Kansè Stemness rankontre iminite: Soti nan Mekanis nan Terapi (Pati 2)

Pou aprann plis enfòmasyon tanpri kontaktedavid.wan@wecistanche.com

Nan plizyè kalite kansè, macrophage ak microglia chemen ak/oswa faktè ki enplike nanpro-timèpolarizasyon gen ladan STAT3, faktè nikleyè (NF)-kB, ak chemen PI3Ky (Kaneda et al., 2016; Qian and Pollard, 2010). Pami sa yo, faktè transcription STAT3 jwe yon wòl enpòtan. Macrophage STAT3 aktive pa IL-6, L-10 ak/oswa kago eksozòm ki sòti nan CSC, sa ki lakòz yon regilasyon jèn yo.pwomosyon-timèpwogramasyon ak anpèchman jèn ki kode sitokin anti-timè (Malyshev and Malyshev, 2015). Anplis, STAT3 anpèchman aboli CSC-induit pro-timè makwofaj polarizasyon nan GBM (Gabru-siewicz et al., 2018; Wu et al., 2010; Yao et al, 2016), kansè nan blad pipi (Kobatake et al, 2020), ak kansè nan tete (Weng et al., 2019). Chemen NF-kB esansyèl pou polarizasyon macrophage pro-timè CSC-induit nan kansè nan ovè (Deng et al.2015). An rezime, etid la nan CSC-pwovoke polarizasyon makrofaj te idantifye wout makwofaj enpòtan ak terapetik aksyone nan kansè espesifik (Tablo 1).

Klike la a pou aprann plis sou Cistanche

TAM yo Ankouraje Tij Selil Kansè ak CSC Niche Mirroring aksyon CSC, TAM yo ka sipòte tij CSC ak nich CSC (Figi 3). Tanporèman nich la patikilyèman enpòtan nan antretyen CSC pwòp tèt ou renouvèlman, potansyèl repople, ak inisyasyon timè. Mikwo-anviwònman sipò sa a konpoze de selil kansè yo, selil iminitè yo, selil souch mesenchymal (MSC), fibroblast, selil andotelyal, ak eleman matris ekstraselilè (ECM) (Figi 3; Plaks et al, 2015). Faktè parakrin ki sòti nan divès kalite selil stromal sa yo jwe wòl enpòtan nan pwomosyon CSC stemness nan Tanporèman nich la. Espesyalman, nan kansè nan tete ak nan kolon, MSC yo kontribye nan fòmasyon nich CSC pa sekrete prostaglandin E2 (PGE2), IL-6, IL-8, ak CXCL1 (Liet al.2012). Fibroblast yo ka pwovoke nich metastatik pou CSC kansè nan tete atravè sekresyon POSTN (Malanchi et al, 2011). TAM yo pwodui faktè pou pèmèt selil kansè "diferansye" yo jwenn karakteristik ki sanble ak CSC epi kenbe tij CSC nan kansè nan tete (Lu et al, 2014),karsinòm selil squamous oral(Li et al., 2019), kansòm selil ren (Yang et al., 2016), karsinom epatoselilè (HCC) (Wang et al., 2016), ak kansè nan pankreyas (Mitchem et al, 2013). An korespondan, rediksyon nan TAM yo atravè anpèchman nan reseptè 1 faktè koloni-estimile (CSF1R) ak CC motif chemokine reseptè 2 (CCR2) diminye pwopriyete timè-inisye nan CSCs nan modèl sourit (Mitchem et al, 2013).Nan GBM, sipò TAM. nan nich CSC la depann de fenotip pro-timè li yo, ak repwogram nan yon fenotip anti-timè (lè l sèvi avèk amphotericin Bor vitamin B3) atenue tij selil kansè yo ak tumorigenicity nan vitro ak nan vivo ak sansibilize timè sa yo nan chimyoterapi (Sarkar et al, 2014). ,2020). Konklizyon sa yo mete aksan sou potansyèl terapetik pou deranje nich CSC la atravè repwogram TAM yo nan direksyon yon fenotip anti-timè.

Enpòtans TAM yo nan byoloji CSC ranfòse pa yon lis k ap grandi nan faktè ki sòti nan TAM ki enplike nan antretyen nan stemness CSC. Tablo 2 rezime faktè sa yo ak mekanis yo pretann nan diferan modèl kansè. EMT se yon pwosesis enpòtan ki pèmèt selil kansè yo jwenn karakteristik ki sanble ak CSC epi kenbe stemness CSC (Biddle and Mackenzie, 2012). Nan selil kansè nan tete, EMT asosye ak regilasyon CD90 ak EphA4, ki medyatè entèraksyon fizik ant CSC ak TAM (Lu et al, 2014). Kòm yon rezilta, TAM yo ka akselere EMT selil kansè nan tete plis, kidonk pwovoke yon bouk fidbak pozitif pou ranfòse tij CSC atravè sekrete yon panèl sitokin CSC ki sipòte, tankou IL-6, IL-8, ak IL-1 (Guo et al.,2019a; Let al.,2014; Valeta-Magara et al,2019). Menm jan an tou, akimile prèv montre ke TAM nan GBM (Hide et al, 2018), HCC (Fan et al, 2014; Wan et al, 2014), kansè nan pankreyas (Nomura et al, 2018; Saint al., 2015; Zhang et al, 2015). .,2019a), ak kansè nan ovè (Raghavan et al.,2019) ka ankouraje selil kansè EMT ak/oswa sekrete yon varyete sitokin ki sipòte CSC (ki gen ladan IL-1, IL{-6, ak TGF). -), konsa ankouraje CSC stemness, pwogresyon timè, ak rezistans terapi. Anplis cytokines, TAM yo ka espesyalman pwodwi faktè inik pou sipòte stemness CSC. Pou egzanp, CCL5, pleyotropin (PTN), faktè kwasans globil-epiderm-Val (MFG-E8), ak CCL8 yo preferans eksprime ak sekrete pa TAM nan kansè pwostat (Huang et al, 2020), lenfom (Wei et al, 2019b). ), kansè kolorektal (CRC) (Jinushi et al, 2011), ak GBM (Zhang et al, 2020), respektivman, kote yo ankouraje CSC stemness ak pwogresyon timè. Finalman, anplis de faktè idrosolubl, TAM yo ka ankouraje CSC stemness atravè entèraksyon dirèk. Espesyalman, nan kansè nan tete, fwa, ak lenfatik node sinusoidal endothelial selil C-tip, lectin se yon pwoteyin transmembrane trè eksprime sou TAMs ki reyaji ak reseptè A3 subfamily 3 manm idrofil sou selil kansè yo amelyore stemness (Liu et al., 2019) . Faktè ki sòti nan TAM ak entèraksyon fizik selil TAM-kansè yo aktive plizyè chemen nan selil kansè yo ki esansyèl nan antretyen stemness. Pami kle CSC sa yo gen ladan STAT3, SHH, ak NOTCH (Han et al, 2015; Hirata et al., 2014; Zhang et al., 2019b), osi byen ke PI3K/AKT, WNT/-catenin, ak NANOG (Morgan et al., 2019b). al, 2018; Wang et al, 2010b, 2019a; Wei et al, 2013; Zhang et al, 2019c). Prèv ki disponib sipòte opinyon ke faktè ki sòti nan TAM aktive chemen sa yo amelyore oswa kenbe stemness CSC (Tablo 2). Pami yo, STAT3 parèt pi enpòtan kòm yon rezilta pisan upregulation li yo nan jèn ki gen rapò ak stemness ak aktivasyon nan stemness-pwomosyon chemen, tankou NF-kB (Galoczova et al.2018). An konsekans, anpèchman STAT3 / NF-kB aboli tij TAM ankouraje nan kansè nan tete (Lu et al., 2014; Val-eta-Magara et al, 2019; Yang et al, 2013), HCC (Li et al, 2017; Wan et al, 2014), kansè nan pwostat (Huang et al, 2020), kansè nan pankreyas (Mitchem et al, 2013; Nomura et al., 2018), ak CRC (Jinushi et al, 2011). WNT/-catenin ak SHH chemen yo kapab tou ankouraje CSC stemness nan kèk anviwònman. Aktivasyon aberan nan siyal WNT, komen nan anpil kalite timè, souvan defini eta CSC ak antretyen nan byoloji CSC (de Sousa E Melo and Vermeulen, 2016). Kilti selilè ak sistèm modèl sourit yo demontre ke TAM yo aktive chemen WNT/-catenin nan CSCs ak anpèchman nan chemen sa a anpeche TAM-induit upregulation nan tij CSC nan HCC (Chen et al., 2019b), kansè nan pwostat (Huang et al., 2020), ak lenfom (Wei et al, 2019b). Menm jan an tou, chemen SHH a te enplike nan reglemante CSC stemness swa dirèkteman oswa atravè entèraksyon ak lòt wout ki gen rapò ak stemness, tankou TGF- (Takebe et al., 2015). Konsènan tij CSC ki sipòte TAM, CRC depann sou chemen SHH (Jinushi et al, 2011), kansè nan pankreyas sou chemen TGF- 1/SMAD2/3/NANOG (Zhang et al, 2019a), HCC sou chemen NOTCH (Wang et al.2016), kansè nan tete sou v-src sarkom (Schmidt-Ruppin A-2) omològ viral onkogen (avyè) (SRC) (Lu et al, 2014), ak gliom. sou wout siplemantè-selilè reglemante kinaz 1/2 (ERK1/2) (Zhang et al.2020). Ansanm, rezilta sa yo mete aksan sou STAT3/NF-kB ak WNT/-catenin kòm chemen kle ki responsab pou tij CSC TAM-induit. Sepandan, divèsite nan chemen atravè anpil kansè souliye nesesite pou devlope estrateji kontèks espesifik pou vize yo.

CSC-MDSC Crosstalk

Enpak CSC yo sou Biyoloji MDSC

MDSC yo se yon popilasyon eterojèn nan selil myeloid ki gen ladan granulocytic oswa polymorphonuclear (PMN-MDSC) ak monocytic (M-MDSC) subgroups (Gabrilovich and Nagaraj 2009).PMN-MDSCs konte pou plis pase 80 pousan nan tout MDSCs, ak M-MDSCs. ka diferansye nan TAMs (Gabrilovich, 2017; Kumar et al., 2016).MDSC yo pwodwi nan mwèl zo a epi yo rekrite nan timè pachemokin ki sòti nan timè, tankou CCL2 ak CCL5. Menm jan ak TAM yo, MDSC yo jwe yon wòl enpòtan nan règleman anjojenèz timè, kwasans, metastaz, ak repwesyon iminitè (Gabrilovich, 2017; Kumar et al 2016). Ogmante prèv tou te revele entèraksyon senbyotik ant CSCs ak MDSCs nan TME a, kote CSCs kontribye nan enfiltrasyon MDSC, ekspansyon, ak aktivasyon atravè sekresyon nan faktè idrosolubl ak exosomes nan diferan kalite kansè (Figi 4; Tablo 3). Nan SCCHN, konpare ak CD44cells, CD44* CSCs sekrete pi wo nivo IL-8, granulocyte-macrophage koloni-stimulating factor (GM-CSF), ak TGF- epi pwovoke pi gwo popilasyon MDSC yo lè yo ko-kilti ak. selil mononikleyè san periferik (PBMCs) (Chika-matsu et al., 2011). Nan GBM, GSCs pa sèlman ankouraje diferansyasyon nan PBMCs nan M-MDSCs atravè sekresyon nan exosomes (Do-menis et al., 2017), men tou aktive MDSCs. pou siprime repons iminitè atravè sekresyon faktè inhibitor migrasyon macrophage (MIF) (Otvos et al, 2016). Nan melanom, ekspresyon miR-92 nan CD133 plis CSC yo redwi lè yo konpare ak selil CD133-, ki ogmante ekspresyon TGF- atravè chemen x5 integrin/SMAD2, sa ki lakòz plis PMN-MDSC. nan TME a (Shidal et al, 2019). MDSCs Ankouraje CSC Stemness

Yon fwa MDSC yo enfiltre nan TME a, yo ka resipwòkman ankouraje CSC stemness atravè mekanis diferan nan yon kantite kalite kansè (Figi 4; Tablo 3). Nan kansè nan òvèj, MDSC yo pwovoke miR-101 ak ekspresyon GM-CSF nan selil kansè yo, ki ogmante tij grasa regilasyon kòrepressor jèn C-tèminal pwoteyin obligatwa -2 (CtBP2) (Quiet al, 2013) ak aktivasyon nan chemen STAT3 (Li et al., 2020), respektivman. Nan myeloma miltip, PMN-MDSCs deklanche ekspresyon piwi-inter-aji RNA piRNA-823 nan selil kansè yo, ki ankouraje tij atravè aktivasyon ADN methyltransferase 3B (DNMT3B) pou fasilite metilation ADN (Ai et al., 2019). ). Malgre ke done sa yo mete aksan sou wòl esansyèl MDSC yo nan fè pwomosyon tij selil kansè yo, idantite faktè ki sòti nan MDSC yo nan kalite kansè sa yo toujou ap parèt. Nan nòt, STAT3 ankò parèt yo dwe youn nan chemen prensipal yo responsab pou stemness. Nan kansè nan tete ak nan pankreyas, MDSC yo sekrete IL-6(nan tou de kalite kansè) ak oksid nitrique (nan kansè nan tete) pou aktive chemen STAT3 ak NOTCH pou ankouraje stemness (Panini et al, 2014; Peng et al, 2016) . Nan kansè nan tete, aktive STAT3 ankouraje deklanchman NOTCH, ki an vire fasilite deklanchman STAT3 ki pèsistan, kidonk kreye yon bouk fidbak pou ranfòse stemness (Peng et al., 2016). Anplis stemness, M-MDSC ki sòti NOS2 kapab tou ankouraje EMT atravè aktivasyon nan chemen STAT3, ki kondwi difizyon selil kansè ak metastaz (Ouzounova et al, 2017).Nan CRC, PMN-MDSCs ka sekrete eksosomal S100A9 pou ankouraje kansè. tij selil atravè aktivasyon STAT3 ak NF-kB wout yo, ki se plis anplifye nan kondisyon ipoksik (Wang et al., 2019b),

etabli NF-kB nan stemness MDSC-induit. Vreman vre, MDSC yo se sous prensipal PGE, nan plizyè kalite kansè (egzanp, kansè nan òvèj, nan matris, ak andomèt; Komura et al, 2020; Kuroda et al., 2018; Yokoi et al., 2019), ki ka ankouraje tij selil kansè nan aktive NF-B atravè reseptè E-tip prostanoid 4 (EP4)-Pl3K ak EP 4-mitogen-activated protein kinase (MAPK) chemen (Wang et al, 2015). Kidonk, yon kantite faktè ak chemen kache entèraksyon MDSC-CSC, ak STAT3 ak NF-kB yo ankò trè enpòtan.

CSC-T Cell Crosstalk

Enpak CSC yo sou Biyoloji selil T

Analiz enfòmatik yo te revele tou korelasyon ant tij selil kansè yo akCD8t selil Tnan yon pakèt kalite kansè (Miranda et al., 2019).Nan SCCHN, GBM, ak melanom, gwo tij korelasyon ak ekspresyon ki ba nan antijèn kansè ki asosye ak molekil iminitè-estimulasyon (egzanp, CD86, CD40, pi gwo konplèks istokonpatibilite [MHC] Il, transpòtè ki asosye ak pwosesis antijèn, antijèn leukozit histokonpatibilite [HLA]-A2, antijèn melanom rekonèt pa selil T 1, inibitè melanom nan apoptoz, New York èzofaj kansè selil squamous 1, ak melanom- asosye antijèn-A) ak ekspresyon segondè nan inibitè pòs iminitè (pa egzanp, PD-L1; Chikamatsu et al., 2011; Schatton et al., 2010; Wei et al., 2010). Konfòm ak korelasyon sa yo, CSC yo kontwole konpozisyon ak fonksyon selil T atravè plizyè mekanis eksperimantal valide (Figi 4; Tablo 4). Premyèman, nan GBM, GSC yo pwodui TGF-, CCL2, ak galektin-3, ki siprime CD8 plis ak CD4 plis deklanchman ak pwopagasyon selil T (Wei et al, 2010). Dezyèmman, GSC exosome tenascin-C (TNC) angaje x5 1 ak yon5 6 entegrin sou selil T pou diminye siyal AKT/mTOR ak anpeche deklanchman ak pwopagasyon selil T (Domenis et al, 2017; Mizaei et al. al, 2018). Finalman, nan kansè pwostat, CSC sekrete TNC pou anpeche aktivasyon ak pwopagasyon CD8 plis ak CD4 plis Tcells atravè entèraksyon ak x5 1 integrin sou selil T (Ja-chetti et al., 2015).

Selil T-reg yo se yon gwoup imunosuppressive nanCD4 plis selil Tkarakterize pa ekspresyon nan bwat forkhead P3 (FoxP3) ak pa pwomosyon timè atravè anpèchman nan selil T effector (Togashi et al, 2019). pi miyò, TGF-, ki kontwole rekritman ak ekspansyon selil T-reg. Pou egzanp, CSC yo ka pwodwi nivo segondè nan TGF- nan SCCHN (Chikamatsu et al., 2011), GBM (Wei et al., 2010), ak melanom (Shidal et al, 2019), ki an vire ankouraje selil T-reg. rekritman ak ekspansyon atravè aktivasyon a5 integrin/manman yo kont chemen dekapentaplejik homolog 2 (SMAD2), konsa pwovoke apoptoz selil T ak anpeche pwopagasyon selil T ak aktivasyon. Anplis de sa, plizyè manm fanmi CC chemokine, tankou CCL1 (Xu et al, 2017a), CCL2 (Wei et al, 2010), ak CCL5 (You et al., 2018), yo te montre yo dwe trè pwodwi pa CSCs nan diferan kalite kansè, kote yo ka ankouraje enfiltrasyon nan selil T-reg nan TME la. Ansanm, CSC-sekre TGF- ak chemokines espesifik jwe wòl kle nan rekritman selil T-reg ak ekspansyon nan TME la. Selil T kontwole CSC Stemness

Prèv émergentes montre ke diferan sous-ansanm nan selil T ka kontwole tij CSC (Figi 4; Tablo 4). Nan GBM, yon mwayen T-selil-kondisyone inibit GSC renouvèlman pwòp tèt ou atravè sekresyon nan TNF- ak interferon (IFN)-r (Mirzaeiet al, 2018).InNSCLC, CD8 plis Tcells yo se sous prensipal yo nan IFN-Y, kote ki ba. Nivo IFN- ankouraje CSC stemness atravè aktivasyon nan chemen PI3K/AKT/NOTCH1 ak nivo segondè IFN-y pwovoke apoptoz selil kansè atravè aktivasyon Janus kinaz 1 (JAK1)/STAT1/caspase chemen (Song et al., 2019). ).Nan kansè nan pankreyas, selil Th2 ki enfiltre yo pwodui cytokines-4 ak IL{-13 pou aktive chemen JAK1/STAT6 nan selil kansè yo, ki an vire ogmante glikoliz MYC-kondwi (Dey et al, 2020), yon pwosesis anabolizan ki sipòte CSC stemness (Chen et al, 2020b; Sancho et al., 2015). Anplis sekresyon faktè idrosolubl, selil T yo ka kontwole CSC stemness atravè yon mekanis kontak dirèk selil-a-selil nan kansè nan tete kote entèraksyon ki pa litik ant CD8 plis selil T ak selil kansè yo ka ankouraje selil kansè yo (Stein et al. al., 2019).

Anplis selil T efèktè yo, selil T-reg ak selil Th17 kapab tou kontwole stemness. Pou egzanp, nan AML, selil T-reg sekrete IL-10 pou ankouraje tij selil souch leukemi atravè aktivasyon chemen PI3K/AKT/OCT4/NANOG (Xu et al., 2017b). Yo obsève efè stemness-pwomosyon nan selil T-reg tou nan kansè nan tete, kote faktè soluble selil enkoni-reg ogmante wout ki gen rapò ak stemness: SOX2; NANOG; ak OCT4 (Xu et al, 2017a).Nan HCC, selil T-reg sekrete TGF- pou sipòte CSC stemness pa ankouraje EMT (Shi et al, 2018a; Xu et al, 2009), tandiske, nan CRC, T-reg- selil ki sòti nan TGF- kondui dedifferentiasyon selil kansè yo (Nakano et al, 2019), sijere aksyon kontèks espesifik nan TGF- nan CSCs. Obsèvasyon sa yo konsistan avèk fonksyon yo konnen trè kontèks nan TGF- nan kansè (Massagué, 2008). Malgre ke Th17 se yon sou-ansanm nan selil T ede-er ki medyatè repons iminitè anti-timè (Guery and Hugues, 2015), IL-17 soti nan selil Th17 oswa CD4 plis Tcells tou pro-mote CSC stemness atravè aktivasyon nan NF-kB. ak p38 MAPK chemen nan kansè nan ovè ak pankreyas (Kiang et al., 2015; Zhang et al, 2018) ak chemen STAT3 nan kansè nan gastric (Jiang et al., 2017). Anplis de sa, IL-17 ka ogmante nan selil T-reg nan kondisyon ipoksik, ki an vire ankouraje CSC stemness nan CRC (Yang et al., 2011). Kidonk, diferan gwoup selil T kontribye nan antretyen CSC yo atravè yon varyete mekanis ki enplike faktè idrosolubl ak kontak selil-a-selil.

Potansyèl terapetik entèsepteCSC-IminitèSelil Crosstalk

Vize CSC-TAM Crosstalk

Gwo efò preklinik ak klinik yo te chèche vize karakteristik byolojik diferan ak chemen siyal enpòtan CSC yo ak TAM yo, jan yo te revize deja (Agliano et al., 2017; Pathria et al.,2019; Zhao et al.,2018). Jan rezime nan Figi 5, esè klinik ki ka vize CSC byoloji gen ladan inibitè nan chemen SHH, NOTCH, WNT/-catenin, STAT3, ak NANOG (Agliano et al., 2017; Zhao et al., 2018) ak anti-CD44. antikò (Menke-van der Houven van Oordt et al., 2016). Jiska dat, inibitè SHH a, vismodegib, te apwouve pou metastatik oswa lokalman avanse kansè selil fondamantal (Sekulic et al., 2012), ak esè klinik yo sou pye pou ajan vize rekritman makrofaj (CR2, CXCR4, integrin subunit alfa 4 [ITGA4). ] ak inibitè ITGA5), polarizasyon (reseptè 4 [TLR4], TLR7, TLR9, ak CD40 ak inibitè PI3Ky), ak siviv (CSF1R inhibiteurs; Gregoire et al., 2020; Pathria et al., 2019). Sepandan, malgre apèl CSC-sible ajan yo, repons dramatik yo pa te obsève, petèt akòz yon mank de objektif CSC vrèman espesifik (Agliano et al.,2017; Turdo et al.,2019) osi byen ke gwo plastisit nan CSC, ki pèmèt pèt ak reakizisyon stemness

anba diferan kondisyon TME (Agliano et al., 2017; Müller et al., 2020; Plakset al., 2015). Menm jan an tou, terapi ki vize TAM, tankou anpèchman CSF1R, te montre repons anti-timè mèg nan GBM akòz an pati nan rezistans konfere pa aktive Pl3K siyal nan selil gliom (Quail et al, 2016).

Li tante pou espekile ke vize plis fè espre ko-depandans CSC yo ak TAM yo ak plastisit yo nan kontèks espesifik ta ka bay repons pi solid. Pou egzanp, IL-6/STAT3 ak Pl3K yo esansyèl pou règleman tou de CSCstemness ak makrofaj pro-timè polarizasyon nan anpil kalite timè; anpèchman nan chemen sa yo te montre aktivite anti-timè (Agliano et al.,2017; Kobatake et al.,2020; Pathria et al,2019; Weng et al,2019). Anplis, chwazi pasyan ki gen gwo siyati CSC ak TAM ka amelyore repons bay ajan ki vize chemen sa yo (Agliano et al, 2017; Pathria et al, 2019). Esè sa yo ka benefisye plis nan evalyasyon farmakodinamik pou konnen si ajan sa yo ka modile chemen sa yo ak byoloji timè ki asosye yo (Figi 5). Finalman, bay plastisit sistèm sa a, syans farmakodinamik sa yo ta dwe konplete pa analiz omik entegre nan repons adaptasyon nan entèvansyon terapetik sa yo, ki ka plis enfòme esè konbinezon ajan sinèrji.

Yon estrateji atiran pou deranje diafonia CSC-TAM ka gen ladan bloke chemen CD47-siyal pwoteyin alfa (SIRPa). CD47 se yon pwoteyin transmembrane ki eksprime sou CSC ak selil kansè ki fonksyone kòm yon siyal "pa manje m '" (Cioffi et al.2015); entèraksyon nan CD47 ak SIRPa sou makrofaj rezilta nan anpèchman fagositoz pa TAMs (Matozaki et al, 2009). Terapi anti-CD47 ogmante fagositoz CSC nan vitro ak diminye fado timè nan vivo (Chan et al, 2009; Cioffi et al., 2015; Majeti et al., 2009), ki se plis ogmante lè terapi sa a konbine avèk chimyoterapi (Cioffi). et al, 2015). Plizyè esè klinik ki teste antikò monoklonal anti-CD47 (Hu5F9-G4, SFR231, CC-90002, ak IBlI188) ak inibitè ti molekil (TTI-621 ak ALX148) ap fèt (Figi 5). ; Gregoire et al., 2020; Pathria et al, 2019). Yon lòt opòtinite pou deranje CSC-TAM crosstalk santre sou vize faktè idrosolubl ki resipwòk sipòte chak kalite selil. Pou egzanp, anpèchman nan CSC-espesifik POSTN a ak chemen ki gen rapò li yo (Zhou et al, 2015) oswa TAM-sòti CCL5 (Huang et al, 2020) yo te montre entèwonp CSC-TAM crosstalk, siprime kwasans timè, ak pwolonje siviv. nan modèl sourit GBM ak kansè pwostat.

Sou yon nòt ki pi konvansyonèl, estanda nan chimyoterapi swen yo te montre pwomès limite pou maladi metastatik avanse akòz toksisite grav ak devlopman rapid nan rezistans. Kòm CSCs ak TAM yo jwe wòl enpòtan nan devlopman rezistans dwòg (Agliano et al., 2017; De Palma and Lewis, 2013), dezòd CSC-TAM crosstalk ta ka amelyore repons li nan chimyoterapi. Nan liy sa yo, CSCs nan timè chemoresistant sekrete cytokines pou kreye yon mikwo-anviwònman pro-tumorigenic pa skewing macrophages nan direksyon yon fenotip abliye-timè (Yama-shiniest al., 2014). Vreman vre, rediksyon nan TAMs diminye CSCstem-ness inibit metastaz ak amelyore reyaksyon chimyoterapi nan kansè nan pankreyas (Mitchem et al, 2013). Mekanistikman, TAM yo ankouraje CSC stemness ak chemoresistance atravè liberasyon MFG-E8, ki ka deklanche deklanchman STAT3 ak SHH chemen nan CSC nan CRC (Jinushi et al, 2011). Kidonk, prèv k ap monte yo montre potansyèl pou vize sikui CSC-TAM yo pou tretman nouvo kansè ak pou amelyore efikasite chimyoterapi.

VizeCSC-MDSCCrosstalk

Enpòtans MDSC yo nan pwomosyon kwasans timè, metastaz, anjyogenesis, CSC stemness, ak iminitè repwesyon te motive ajan tès yo ki anpeche MDSCs (Fleming et al, 2018). Estrateji anpèchman MDSC vize rekritman (egzanp, anpèchman CCR5 ak CXCR2), ankouraje deplètman (egzanp, inibitè tirozin-kinaz ak ajan chimyoterapi), epi bloke aktivite imunosuppressive (egzanp, anpèchman STAT3, fosfodiesteraz -5, ak klas I). histon deacetylases; Fleming et al., 2018). Sepandan, devlopman terapi ki vize MDSC antrave pa eterojenite MDSC yo ak mank de makè selilè (Lu et al., 2019). Sa vle di, MDSC yo se selil myeloid frelikè eterojèn ki konpoze de PMN-MDSCs ak M-MDSCs, ki genyen fonksyon byolojik diferan. Aktyèl ajan ki vize MDSC yo ka vize tou de sougwoup MDSC ak lòt kalite selil nan TME a. Anplis de sa, mank de makè espesifik pou MDSC imen ak idantifikasyon MDSCs murin ekivalan yo te anpeche rechèch translasyonèl. Finalman, dansite MDSC ak eta aktivasyon ka chanje dinamik nan TME la.

Malgre defi sa yo, plizyè estrateji ki vize diafonia CSC-MDSC vo konsidere. Yon estrateji ta dwe vize STAT3, ki se doub esansyèl pou antretyen CSC ak enfiltrasyon / aktivasyon MDSC, ak anpèchman nan STAT3 te demontre aktivite anti-timè ki pisan ki asosye ak pwoblèm CSC stemness ak enfiltrasyon / aktivasyon MDSC nan modèl sourit kansè (Fleming et al. ,2018; Peng et al, 2016). Yon dezyèm estrateji ta dwe vize faktè idrosolubl ankouraje CSC-MDSC crosstalk. Pou egzanp, anpèchman MIF ki sòti nan CSC oswa IL-6 ki sòti nan MDSC pwolonje siviv nan modèl sourit GBM (Otvos et al, 2016) ak kansè nan tete (Peng et al., 2016). Yon twazyèm estrateji ta enplike netralizasyon senbyotik CSC-MDSC ki ankouraje eksosome. Espesyalman, knockdown S100A9 nan exosomes MDSC afekte aktivasyon STAT3 ak anpeche kwasans timè nan modèl sourit nan CRC (Wang et al, 2019b). Ansanm, divès kalite mekanistik sa yo montre dezòd wout IL-6/STAT3 kòm yon estrateji pou entèfere ak diafonia CSC-MDSC epi anpeche kwasans timè. VizeCSC-T selilCrosstalk

Entèraksyon senbyotik ant CSC yo ak selil T yo ka ofri tou plizyè estrateji presizyon ki ka geri. Premyèman, nan kansè nan tete, bloke faktè sipò selil T-reg ki sòti nan CSC, tankou CCL1, yo te montre siyifikativman anpeche kwasans timè ak enfiltrasyon selil T-reg (Xu et al, 2017a). Yo te obsève yon efè anti-timè ki sanble nan yon modèl sourit kansè nan pankreyas pa anpèchman faktè sipò tij ki sòti nan selil T, tankou IL-17 ki sòti nan selil Th17, ki afekte kwasans timè ak CSC. stemness (Xiang et al, 2015). Dezyèm apwòch la se pwofite potansyèl iminoterapi ki baze sou selil T, espesyalman anpèchman iminitè (ICI). Efikasite anti-timè nan ICls gen rapò ak ekspresyon de molekil iminitè pwen kontwòl, tankou PD-L1, nan TME a (Ravindran et al., 2019). Apre deklanchman chemen STAT3 ak NOTCH3/mTOR (Lee et al, 2016; Mansour et al., 2020), CSC yo eksprime pi wo nivo PD-L1 konpare ak ki pa CSC nan anpil kalite kansè, tankou GBM, melanom, SCCHN, CRC. , kansè nan tete, kansè nan gastric, ak kansè nan ovè, nan ki PD-L1 ka ankouraje plis CSC stemness, kidonk pwovoke yon bouk fidbak pozitif (Gao et al, 2019; Gupta et al., 2016; Ravindran et al., 2019; Wei et al.,2019a).Anplis de sa, nivo PD-L1 yo ka anplifye apre entèraksyon senbyotik CSC-iminitè selil yo. Pou egzanp, MDSC yo ka ankouraje stemness ak upregulate PD-L1 nan CSC yo atravè aktivasyon nan chemen an PI3K / AKT / mTOR (Komura et al, 2020). Kontinwe, CSCs sekrete exosomes pou kontwole PD-L1 nan makrofaj atravè aktivasyon chemen STAT3 (Gabrusie-Wicket al, 2018). Ansanm, rezilta sa yo montre itilite potansyèl IClagents, yon konsèp ki sipòte pa amelyorasyon terapi anti-PD1 nan aktivite anti-timè yon vaksen CSC nan yon modèl sourit kansè nan blad pipi (Shi et al., 2018b). Twazyèm apwòch la ta dwe devlopman nan terapi konbinezon vize CSC-difonia selil iminitè ak pòs iminitè. ICU yo pwodui repons remakab nan kèk pasyan kansè; sepandan, majorite pasyan yo pa gen repons. Etid mekanik yo montre ke efikasite ICU yo depann anpil de TME (Murciano-Goroff et al., 2020). TAMs, MDSCs, ak selil T-reg yo se selil iminitè ki pi enpòtan nan TME a, kote yo fòme entèraksyon senbyotik ak CSCs, kominike youn ak lòt, epi siprime fonksyon selil T (Figi 4). Mekanistikman, TAM yo ak MDSC yo ka siprime repons iminitè anti-timè ki te medyatè nan selil T yo pa ekspresyon segondè molekil iminitè yo (pa egzanp, PD-L1, PD-L2, CD80, ak CD86), pwodiksyon cytokin imunosuppressive. (egzanp, IL-10 ak TGF-), ak rekritman selil imunosuppressive T-reg nan TME a (Engblom et al., 2016; Kumar et al., 2016; Manto-vani et al, 2017). Etid sa yo mete aksan sou pwomès terapi ki vize TAM-oswa MDSC pou amelyore efikasite ICl. Vreman vre, yon kantite prèv k ap grandi demontre ke terapi makwofaj yo vize, tankou deklanchman fagositoz makrofaj (Lian et al., 2019; Liu et al., 2018) oswa repwogram-ming nan TAM soti nan pro- rive anti-timè. fenotip (Baer et al, 2016; Guerriero et al, 2017; Kaneda et al., 2016; Zhu et al., 2014), synergize ak ICls nan plizyè modèl sourit kansè. Menm jan an tou, terapi ki vize MDSC, pa anpeche enfiltrasyon MDSC (Flores-Toro et al., 2020; Highfillet al., 2014; Liao et al., 2019; Zhao et al., 2020) oswa bloke deklanchman MDSC (Davis et al., 2020). 2017; Liu et al, 2020; Lu et al., 2017), montre sinèrji solid ak ICU nan modèl sourit. Etid preklinik sa yo te pouse esè terapi konbinezon pou anpil kalite kansè (Hou et al., 2020; Pathria et al., 2019).

Konklizyon Remak ak pèspektiv nan lavni

Paradig jenetik la domine apwòch nou an nan terapi kansè, jenere anpil ajan ki vize evènman onkojenik chofè nan selil kansè yo. Nan dènye ane yo, siksè vize iminite ak anjojenèz te ogmante enterè nan objektif ki opere nan ekosistèm TME a. Revizyon sa a espesyalman te katalòg sikwi molekilè ki kache entè-aksyon resipwòk ant CSC ak selil iminitè, ki gen ladan TAM, MDSC, ak selil T, nan antretyen timè. Crosstalk bidireksyon sa a manifeste sou plizyè nivo, ki gen ladan rekritman ak aktivasyon selil iminitè ki dirije CSC ak wòl selil iminitè sa yo nan pwomosyon selil kansè yo epi etabli yon nich CSC ki bay sipò. Karakterizasyon molekilè nan senbyotik selil iminitè CSC te dekouvri potansyèl estrateji terapetik, ki gen ladan vize doub nan chemen vital ki aktive nan tou de CSCs ak selil iminitè (egzanp, STAT3 ak PI3K, deranje molekil ki responsab pou entèraksyon fizik CSC-selil iminitè yo (egzanp, CD). 47-SIRPa), ak netralize faktè idrosolubl ki sipòte tou de CSC yo ak selil iminitè yo (egzanp, IL-6).CSC-iminitèentèraksyon selil yo te revele tou santral mekanis molekilè sa yo nan kondwi tumorigenesis, metastaz, ak rezistans chimyoterapi. Se konsa, vize sikwi molekilè sa a gen potansyèl pou deranje CSC-iminitè selil ko-depandan-nye ak amelyore efikasite nan terapi konvansyonèl yo.

Malgre ke konesans nou sou CSC-selil iminitè crosstalk ap matirite, yo pral bezwen reponn plizyè kesyon yo nan lòd yo efektivman ak sistematik konvèti apèsi mekanistik nan nouvo entèvansyon terapetik. Premyèman, anpil etid k ap mennen ankèt sou CSC-difonia selil iminitè yo te konte sou modèl ko-kilti liy selilè oswa selil izole ki soti nan tisi timè yo, ki mete aksan sou bezwen an pou etid konplemantè lè l sèvi avèk modèl in vivo, validation jenetik, ak analiz dinamik TME lè l sèvi avèk trase liyaj. ak mikwo-positron emisyon tomografi (microPET) / tomografi òdinatè (CT) teknoloji imaj. Modèl in vivo sa yo ka konplete pa kilti organoid, ki parèt pi fidèlman refè karakteristik tisi sous yo (Baker, 2018). Sa vle di, òganoid selil kansè yo ak ko-kilti selil iminitè yo ta ka sèvi kòm sistèm modèl ki pi solid ak pi wo pou etidye entèraksyon dinamik ak resipwòk ant CSC yo ak selil iminitè yo epi pou teste ajan terapetik ki vize CSC-iminitè selil yo. Dezyèmman, plastisit remakab ak eterojenite tou de CSCs (tranzisyon ant tij kont eta ki pa tij) ak selil iminitè (ki gen ladan tranzisyon yo nan ak atravè kalite selil yo, tankou tranzisyon an atravè spectre fenotip nan TAMs, diferansyasyon nan MDSC a PMN-). Sougwoup MDSC ak M-MDSC, ak diferansyasyon M-MDSC yo ak TAM yo) mete aksan sou defi yo nan idantifye nati kontèks espesifik nan sikui selil iminitè CSC kritik distenk nan diferan etap timè ak nan diferan kalite kansè, osi byen ke chanjman nan CSC. -Interaksyon selil iminitè ki soti nan entèvansyon ki ka geri ou. Kidonk, exploiter tout potansyèl pou vize diafonis selil iminitè CSC yo pral mande pou anpil itilizasyon siRNA-seq pou idantifye nouvo subpopulasyon epi defini eta fizyolojik CSC yo ak selil iminitè yo, ansanm ak diafonis yo nan kontèks timè espesifik ak anba ekspoze a sèten. terapi. Odit yon sèl selil sa yo dwe konplete pa analiz fonksyonèl ak jenetik lè l sèvi avèk sistèm modèl in vivo pou idantifye ak valide sib ak mekanis ki gouvène CSC-iminitè selil ko-depandan-nye. Bay kantite faktè ki enplike, bispecific anti-kò yo double vize faktè kle aji an konsè nan laCSC-iminitè selilsikwi ta dwe konsidere. Twazyèmman, atravè plizyè kalite timè, chemen IL-6/IL{-6R/STAT3 parèt pi enpòtan e ki pi enpòtan nan diskisyon CSC-selil iminitè a, jan sa pwouve pa konklizyon ki famasi. anpèchman nan chemen IL-6R/STAT3 afekte pwogresyon timè yo epi redwi CSC stemness, TAMs, ak MDSCs nan kansè nan blad pipi, kansè nan tete, ak modèl sourit HCC (Kobatake et al., 2020; Peng et al. , 2016; Wan et al., 2014). Sepandan, yon ankèt pi detaye sou aksyon dwòg sa yo nesesè, menm jan yo tou vize lòt selil stromal nan TME la. Sa vle di, aksyon anti-timè yo ka pa gen rapò ak CSC-iminitè selil crosstalk ak / oswa ka vize selil stromal ak aksyon opoze ak CSCs, TAMs, ak MDSCs. Nan sans sa a, modèl sourit jenetikman enjenyè ta itil pou diseke plizyè wòl IL-6/L{-6R/STAT3 espesyalman nan CSCs, TAMs, MDSCs, ak/oswa T-selil kont. lòt selil ki nan ekosistèm TME a. Finalman, anplis TAMs, MDSCs, ak selil T, analiz san patipri sou ansanm done TGGA te demontre ke gwo tij selil kansè yo asosye ak selil NK redwi (Miranda et al, 2019), ki sijere potansyèl CSC-NKcell crosstalk. CSC yo jeneralman sansib pou touye pa selil NK aktive; sepandan, yon kantite prèv k ap grandi montre ke CSC yo ka rezistan a selil NK nan kèk kalite kansè, tankou GBM, AML, ak kansè nan tete (Sultan et al, 2017). Prèv émergentes yo montre ke aktivite anti-CSC selil NK yo depann lajman de TME a e ke TAM, MDSCs, ak selil T-reg yo ka siprime deklanchman selil NK yo (Bruno et al, 2019; Ghiringhel et al, 2006; Kmeta. et al, 2017). Anplis selil NK, prèv trè limite montre ke tij selil kansè yo gen rapò ak prezans selil dendritik (DCS), selil B (Hsuet al., 2018; Miranda et al., 2019), ak netrofil (Hira et al., 2019). ,2015; Hwang et al.,2019). Sepandan, nati crosstalk ant CSC yo ak kat kalite selil iminitè sa yo (selil NK, selil B, DC, ak netrofil) se lajman enkoni. Se poutèt sa, plis etid ki karakterize diafonis sa yo, ansanm ak relasyon kat kalite selil sa yo ak lòt selil iminitè, ki gen ladan TAM, MDSC, ak selil T, pral ouvri wout la pou devlope imunoterapi roman ak pi efikas.

An rezime, nou te prezante prèv aliye ki enplike entèraksyon CSC-iminitè selil kòm chofè devlopman timè ki enplike anpil karakteristik kansè ak kòm modulateur repons a entèvansyon terapetik. Exploiter potansyèl terapetik entèraksyon sa yo pral mande pou validation solid nan objektif yo ak mekanis ki kache relasyon senbyotik sa a ak yon konpreyansyon pi fon nan kontèks byolojik espesifik kote yo jwe wòl esansyèl ki limite to nan antretyen timè. Siksè siksè nan objektif sa a ta benefisye anpil pasyan kansè yo.