonksyon nan jèn KANSL1 ak pasyan ki gen epilepsi manifeste KdVS, malformasyon konjenital, ak reta nan devlopman [51-53].

Pi resamman, Kasri et al. te rapòte ke iPSC-derivedneurons ki soti nan pasyan KdVS montre akimile otofagosòm nan sinaps eksitasyon, sa ki lakòz dansite sinaptik redwi ak aktivite rezo newòn ki gen pwoblèm [47].

Mekanistikman, yo te jwenn ke nan newòn sa yo ki sòti nan iPSC, aktivite mTOR amelyore epi fonksyon lizozom diminye, kidonk anpeche clearance nan otofagozom [47]. Ansanm, rezilta sa yo endike ke otofaji mTOR-depandan deranje nan maladi neurodevlopman sa yo.

Autophagy kontwole nerojenèz

Prèv ki montre mitasyon pèt-of-fonksyon nan jèn esansyèl otofaji lakòz twoub neurodevlopman demontre wòl enpòtan nan otofaji nan neurodevelopment. Ki mekanis ki kache fonksyon otofaji nan kontwole neurodevlopman? Otofaji se konstititifman aktif nan devlopman CNS [54].

Atravè dijere pwoteyin toksik yo ak òganèl ki domaje, otofaji reglemante plastisit newòn pandan devlopman newòn. Etandone enterè k ap grandi nan wòl pwopagasyon neral otofagyin ak antretyen nan selil neuronalstem (NSC), isit la nou revize prèv ki lye otofaji ak nerojenèz.

Lè l sèvi avèk estrateji knockout, etid anvan yo te envestige wòl otofaji nan nerojenèz anbriyon [55]. Jiao et al. yo te montre yon wòl enpòtan nan otofaji nan nerojenèz kortik pandan devlopman sèvo bonè [56].

Yo te jwenn ke ekspresyon ATG5 te ogmante pandan devlopman kortik ak diferansyasyon [56]. Suppression nan ATG5 lè l sèvi avèk elektwoporasyon nan shRNA kout epengl lakòz diferansyasyon selil progenitor neral (NPCs) redwi, ak konsekan mòfoloji newòn kortikal [56].

Ankèt mekanistik yo endike ke otofaji ATG5-medyatè kontwole chemen siyal -Catenin, ki enpòtan anpil pou pwopagasyon ak diferansyasyon NPC nan neurodevlopman.

Yo te montre ke otofaji kolabore ak -Catenin pou modile pwopagasyon ak diferansyasyon NPC cortical yo nan neurogenesis anbriyon pandan devlopman sèvo [56]. Anplis de sa, yon lòt etid te rapòte ke rediksyon nan ATG5 reprime diferansyasyon astrocyte nan vitro ak nan korèks la sourit devlope, tandiske ekspresyon de ATG5 amelyore diferansyasyon astrocyte [57].

Prèv adisyonèl te endike ke atravè pwomosyon degradasyon SOCS2, otofaji ATG5-medyatè aktive siyal JAK2-STAT3, ki kontwole diferansyasyon astrosit yo, alòske diferansyasyon astrosit ki gen pwoblèm ki te koze pa defisi ATG5 ka sove pa kraze SOCS2. 57].Etid sa yo endike ke ATG 5-medyatè otofaji kontwole tou de nerojenèz ak gliojenèz pandan devlopman bonè nan sèvo.

For more information:1950477648nn@gmail.com