Pathway otofaji-lizozomal kòm sib potansyèl terapetik nan Maladi Parkinson la

Tanpri kontakteoscar.xiao@wecistanche.compou plis enfòmasyon

Résumé:Sistèm kontwòl kalite selilè yo te genyen anpil atansyon nan dènye deseni yo. Pami sa yo, otofaji se yon mekanis natirèl pwòp tèt ou-konsèvasyon ki kontinyèlman elimine eleman toksik selilè ak aji kòm yon pwosesis anti-aje. Li enpòtan anpil pou siviv selil ak prezève omeyostazi. Yo te rapòte plizyè chemen otofaji kanonik oswa ki pa kanonik ki depann de kalite selil ki montre diferan degre selektivite ak konsiderasyon substrats yo vize. Isit la, nou bay yon revizyon ajou nan machin otofaji a epi diskite sou wòl nan divès fòm otofaji nan maladi neurodegenerative, ak yon konsantre patikilye sou maladi Parkinson la. Nou dekri dènye rezilta ki te mennen nan pwopozisyon estrateji terapetik ki vize otofaji pou chanje kou pwogresyon maladi Parkinson la.

Mo kle:otofaji; lizozòm; maladi neurodegenerative; maladi Parkinson la; otoiminite

Tanpri klike la a pou w konnen plis

1. Entwodiksyon

Malgre ke kèk eleman nan maladi Parkinson la (PD) te dekri yon tan trè lontan de sa, premye deskripsyon medikal klè nan maladi sa a te pibliye an 1817 pa James Parkinson [1]. Depi lè sa a, anpil efò yo te fè pou konprann patojèn ki kache ak eleman patolojik maladi konplèks sa a, an tèm de chanjman neropatolojik ak anatomopatolojik [2-5]. PD se yon maladi miltifaktoryèl ak faktè eterojèn kozatif, ki gen ladan eleman jenetik, anviwònman an, molekilè ak selilè. PD karakterize pa yon gwo spectre de siy ak sentòm motè ak ki pa motè. Yo gen ladan tranbleman repo, bradikinezi, enstabilite postural/mach enstab, ak frigidité, ansanm ak maladi sikyatrik, twoub dòmi, maladi disautonomic, doulè, anosmi, ak maladi mantal. Siy motè yo soti prensipalman nan pèt newòn dopaminèrgik (DA) nan substantia nigra pars compacta (SNpc) ak enklizyon intraselilè nan agrégation ak misfolded -synuclein(c-syn), encapsulé oswa pa nan Lewy bodies(LB) ak Lewy neurites( LN) nan newòn yo[3,6](Figi 1; gade anèks pou definisyon).

Sentòm PD devlope piti piti ak laj.ki sa ki yon cistancheYo ka kòmanse ak yon ti tranbleman nan yon men ak yon santiman rèd nan kò a; bradikinezi souvan. Etid resan yo konfime ke plis pase 3 pousan nan popilasyon jeneral la soti nan 65 ane ki gen laj yo afekte pa PD. Nan 5 pousan -10 pousan ka yo, sepandan, sentòm PD parèt pi bonè; yo refere yo kòm PD jèn-aparisyon (YOPD). Gason yo gen 50 pousan plis chans pou yo devlope PD pase fanm, men risk pou fanm yo parèt ogmante ak laj.

Figi 1. Konklizyon neropatolojik nan maladi Parkinson la. (A, B) Post-mortem mesencephalon ak pon nan yon pasyan kontwòl (A) ak nan yon pasyan ki gen PD (B): SN parèt pi pal nan B akòz denervasyon dopaminergic. (C), SN, H & E tach (×250). (D): H & E tach (×250) nan LB nan yon newòn cortical. Flèch nwa a montre yon LB. Abreviyasyon ki pa dekri nan tèks la: H&E, ematoksilin, ak eozin.

Kòz rasin PD rete lajman enkoni.bioflavonoidGen kèk ka nan PD yo te lye ak mitasyon jenetik, men klè kòz éréditèr nan maladi sa a difisil pou etabli. Vreman vre, sèlman 15 pousan nan pasyan ki gen PD gen yon istwa fanmi nan maladi a. Gen kèk jèn ki asosye ak fòm maladi a diferan, tipik oswa ki pi rar, ki gen ladan fòm jivenil oswa adilt, bonè oswa an reta, otozomal resesif, dominan, oswa fòm X-lye [4,7-9]. Faktè risk ki lakòz ki asosye ak gwoup etnik patikilye yo te idantifye tou. Jèn ki pi souvan lye ak PD gen ladan GBA, LRRK2, PRKN, SNCA, ATP13A2, ATP10B, DI-1,DNAIC6, FBXO7,HTRA2,MAPT, PINK1,PLA2G6,VPS35, ak VPS13C[4,{19} }]. Majorite jèn sa yo kode pwoteyin ki lye swa dirèkteman oswa endirèkteman ak mekanis kontwòl kalite ki enpòtan anpil nan kenbe omeyostazi selil, chemen transpò vezikulèr, pwosesis otofaji, ak sistèm ando-lyzozomal la. Lòt chanjman jenetik yo te asosye tou ak PD, ki gen ladan chanjman epigenetik, tankou metilation ADN, renovasyon chromatin, modifikasyon histon, microRNAs, ak long RNA ki pa kode [4,14].

2. Patojèn ak Patoloji

Etid klinikopatolojik revele pwogresyon ralanti PD soti nan rejyon ventrolateral SNpc a, ak pita gaye nan lòt rejyon nan sèvo [15]. Sentòm klinik PD vin detektab lè koripsyon newòn DA yo ap pwogrese nan SNpc la. LB yo obsève nan sit domaj newòn (Figi 1). Nan fizyoloji nòmal, -syn depoze nan estrikti sa yo fè fonksyon santral nan andositoz; trafik vesik; sentèz, depo, ak lage dopamine; Ca2 plis omeyostazi; dinamik mikrotubul; ak lòt pwosesis [16]. Kidonk, aktivite newòn se konplètman depann sou -syn, epi tou sou omeyostazi mitokondriyo. Malgre ke -syn se sitou prezan nan LBs eozinofil cytosolic, li te tou detekte nan mitokondri, lizozom, ak lòt òganèl nan sèvo PD post-mortem. Prezans LB nan sistèm nève periferik, enterik ak santral (CNS) te enplike nan tou de sentòm motè ak ki pa motè PD [17,18].achte cistanchePwen mitasyon nan sekans -syn la oswa lòt ensilte patolojik mennen nan fòmasyon nan oligomèr, ki ka Lè sa a, gwoup ansanm kòm pi gwo total. Agregate sa yo ka chanje anpil wout selilè ak molekilè nan newòn--an patikilye ki enplike otofaji ak pwosesis proteazomal, tankou fonksyon mitokondriyo, trafik vesik, òganèl, ak degradasyon pwoteyin--tout sa ki mennen nan neurodegeneration. Imedyatman, kòm yon rezilta nan neurodegeneration a, o-syn total yo depoze nan SN a, kote yo aktive microglia [19]. Aktivasyon enkontwolab sa a ka jenere siyal pro-enflamatwa [20] ki ka mennen nan plis neurodegeneration lè yo rive nan yon papòt kritik.

Cistanche ka anti-aje

2.1.Neuropsikyatrik Manifestasyon PD

Pa gen okenn tès espesifik pou fè dyagnostik PD. An konsekans, dyagnostik baze sou istwa medikal, yon revizyon siy ak sentòm yo, ak yon egzamen newolojik ak fizik (Bwat 1). Siy motè PD anjeneral kòmanse alantou 60 ane ki gen laj [21], men YOPD pa ra, patikilyèman nan kèk fòm éréditèr [22]. Bradikinezi inilateral oswa asimetri ak/oswa tranbleman repo se premye sentòm maladi a [23]. Repoze tranbleman prezan nan misk rilaks epi li disparèt pandan aksyon ak dòmi. Li ka ogmante pa kalkil mantal. Bradykinesia, ki defini pa ralantisman mouvman ak diminye anplitid oswa vitès, mennen nan difikilte ak mouvman repetitif, mikrografi, ti etap demach, ak difikilte pou lapawòl (ipofoni ak disartri), ki pral parèt kòm maladi a evolye.sistanchRigidité ka lakòz doulè ak kontribye nan defòmasyon postural (torakolonbèr kolòn vètebral). Pwogresyon se ralanti ak ekstansyon bilateral akinesia, tranbleman, ak ipèrtoni, ki te swiv pa enstabilite postural, konjelasyon demach, tonbe, ak nan kèk pasyan, camptocormia. Gen kèk siy ki pa motè (premotè) ka rive plizyè ane anvan premye sentòm motè yo; sa yo enkli depresyon, iposmi, konstipasyon, oswa maladi dòmi rapid-mouvman je [24]. Enkyetid ak apati ka prezan depi nan kòmansman PD, tandiske disautonomie grav (ipotansyon ortostatik, malfonksyònman urin akòz ipèaktivite detrusor), fwagmantasyon dòmi, twoub kognitif (trouble dysexecutive), ak alisinasyon parèt pita, epi li pral kontribye nan pèt otonomi. 24,25].

2.2. Aktyèl Tretman pou PD ak Jesyon Klinik

Tretman sentòm se sèlman opsyon klinik ki disponib kounye a [26], ak terapi ki vize pou konpanse defisi dopaminergic la. Dwòg dopaminèjik (levodopa ki asosye ak inibitè dopa-decarboxylase, agonist dopaminèjik, oswa inibitè monoamin oksidaz-kalite B), yo itilize endividyèlman oswa nan rejim politerapi, trè efikas pandan premye etap maladi a. Sepandan, jesyon vin pi difisil pandan ane a ap pwogrese. Vreman vre, tretman dopaminèjik, ki amelyore siy motè, ka gen konplikasyon trè enfimite. Yon fenomèn mete-off (fen echèk dòz la) ak diskinezi rive apre plizyè ane nan tretman levodopa [27].Twob kontwòl enpilsyon (jwèt aza patolojik oswa fè makèt, ipè seksyalite; [28], alisinasyon, oswa sikoz ka konplike tou tretman dopaminèjik, epi yo rankontre pi souvan ak agonist dopamine [29] Lòt tretman, tankou inibitè katechol-O-methyltransferase pou trete fluctuations motè oswa amantadin pou diskinezi [26] ka itilize pita pandan maladi a ap pwogrese.Tretman dezyèm liy (perfusion kontinyèl anba lar). nan apomorfin, administrasyon jejunal kontinyèl nan droxidopa jèl, eksitasyon bilateral subthalamic nikleyè) pwopoze lè fluctuations motè ak diskinezi vin enpòtan [30].Tretman sa yo vize reyalize ki estab eksitasyon dopaminèjik striatal men pa gen okenn enpak sou pwogresyon maladi.Anplis de sa, kèk sentòm axial. (dysartri, enstabilite postural) yo pa dopa-sansib, ak jesyon klinik nan ki pa motè sentòm yo rete difisil [31,32].

Plizyè deseni envestigasyon yo te mennen nan devlopman nan estrateji ki ka geri, ki te san dout amelyore kalite lavi pou pasyan yo. Sepandan, ralanti pwogresyon maladi a toujou rete yon defi, ak yon priyorite ki pèsistan [33], ak nouvo apwòch pou modifye maladi yo ap tann avèk enpasyans [3,34]. Malgre ke fonksyon yo nan proteasome a ak nan otofaji, ki gen ladan macroautophagy ak chaperone-medyatè otofaji (CMA), yo te konnen depi lontan yo kontribye nan clearance -syn [35,36l, dysregulation nan pwosesis sa yo rete mal konprann nan PD.cistanche OstraliPlizyè mitasyon jèn ak chanjman nan pwoteyin ki enplike nan PD yo byen lye ak otofaji, patikilyèman mitofaji ak wout otofagi-lizozomal yo. Nan revizyon sa a, nou konsantre sou patisipasyon otofaji nan PD, fè kòmantè sou pi gwo kesyon san repons yo nan domèn nan epi pwopoze nouvo direksyon pou entèvansyon posib terapetik ki vize chemen otofaji yo.

3. Autophagy

Autophagy se yon gwo sistèm degradasyon intraselilè kote materyèl sitoplasmik yo delivre nan lizozom nan pou degradasyon. Baze sou wout la nan ki kontni yo delivre nan lizozòm, yo te defini plizyè fòm otofaji. Diferan fòm sa yo tou gen diferan degre selektivite pou kago vize (Tablo 1; Figi 2). Twa kalite prensipal pwosesis otofaji yo se macroautophagy, CMA, ak microautophagy/EMI. Kèlkeswa wout livrezon an, wòl prensipal la nan pwosesis sa yo se degrade materyèl vle ki defektye, ki ka toksik, oswa ki te pwodwi an depase, epi konsa kenbe omeyostazi selil.

3.1.Otofaji machin nan

Mekanis otofaji yo te byen envestige epi yo te revize an detay pa anpil otè [61-63]. Karakteristik jeneral twa chemen yo prezante nan Figi 2. Dènye pwogrè ki gen rapò ak pwosesis otofajik kanonik ak ki pa kanonik—espesyalman nan sistèm mamifè yo—te ajoute nan konpreyansyon nou sou mekanis yo ki ka jwe wòl enpòtan nan maladi neurodegenerative tankou PD. Men, anpil nan dekouvèt molekilè sou ki konpreyansyon aktyèl nou an sou règleman otofaji a baze soti nan analiz ki enplike ledven. Nan selil yo, twa fòm otofaji ansanm ak jwe wòl enpòtan anpil nan kenbe omeyostazi selilè. Sepandan, gwo majorite rezilta ki disponib nan domèn sa a gen rapò ak macroautophagy. Pwosesis sa a te divize an etap sa yo: nukleasyon, elongasyon, fòmasyon otofagozom, fizyon otofagozom-lizozom, ak degradasyon (Figi 2). Chak etap se tise byen jenetik-reglemante epi li jwe pwòp wòl espesifik li nan kenbe nati a dinamik nan pwosesis la. Pou egzanp, yon kantite pwoteyin ki gen rapò ak otofaji konsève aji nan yon fason yerarchize pou medyatè fòmasyon otofagozom. Sou endiksyon en, machin otofaji a antre an kontak ak manbràn izolasyon / phagophore la. Orijin yo byen bonè ak sous definitif konplèks endoplasmic reticulum (ER), konplèks Golgi, endosomes, ak mitokondri] nan manbràn nan izolasyon nasman rete yon kesyon de deba [64]. Yon etid ultrastruktural ki enplike eksperyans mikwoskospi elektwonik konfime ke yon soudomèn espesyalize nan ER a kontribye nan jenerasyon phagophore [65]. Apeprè 40 pwoteyin ki gen rapò ak otofaji (ATG) yo te idantifye kòm patisipe nan pwosesis dinamik sa a, yo òganize yerarchikman, kòmanse nan inisyasyon pwosesis la ak pwogrese jiska spirasyon nan otofagosòm. Pwoteyin sa yo travay ansanm nan plizyè konplèks fonksyonèl, sitou (i) Unc-51-konplèks kinaz 1(ULK1)/ATG1 kinaz; (ii) klas II fosfatidilinositol (PI)3-konplèks kinaz la; (ii)konplèks PI(3)P-binding ATG2-ATG18; (iv)de sistèm konjigezon yo (sistèm konjigezon ATG12 ak mikrotubule-asosye pwoteyin 1A/1B-limyè chèn 3(MAP1LC3)/ATG8 sistèm konjigezon); ak (v) machin fizyon an (Figi 2).

An reyalite, plizyè sa yo rele pwoteyin ATG gen fonksyon altènatif pi lwen pase otofaji [66]. Kidonk, pou egzanp, lipidasyon MAP1LC3 (yon mekanis ki te itilize depi lontan pou evalye aktivite otofaj [67,68]) patisipe tou nan mekanis selilè ki pa otofaj tankou fagositoz, LAP, mikropinositoz, oswa enfeksyon viral. Pwosesis sa yo konnen kòm pwosesis otofaji ki pa canonical [69]. Nan pwosesis sa yo ki pa canonical, fonksyon yo ki toujou enkonplètman karakterize [70,71] MAP1LC3 konjige nan yon sèl mem-branes (sèl manbràn ATG8 konjigezon, SMAC), ak konstitiyan cytosolic yo pa delivre nan lizozom la [72].

3.2. Neuronal Autophagy kontribye nan fizyoloji newòn

Gen prèv konvenkan ki sipòte lide ke otofaji newòn jwe yon wòl desizif nan plizyè aspè nan devlopman newòn ak nan prezève aktivite newòn [73-75]. Nan selil pòs-mitotik tankou newòn, otofaji enpòtan sitou pou siviv ak omeyostazi, paske selil sa yo pa ka elimine sibstans toksik akimile ak òganèl domaje pandan divizyon selilè. Autophagy, osi byen ke sistèm proteasomal [76], se poutèt sa youn nan mekanis kontwòl kalite vital ki asire lonjevite selil newòn yo. Otofagi presinaptik nan tèminal axon an esansyèl tou pou antretyen sinaptik ak plastisit [77].

Pami selil nè yo, sèlman newòn kortikal, selil Purkinje, ak newòn ipotalamik ka ogmante kontni otofagozom yo sou yon estimilis. Rezon egzak pou mekanis nich sa a se kounye a enkoni [62,78]. Yon eksplikasyon posib se trivial ak ki gen rapò ak lefèt ke, tankou pou kèk lòt kalite selil, mezire otofaji nan newòn, espesyalman nan sèvo a, rete difisil [79,80]. Altènativman, paske selil nè yo diferansye tèminal-ak yon kapasite rejeneratif pi ba pase lòt selil--yo mwens otofajik. Sepandan, etid sou sèvo ki soti nan sourit ki gen defisi otofaji bay prèv ki montre sequestosome -1 (SQSTM1)/p62 pwoteyin ak pwoteyin polyubiquitinated akimile nan pifò selil newòn yo[81]. Kontrèman, deficiency SQSTM1 pa lakòz yon mank konplè nan otofaji. Se poutèt sa, li parèt ke kontni an otofagosome depann sou kalite selil yo ak kalite estrès la.

3.3. Otofaji ak maladi newodejeneratif

Kòm prezante pi wo a, pou anpeche malfonksyònman newòn ak sinaptik, newòn yo te evolye mekanis yo retire konpozan toksik ak defo ak òganèl. Mekanis sa yo esansyèl pou kenbe yon wo degre de nerotransmisyon ak entegrite nan pwoteòm fonksyonèl nan newòn. Autophagy se santral nan sistèm pwoteksyon sa a. Pèt fonksyonèl otofaji ki gen rapò ak laj fè newòn yo pi vilnerab a estrès epi yo ka mennen nan lanmò selil [82]. Dezòd patolojik nan chemen otofaji ka lakòz tou maladi neurodegenerative ki ka oswa pa ka lye ak aje.

Yo te dokimante otofaji konpwomi nan anpil maladi neurodegenerative, ki gen ladan PD, maladi alzayme a (AD), maladi Huntington a (HD), ak esklewoz lateral amyotwofik (ALS) (pou revizyon konplè, gade [63.84]). Ankèt sou mekanis ki lye otofaji ak maladi sa yo, li te obsève, pou egzanp, ke sourit espesyalman ensufizant pou Atg5 nan selil neral devlope defisi pwogresif nan fonksyon motè pandan y ap akimile tou kò enklizyon sitoplasmik nan newòn [85]. Menm jan an tou, nan sourit ki manke Atg7, Atg5, oswa Ambral, yo te jwenn ubiquitin akimile nan CNS la, epi enklizyon sitoplasmik yo te asosye ak malfonksyònman motè, ak defo tib newòn nan anbriyon sourit [86]. Mitasyon nan jèn ki lye ak pwosesis otofajik-pa egzanp, SQSTM1, optineurin/OPTN, E3 ubiquitin ligase PARKIN/PRKN, PINK1, TBK1-yo te enplike tou nan anpil maladi neurodegenerative. An patikilye, domaj nan mitofaji yo wè tou nan ògàn espesifik ak maladi sistemik enflamatwa, yo te dokimante nan maladi neurodegenerative [87]. Anplis mitasyon jenetik sa yo, chanjman enpòtan nan ekspresyon pwoteyin yo te lye ak maladi neurodegenerative. Pou egzanp, ekspresyon nòmal nan selil epitelyal pwoteyin glandule 1 (GABARAPL1/GEC1) te asosye ak maladi neurodegenerative [88]. 3.4. Otofaji ak Maladi Parkinson la

Pami karakteristik patolojik PD yo genyen LB ki gen pwoteyin -syn ki pa nòmal. Mitasyon oswa triplikasyon jèn kodaj -syn (SNCA) yo ra, men yo klèman patisipe nan inisyasyon ak pwogresyon PD. Enteresan, nenpòt echèk ki afekte youn nan eleman yo nan pwosesis degradasyon an, swa dirèkteman oswa endirèkteman, afekte lòt pwosesis otofaji yo. Se sistèm ubiquitin-proteasome (UPS) li te ye kòm wout prensipal degradasyon pou monoubiquitinated-syn, tandiske wout macroautophagy degrade deubiquitinated a-syn [89,90]. Nan PD, Se poutèt sa, tou de mitokondri ak lizozòm jwe wòl enpòtan (Figi 3). 3.4.1.Wòl Mitophagy nan PD

Kòm yon òganèl ki pwodui enèji, mitokondriyon an se santral nan plizyè maladi neurodegenerative, tankou PD [91-95]. Envestigasyon miltip revele ke mitasyon jenetik ki asosye ak PD (egzanp, PRKN, PINK1, ak lòt moun) yo tou sere lye ak domaj mitokondriyo, ki gen ladan domaj nan mitofaji (Tablo 2) [9]. Ki kalite domaj ki te koze nan mitokondri yo natirèlman depann sou kalite a-syn (fòme total oswa ou pa, ki pwodui nan fòm mitasyon oswa natif natal nan SNCA). Plis etid konfime ke o-syn afekte entèraksyon manbràn mitokondri ki asosye ak ER la. Entèraksyon sa a jwe yon wòl esansyèl nan reglemante Ca4 plis siyal ak apoptoz. Anplis de sa, nòmal o-syn entèfere ak peroxisome proliferator-aktive reseptè-gama koactivator 1-alfa a, ki jwe yon wòl enpòtan nan byogenesis mitokondriyo ak nan apoptoz. Malfonksyònman mitokondriyo ak patisipasyon faktè ki gen rapò ak a-syn te byen diskite yon lòt kote [9,97,98].

Figi 3. Defisyans otofaji nan PD. Yo te obsève fòm otofaji ki gen pwoblèm nan PD. Mitasyon jenetik nan -syn yo lye ak andikap nan pwosesis otofaji a. Anpil faktè, tankou faktè jenetik, trafik mitokondriyo ki defektye, estrès oksidatif, sik ATP disfonksyonèl, dinamik mitokondriyo deregleman, ak mitokondriyo ki chanje perturbe mitokondri ki an sante. Mitokondri ki domaje/disfonksyonèl pèmèt PINK1 rekrite PRKN, ki an vire aktive lòt pwoteyin esansyèl, tankou OPTN ak ubiquitin, Rab7, ak lòt moun konsa kòmanse yon pwosesis kontwòl kalite, sa vle di, mitofaji. Fonksyon Rab7 a reglemante pa TBC1D15/17 (ki fè pati fanmi TBC ak fonksyon Rab-GAP), ki tou kontwole fonksyon yo fòme ak sib nan manbràn izolasyon an pa kwaze ak Fis1 ak MAP1LC3B. Etap yo sekans nan mitofagi yo se fòmasyon nan fagofò a, spirasyon nan mitoautophagosome a, ak fizyon nan mitoautophagosome a ak lizozom nan. Otofaji konvansyonèl tou jwe yon wòl esansyèl nan (tou de nayif ak total) -syn degradasyon. x-syn seleksyone mare ak reseptè rekonesans patojèn, TLR-4, ki aktive chemen an siyal en apre deklanchman NF-kB, pou ankouraje pwodiksyon SQSTM1/p62. SQSTM1 pwodwi a mare nan -syn entènalize a epi li kòmanse pwosesis otofaji a. Deregleman nan pwosesis otofaji a mennen nan akimilasyon nan -syn ansanm ak SQSTM1. Apa de mitofaji ak makrootofaji, CMA tou oaza degrade -syn, ki gen yon motif ki sanble ak KFERQ. Anpèchman CMA selektif oswa fonksyone CMA chanje afekte degradasyon -syn. Abreviyasyon ki pa dekri nan tèks la: Ranpli, Mitokondrial fisyon 1 pwoteyin; GAP, GTPase-aktive pwoteyin; IKK, IkB kinaz; MyD88, myeloid diferansyasyon pwoteyin 88; Rab, Ras superfamiy nan ti pwoteyin G; TBC, Tre-2/Bub2/Cdc16; TIRAP, Toll-interleukin 1 reseptè adaptè pwoteyin.

Yo pwopoze defo nan chemen mitofaji a, espesyalman PARK2 (mitasyon PRKN) ak PARK6 (mitasyon PINK1), kòm yon gwo kòz fanmi PD. Nan kondisyon ki an sante, PINK1, ki lokalize nan mitokondriyon an, transloke nan manbràn enteryè mitokondriyo a kote li degrade. Anba sèten kondisyon enkoni, mitokondri yo vin domaje epi yo pèdi potansyèl manbràn (Figi 3). Sa a mennen nan deklanchman PINK1 ak rekritman nan PRKN, ki ede pwovoke mitofaji pandan y ap aji sou lòt pwoteyin manbràn mitokondriyo OPTN ak pwoteyin pwen nikleyè 52-kDa (NDP52)][62,119-124]. Mitasyon PRKN yo se kòz ki pi souvan nan YOPD otozomal resesif, ki te swiv pa mitasyon nan PINK1. Ansanm ak wòl li nan mitofaji, PRKN jwe yon wòl esansyèl nan pwosesis lipid ak ubiquitination nan GTPase Rab7 la, ki kontwole dinamik lizozomal [125-128]. Defisyans PRKN lakòz yon koripsyon newòn DA nan sourit, ak fibroblast anbriyon ki sòti nan sourit ki gen defisi PINK1-yo montre malfonksyònman lizozomal [129]. Anplis de sa, mitasyon nan PINK1 ak PRKN mennen nan defo nan pwosesis la mitofaji [62]. Sepandan, etid yo poko eksplike poukisa PRKN pa rekrite nan mitokondri nan newòn DA nan kondisyon depolarize [130]. Yon konsekans malfonksyònman mitofaji nan newòn se estrès san kontwòl (sa vle di, jenerasyon espès oksijèn reyaktif), ki lakòz lanmò selil newòn. Nan liy ak efè sa a, vize domaj mitofaji ka benefisye nan PD. Li te montre, pou egzanp, ke yon inibitè nan mitokondriyo deubiquitinase USP30 a, ki negatif kontwole mitofaji PRKN-medyatè, selektivman ogmante flux mitophagy, kidonk li ta ka nan enterè pou devlopman nan nouvo apwòch terapetik [131,132].

Anplis efè pi gwo PINK1 ak PRKN mitasyon yo, mitasyon SNCA yo te etidye nan yon kontèks mitofaji. -syn reyaji ak pwoteyin Miro yo (pwoteyin adaptè manbràn mitokondriyo ekstèn, itil nan mobilite mitokondriyo) epi li entèfere ak pwosesis degradasyon Miro, ki se yon etap esansyèl nan pwosesis mitofaji [133]. Etid sou sourit ak ledven ki gen mitasyon nan SCNA konfime wòl -syn nan lanmò newòn, atravè malfonksyònman mitokondriyo [134,135].

Faktè transcription myocyte enhancer factor 2D(MEF2D) se yon lòt regilatè mitokondriyo esansyèl (Tablo 2). Li se yon faktè santral nan transmisyon siyal ekstraselilè ak aktivasyon pwogram jenetik an repons a yon pakèt estimilis nan plizyè kalite selil, ki gen ladan newòn. MEF2D se yon regilatè kritik ekspresyon jèn IL-10, ki enplike nan kontwòl negatif nan repons enflamatwa mikroglial la, ak anpeche sitotoksisite enflamasyon medyatè [136]. Redwi MEF2Dexpression te lye dirèkteman nan nivo redwi nan nikotinamid adenine dinucleotide dehydrogenase 6 (NADH) yon eleman nan konplèks mitokondriyo I. Analiz apre mortem nan echantiyon sèvo nan pasyan PD revele nivo redwi nan tou de MEF2D ak NADH [137].

Yon kantite lòt mitasyon jenetik, ki gen ladan defisyans nan mitokondriyo apoptoz-inducing faktè (AF) ak mitokondriyo transkripsyon faktè A (TFAM;[138] ki perturbe chemen endo-lysosomal, tou afekte mitokondriyo fizyoloji ak fonksyon, ki mennen pou egzanp nan mitofaji ki gen pwoblèm, fosforilasyon oksidatif disfonksyonèl, dinamik mitokondriyo deregleman, mitogenesis modifye, move balans kalsyòm, trafik mitokondriyo ki chanje, ak endiksyon estrès oksidatif (Tablo 2). Chemen otofaji endepandan PRKN yo patisipe nan pwosesis mitofaji selektif atravè reseptè-medyatè, ak medyatè lipid. ubiquitin ligase-medwaye chemen [97,139,140] Li pa konnen kounye a nan ki nivo wout sa yo lye ak PD.

Atik sa a soti nan Cells 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells