Pertinence klinikopatolojik nan modèl ekspresyon PAX8 nan aksidan ren egi ak maladi ren kwonik

3.2. Maladi ren

Karakterize pa pi gwo fizyon ak mwens fizyon mitokondri.Fragmantasyon mitokondriyose karakteristik nan pathologie tipik nan egi akblesi ren kwonik, ki implique ke gen yon ibalans nan fizyon ak fizyon mitokondri yonanmaladi ren. Aktivasyon nòmal nan Drp1 ak laanpèchman Mfn2 yo se kòz prensipal yo nan depase fisyon mitokondriyo nan eta maladi. Fisyon mitokondriyo sa a pwovoke apoptoz lè li aktive pwoteyin proapoptotik Bax, ki lakòz plis domaj nan ren [41]. Brooks et al. [42] evalye efè dinamik mitokondriyo sou AKI lè l sèvi avèk modèl ischemic ak cisplatin-induit AKI nan selil proximal tubulaires rat ak selil prensipal tubulaires proximal izole nan sourit C57BL/6. Yo te montre ke fragmantasyon nan mitokondriyo sibstansyèl pandan premye etap yo nan AKI asosye ak gwo aktivite Drp1 e ke anpèchman nan Drp1 lè l sèvi avèk apwòch jenetik oswa farmakolojik siyifikativman diminye lage cytochrome C, aktivasyon kaspase, ak apoptoz selil tubulaires. Anplis de sa, lè l sèvi avèk modèl in vivo nan ischemi ren / blesi repèfizyon, Perry et al. [43] te montre ke defisi Drp1 ogmante ekspresyon Ki67, yon antijèn ki asosye ak selil pwoliferans, ak PGC-1 , ki diminye konsantrasyon plasman kreyatinin ak amelyore atrofi tubulèr, ki vle di ke anpèchman Drp1 ankouraje reparasyon domaj nan ren an. Anplis de sa, Wang et al. [44] te itilize yon modèl fibwoz inilateral obstriksyon ureteral ki te pwovoke nan fibwoz ak selil nòmal fibroblast ren rat (NRK -49F) pou montre ke depase fisyon mitokondriyo ki medyatè pa fosforilasyon Drp1 patisipe nan transfòmasyon fibroblast nan myofibroblast. nan aksidan ren lè yo ogmante nivo fibrin ak ankouraje glikoliz. Kidonk, depase fisyon mitokondriyo kontribye nan pwogresyon fibwoz kwonik. Anplis, Ayanga et al. [45] te montre ke knockout nan pwoteyin Drp1 nan podosit yo nan sourit dyabetik gen yon efè renoprotective padiminye proteinuria,amelyore fonksyon mitokondriyo, epidiminye destriksyon mitokondriyoepiblesi podosit.

Nan maladi, règleman negatif nan pwoteyin Mfn2 pa sèlmanogmante fisyon mitokondriyomen tou afekte fizyon mitokondriyo, ki gen efè sibstansyèl sou metabolis enèji ak eleman nitritif nan mitokondri endividyèl [46]. Anplis de sa, Gall et al. [47] demontre ke defisi Mfn2 nan selil epitelyal proximal tubulaires ogmante anpil apoptoz selilè nan eta estrès, ki karakterize pa rediksyon ATP. Anplis de sa, Brooks et al. [48] te montre ke pwoteyin apoptotik Bax aktive pa fisyon mitokondriyo ak agrave aksidan ren. Sèvi ak yon modèl in vitro nan cisplatin- ak azid-induit AKI, yo te jwenn ke ekspresyon nan mitofusins oswa anpèchman nan Drp1 diminye lage cytochrome C nan mitokondri ak apoptoz pa bloke ensèsyon nan Bax nan OMM la. Anplis, yo te montre anpèchman mitofusin yo ogmante deklanchman Bax sisplatin-induit, liberasyon cytochrome C, ak apoptoz. An rezime, depase fisyon mitokondriyo ankouraje domaj ren nan tou de blesi nan ren egi ak kwonik, ki implique ke anpèchman nan fisyon mitokondriyo depase ka reprezante yon sib ki ka geri nan maladi ren.

KLIKE LA POU JWENN FORMULASYON ÈRBAL CISTANCHE POU REN

3.3. Maladi ren karakterize pa mitofaji disfonksyonèl. Pou satisfè demann enèji segondè li yo, ren an rich nan mitokondri. Sepandan, mitokondri yo gen tandans fè mitasyon nan ADN yo ak domaj òganèl yo. Se poutèt sa, pou kenbe omeyostazi mitokondriyo an sante, li nesesè yo retire mitokondri ki domaje pa mitofaji. Lei et al. [49] te montre ke yon pwodiktè nan mitofaji, rapamisin, amelyore blesi nan selil HK-2, tandiske 3-methyladenine, yon inibitè nan mitofaji, vin pi grav aksidan an. Sepandan, Zhao et al. [50] te demontre tou de nan vitro ak nan vivo ke glikoprotein stanniocalcin -1 (STC1) (yon antioksidan li te ye pou mitokondriyo vize) inibit blesi ren kontrèman ak ajan-induit AKI, men ke sa a se akonpaye pa yon diminisyon nan mitofaji. , ki pa konsistan avèk rezilta anvan yo. Otè yo ipotèz ke STC1 pre-tretman rezilta nan yon nivo ki ba nan mitofaji, ki reflete efè a nan STC1 sou blesi mitokondriyo, dapre prensip la ke mitofaji se inisye pa aksidan mitokondriyo. Kidonk, an rezime, yon ogmantasyon nan mitofaji ede medyatè clearance efikas nan mitokondri domaje pandan aksidan ren.

Yo montre yon kantite chemen siyal ki kontwole mitofaji, tankou PINK1/Parkin, BNIP3, ak Drp1, pou ankouraje reparasyon aksidan ren nan AKI. Premyèman, yo montre yon defisi PINK1 ak Parkin agrave blesi tubulèr nan sourit lè yo anpeche mitofaji ak akselere domaj mitokondriyo [51]. Anplis de sa, yo te demontre PINK1/Parkin-medyatè mitofaji pwoteje kont AKI pwovoke pa cisplatin, sepsis, oswa yon ajan kontras [52-54]. Dezyèmman, Tang et al. [55] yo te montre yon efè pwoteksyon ren nan mitofaji BNIP3-medyatè nan modèl sourit nan blesi iskemi/repèfizyon nan ren. Yo te montre ke silans BNIP3 shRNA-induit nan kiltive selil tubulaires ren diminye mitofaji ak potansye lanmò selil e ke BNIP3 knockout nan sourit vin pi mal malfonksyònman ren ak domaj tisi, ki konfime ke BNIP3 gen yon wòl enpòtan nan mitofaji ak siviv selil. Anfen, Li et al. [56] te montre ke pretreatment ak mdivi -1, yon inibitè nan Drp1, afekte mitofaji ak vin pi mal malfonksyònman ren ak apoptoz selil tubulèr nan yon modèl nan blesi iskemi/reperfusion ren. Etid anvan yo te montre tou ke mitofaji ki gen pwoblèm ak akimilasyon nan mitokondri domaje akselere pwosesis la aje ak pwogresyon nan maladi ren ki gen rapò ak laj [57]. Anplis, maladi mitofaji nan podosit kontribye nan pwogresyon nefropati dyabetik. Fang et al. [58] te montre ke dyabèt nan vivo ak yon gwo konsantrasyon glikoz nan vitro yo asosye ak domaj nan otofaji nan podocytes, ki ankouraje blesi selilè ak akselere pwogresyon nan nefropati dyabetik. Apre sa, lè l sèvi avèk sourit dyabetik streptozotocin-induit ak yon liy podocyte sourit kiltive nan yon mwayen ki gen anpil glikoz, Li et al. [59] te montre ke klas forkhead-bwat O1 (FoxO1) ankouraje reparasyon blesi podocyte ak reta pwogresyon nan nefropati dyabetik pa pwovoke PINK1 / Parkin-medyatè mitofaji. Se poutèt sa, an rezime, pwomosyon nan mitofaji nan aksidan ren egi ak kwonik ka nan benefis terapetik.

3.4. Defisi nan byogenesis mitokondriyo nan maladi ren.

Byojenèz mitokondriyo se kritik pou reparasyon domaj selilè nan AKI. PGC-1 se regilatè transkripsyon ki pi enpòtan nan byogenesis mitokondriyo e se poutèt sa souvan etidye pandan rechèch sou wòl byogenesis mitokondriyo nan reparasyon domaj ren. Pou egzanp, Rasbach ak Schnellmann [60] trete selil tubulèr ren proximal izole nan lapen lè l sèvi avèk idroperoksid T-butil pou pwovoke kalite malfonksyònman mitokondriyo ki asosye ak blesi ischemi/repèfizyon epi li te jwenn ke domaj selil subletal te repare nan 6 jou. Pandan pwosesis sa a, ekspresyon PGC-1 ogmante siyifikativman nan lespas 24 èdtan epi li te kenbe nan yon nivo segondè jiskaske rekiperasyon an te konplete, ki sijere ke PGC-1 -medyatè byogenesis mitokondriyo amelyore aksidan ren ak ankouraje reparasyon domaj. Nan travay ki vin apre yo, gwoup sa a te karakterize plis wòl PGC-1 nan pwomosyon reparasyon domaj lè yo eksprime PGC-1 anvan ekspoze a oksidan [5]. Yo te jwenn ke sa a pa t 'prezève fonksyon mitokondriyo men olye de sa, malfonksyònman potansye ak lanmò selil, ki ta ka eksplike pa yon ogmantasyon nan byogenesis mitokondriyo pandan peryòd la aksidan kreye gwo kantite mitokondri ki domaje, ki ta agrave aksidan an. Sepandan, ogmante ekspresyon PGC-1 apre ekspoze oksidan akselere dramatikman restorasyon selil yo, pwobableman paske nan etap sa a te gen yon gwo demann pou rejenerasyon mitokondri pou fasilite pwosesis reparasyon an.

Funk an Schnellmann [61] te etidye wòl byogenesis mitokondriyo nan modèl bèt myoglobinuric AKI ak ischemic AKI. Nan tou de modèl yo, estrikti a ak fonksyon nan tubul ren yo te gen pwoblèm, men te gen rekiperasyon pasyèl nan fonksyon glomerular. Ekspresyon PGC-1 te wo pandan premye etap ensilt la e li te rete wo pandan pwosesis reparasyon an. Sepandan, ekspresyon nan pwoteyin respiratwa mitokondriyo te trè ba pandan premye etap yo epi yo pa t 'refè jiskaske etap yo pita nan reparasyon. Kidonk, ekspresyon PGC-1 ogmante rapidman apre inisyasyon AKI, men aktivite transkripsyon li yo anpeche pa eksitasyon blesi kontinyèl, ki mennen nan domaj mitokondriyo ak reparasyon pòv domaj. Kontrèman, ekspresyon PGC-1 se downregulated nan asid folik pwovoke ak sepsis-asosye AKI, ak twòp ekspresyon nan PGC-1 amelyore efè yo delete nan tou de joure [62, 63]. Anplis de sa, Fontecha-Barriuso et al. [64] te demontre ke defisi PGC-1 agrave blesi selilè pa anpeche byogenesis mitokondriyo ak ogmante enflamasyon nan yon modèl sourit nan AKI asid folik pwovoke.

An rezime, menmsi nivo ekspresyon PGC-1 yo diferan selon kalite AKI, ogmante aktivite li ede nan reparasyon domaj nan AKI. Sepandan, efè byogenesis mitokondriyo nan maladi ren kwonik yo pa inivèsèl. Ekspresyon twòp oswa aktivasyon famasi PPAR se yon mwayen efikas pou kontwole PGC-1. Nan sourit db/db dyabetik, podosit sourit, ak selil mesangyal ren ki kiltive nan yon mwayen ki gen anpil glikoz, rosiglitazone agonist PPAR la gen efè renoprotective, amelyore estrès oksidatif, glomerulosclerosis, ak fibwoz tubulointerstitial lè li ogmante ekspresyon PGC-1 [65]. ]. Yon lòt etid te montre tou ke fibwoz ren nan rat dyabetik inibit pa aktivasyon jenetik oswa famasi PPAR [66]. Malgre ke PGC-1 te rapòte gen yon efè pwoteksyon nan pifò etid CKD, Li et al. [7] te montre ke twòp PGC-1 ogmante proteinuria ak afekte fonksyon ren nan sourit dyabetik ak ekspresyon podocyte-espesifik nan PGC-1. Anplis de sa, yo te montre twòp ekspresyon PGC-1 ki lakòz pèt estrikti sarcomerik ak kadyomyopati dilate nan kadyomyosit [67]. Malgre ke li pa konprann konplètman, mekanis efè negatif PGC-1 nan maladi kwonik ka enplike pwomosyon anjyogenesis apre iskemi paske pwosesis sa a agrave domaj ischemik ak ipoksik nan selil intrinsèques nan ren an, ki fè pwomosyon. fibwoz [68].

4. Wòl Aktivasyon Nrf2 nan Règleman omeyostazi mitokondriyo nan maladi ren

4.1. Iskemi/Reperfusion-pwovoke AKI.

Renal ischemi/repèfizyon aksidan (RIRI) se yon konplikasyon grav nan maladi grav ak operasyon ki asosye ak yon move pronostik pou maladi prensipal la ak yon posibilite enpòtan nan mòtalite AKI ki asosye [69]. Patojèn nan RIRI enplike blesi ischemik / ipoksi nan selil proximal tubulaires ak endothelial [70]. Ipoksi ki asosye ak ischemi mennen nan domaj ren ak malfonksyònman mikwovaskilè atravè kaskad estrès enflamatwa ak oksidatif, ki mennen nan blesi ipoksik ak akimilasyon ROS nan ren an. Pandan pwosesis sa a, rezèv oksijèn ak demann yo afekte anpil pa sikilasyon san ki pi ba nan medul ren yo, ki afekte aktivite transpò solute. Imedyatman, reperfusion asosye ak yon ogmantasyon soutni nan demann transpò solute ki pa ka fasilite pa nivo reoksijenasyon, ki vin pi mal defisi oksijèn nan, ki mennen nan plis akimilasyon ROS ak aksidan nan ren [71]. Mekanis fizyolojik RIRI yo gen ladan tou blesi mitokondriyo, apoptoz, nekwoz, ak enflamasyon, nan ki blesi mitokondriyo jwe yon wòl santral [72]. Defisi oksijèn grav ak estrès oksidatif ki pwovoke pa ipoksi ak reoksijenasyon afekte gravman omeyostazi mitokondriyo. Nrf2 se eleman ki pi enpòtan nan sistèm defans antioksidan e yo montre li jwe yon wòl pwoteksyon enpòtan nan RIRI. Leonard et al. [73] te montre pou premye fwa lè l sèvi avèk analiz microarray ke ekspresyon de Nrf2 ak Nrf2- -jenn antioksidatif depandan yo pwovoke kòm yon mekanis adaptasyon diminye blesi selilè ren nan yon modèl ischemi/reperfusion. Yo te montre tou ke sipresyon Nrf2 ogmante sansiblite sourit yo nan RIRI e ke tretman antioksidan pwoteje kont domaj nan ren, kidonk konfime ke Nrf2 amelyore RIRI pa pwovoke yon repons antioksidan [74]. Zhang et al. [75] te etidye efè simvastatin sou RIRI nan rat epi li te jwenn ke li gen yon wòl pwoteksyon ki medyatè pa aktivasyon Nrf2/HO-1 ak yon restorasyon omeyostazi redox. Anplis de sa, Nezu et al. [76] demontre ke Nrf2 pwoteje kont domaj ren RIRI-induit lè l sèvi avèk sourit knockdown Nrf2 ak Keap1, ki montre ke Nrf2 gen efè pozitif sou estati redox, byogenesis mitokondriyo, ak pwopagasyon selil. Anplis de sa, yo te detèmine si distribisyon an nan aktivasyon nan Nrf2 enpòtan lè yo aktive Nrf2 nan famasi pandan premye etap yo byen bonè oswa an reta nan jouman an. Yo te jwenn ke deklanchman Nrf2 pandan premye etap yo, men se pa etap yo an reta, amelyore blesi tubulaires ren yo. Kidonk, aktivasyon an byen bonè nan Nrf2 parèt yo dwe enpòtan nan ralanti pwogresyon nan aksidan nan tubulaires ren.

4.2. AKI septik.

Sepsis se yon sendwòm klinik ki te koze pa enfeksyon bakteri ak repons enflamatwa sistemik ki kapab lakòz epi li souvan lakòz ensifizans ògàn miltip, ki gen ladan ensifizans ren, ki refere yo kòm blesi septik egi nan ren (SAKI). Nan pasyan ki nan inite swen entansif la, SAKI se yon konplikasyon grav ki karakterize pa morbidite segondè, mòtalite segondè, ak yon pronostik pòv [77]. Nan pasyan sa yo, tretman anti-bakteri ak emodyaliz pou trete uremi pa diminye ensidans kout tèm nan mòtalite oswa ensidans alontèm nan CKD [78]. Se poutèt sa, li enpòtan pou plis elicide patojèn nan SAKI pou idantifye tretman ki pi efikas.

Yon etid pa Takasu et al. [79] te montre ke gen yon diskòdans ant malfonksyònman ren ak domaj estriktirèl nan pasyan ki gen SAKI. Yo te jwenn ke majorite nan pasyan ki gen sepsis te gen yon blesi Echafodaj ki, men ke blesi sa yo te relativman minè, tankou blesi fokal oswa ti zòn nan nekwoz, pandan y ap gwo zòn nan aksidan Echafodaj oswa nèkwoz Echafodaj ki ra, ki te enkonsistan ak grav la. malfonksyònman ren nan pasyan sa yo. Anplis de sa, karakteristik ultra-estriktirèl nan aksidan an te prensipalman anfle mitokondriyo, ekspansyon lizozomal, ak pi gwo otofaji. Kidonk, blesi nan tisi ren modere nan pasyan ki gen SAKI pa ka eksplike malfonksyònman ren grav. Sepandan, karakteristik blesi mitokondriyo yo idantifye nan etid sa a yo konsistan avèk amelyorasyon ki te rapòte deja nan SAKI ki ka reyalize atravè regilasyon byojenèz mitokondriyo [62], ak rezilta tou de etid sa yo vle di malfonksyònman mitokondriyo jwe yon wòl enpòtan. nan patojèn nan SAKI.

Efè Nrf2 nan omeyostazi mitokondriyo ak efè pwoteksyon li nan yon modèl SAKI te pouse plis eksplorasyon nan wòl Nrf2 nan omeyostazi mitokondriyo nan SAKI ak mekanis ki enplike. Plizyè etid eksperimantal yo te montre ke Nrf2 amelyore SAKI pa reglemante mitokondriyo redox omeyostaz ak diminye estrès oksidatif nan selil ak mitokondri [80-82]. Entwodiksyon de selil glomerulèr moun mononukleè nan yon modèl rat nan SAKI te gen yon efè renoprotective pa aktive Nrf2, kidonk ankouraje mitofaji [83], e sa reprezante yon nouvo apwòch terapetik pwomèt. Yon etid pa Liu et al. [84] te montre ke aktivasyon an nan Nrf2 pa antioksidan procyanidin B2 a amelyore blesi ren ak apoptoz selil tubulèr nan sourit ak SAKI pa amelyore dinamik mitokondriyo ak ogmante mitofaji. Miyò, Gonzalez et al. [4] demontre ke rekiperasyon an byen bonè nan dinamik mitokondriyo enpòtan nan rezolisyon an nan echèk ògàn septik pa etidye de modèl nan sepsis: endotoxemia pwovoke pa lipopolysaccharide (LPS) ak ligasyon sekal ak ponksyon (CLP). Yo te montre ke pousantaj mòtalite ki asosye ak CLP te pi wo pase sa ki asosye ak andotoksemi, e ki konsistan avèk sa a, rekiperasyon mitokondri yo nan CLP te pi mal pase sa ki nan andotoksemi. Anplis de sa, nan andotoksemi, yon andikap nan dinamik mitokondriyo devlope touswit apre kòmansman an, men sa a te kòmanse rezoud apre 24 èdtan, tandiske byogenesis mitokondriyo pa t kòmanse nan lespas 24 èdtan. Olye de sa, domaj grav nan mtDNA a te kòmanse refè apre 48 èdtan. Se poutèt sa, yo konkli ke rekiperasyon siksè nan echèk ògàn septik depann de restorasyon an byen bonè nan dinamik mitokondriyo, olye ke nan byogenesis mitokondriyo, e sa a se konfime pa lefèt ke pretreatman ak mdivi -1 (yon inibitè Drp1) amelyore siyifikativman mitokondriyo. malfonksyònman ak apoptoz nan CLP.

4.3. AKI ki pwovoke dwòg.

Nan pratik klinik, anpil nan dwòg ki elimine nan ren an, tankou dwòg antineoplastic, antibyotik, ak ajan kontras, ka lakòz malfonksyònman ren egi, yon kondisyon ke yo rekonèt kòm dwòg-induit AKI. Perazella ak Luciano [85] te prepare yon rezime detaye sou dwòg ki ka pwovoke blesi ren, ki gen ladan kalite emodinamik, vaskilè, glomerulè ak tubulointerstitis. Nan pifò ka yo, tretman sentòm, tankou retrè dwòg nefrotoksik la ak administrasyon yon kortikoterapi, se ase pou pèmèt rekiperasyon konplè nan AKI dwòg-induit. Sepandan, jesyon siksè nan efè terapetik ak nefrotoksik nan dwòg nefrotoksik sa yo lè yo pa ka retire yo rete yon defi pou doktè, e sa a se yon rezon enpòtan poukisa chèchè kontinye efò yo pou konprann patojèn nan dwòg-induit AKI epi devlope dwòg renoprotective espesifik. . Menm jan ak lòt kalite aksidan nan ren, malfonksyònman mitokondriyo ak aktivite Nrf2 ki ba yo patisipe nan patojèn nan AKI dwòg-induit. Cisplatin se yon ajan chimyoterapi ki lajman itilize e ki efikas, men li gen anpil efè segondè, tankou nefrotoksisite, ki se yon konplikasyon grav ki asosye ak yon move pronostik [86]. Cisplatin se yon reyaktif elektwofil pozitif nan selil yo, ak an patikilye nan selil epitelyal tubulaires nan ren an, konsa ke li espesyalman akimile nan mitokondri yo chaje negatif, sa ki ka pwovoke gwo zòn nan domaj mitokondriyo, sa ki lakòz mitofaji vaste ak potansyèlman yon evènman malfezan. [87]. Kidonk, nan aksidan ren sisplatin-induit, estrateji ki vize pou amelyore domaj mitokondriyo ak siprime mitofaji twòp kontribye nan sekou mitokondri nòmal ak prezèvasyon fonksyon selilè. Yo montre Nrf2 anpéché lage cytochrome C ak apoptoz nan selil HK-2 apoptotik ki pwovoke sisplatin, ki vle di ke li jwe yon wòl enpòtan nan kenbe entegrite estriktirèl mitokondriyo ak fonksyon [88]. Anplis de sa, yo te montre deklanchman Nrf2 yo dwe pwoteksyon nan ren an, pa reglemante omeyostazi redox nan mitokondri yo, nan yon modèl in vivo nan AKI sisplatin-induit [89]. Kontrèman ak AKI sisplatin-induit, yo te montre pi gwo mitofaji amelyore aksidan ren nan kontras ajan-induit AKI, tandiske pi ba mitophagy agrave aksidan an [49]. Nan yon lòt etid, li te montre ke prekondisyone dwòg nan STC1 pwoteje kont kontras-induit AKI pa modulation dinamik mitokondriyo ak diminye domaj mitokondriyo, konsa ke gen mwens mitofaji [50]. Kòm nan sitiyasyon ki endike anwo a, de konklizyon sa yo pa kontradiktwa, ak lèt la mete aksan sou wòl kle nan aktivasyon Nrf2 nan règleman an nan omeyostazi mitokondriyo ak pwoteksyon nan mitokondri, osi byen ke efè yo benefisye nan tretman bonè pou prezèvasyon nan mitokondri. ak pwomosyon nan rekiperasyon nan aksidan nan ren.

4.4. Maladi ren dyabetik (DKD). DKD, ke yo rele tou nefropati dyabetik, se maladi ki pi etidye ki gen rapò ak efè pwoteksyon deklanchman Nrf2 nan CKD. DKD se yon konplikasyon komen ak grav nan dyabèt, osi byen ke yon gwo kòz CKD ak ESRD, epi li karakterize pa fonksyon ren pòv, proteinuri masiv, ak fibwoz ren pwogresif. Karakteristik patolojik bonè DKD yo se blesi glomerulèr ak dilatasyon mezanjyal, epesman manbràn sousòl, ak pèt podosit; ak sa yo swiv pa domaj nan tubul ren ak entèrstis la, ki reflete nan epesman manbràn tubulèr sousòl, atrofi tubulèr, fibwoz entèrstisyèl, ak arterioskleroz [90]. Mekanis fizyolojik DKD enplike ipèglisemi, domaj nan selil ren intrinsèques, ak emodinamik nòmal. Domaj nan baryè filtraj glomerulè ki te koze pa blesi podosit lakòz gwo kantite pwoteyin k ap antre nan pipi a nan DKD. Anplis de sa, domaj nan selil mezanjyal ak andotelyal lakòz anomali emodinamik ki gen ladan dilatasyon arteriol aferan ak vazokonstriksyon ren, osi byen ke proteinuria ak metabolis glikoz nòmal, ki ogmante estrès oksidatif ak domaj mitokondriyo nan selil ren [91].

Nrf2 yo te montre jwe yon wòl pwoteksyon nan etid eksperimantal DKD, medyatè pa efè antioksidan li yo ak efè sou omeyostazi mitokondriyo. Yon etid pa Jiang.

Bardoxolone methyl (BARD), yon aktivateur nan Nrf2, te premye teste nan yon esè kansè faz I, kote yo te jwenn deklanchman Nrf2 amelyore siyifikativman to a glomerular filtraj estime (eGFR) [94]. Sepandan, nan esè klinik ki vin apre yo te fèt nan pasyan ki gen dyabèt tip 2 ak etap 4 CKD (faz 3 BEACON etid la), e malgre yon amelyorasyon nan eGFR, BARD te asosye ak pi gwo proteinuria ak evènman kadyovaskilè grav, ki te mennen nan revokasyon twò bonè nan. jijman an [95]. Ansuit, Rush et al. [96] te montre tou ke aktivasyon Nrf2 nan sourit ka agrave CKD. Pou detèmine si itilizasyon BARD nan pasyan ki gen DKD asosye ak antretyen eGFR, yo te fè etid TSUBAKI faz 2 sou pasyan ki gen dyabèt ak etap 3 CKD [97], e rezilta preliminè yo te montre BARD amelyore eGFR siyifikativman san yo pa ogmante. ensidans evènman kadyovaskilè. Etid sa yo sijere ke deklanchman Nrf2 ka yon entèvansyon efikas ak san danje pandan premye etap yo nan CKD men li ka ogmante risk pou yo evènman negatif pandan etap yo an reta. Kidonk, aktivasyon Nrf2 gen potansyèl terapetik nan pasyan ki gen CKD, men distribisyon an nan administrasyon an ka kle nan itilizasyon siksè li yo.

5. Konklizyon

An jeneral, devlopman AKI ka divize an twa etap: blesi bonè, vin pi grav nan aksidan an, ak rekiperasyon nan aksidan an [61]. Avèk evolisyon anviwònman fizyopatoloji a pandan etap AKI, evènman mitokondriyo ki afekte pwogresyon rekiperasyon maladi a chanje. Nan premye etap AKI, aktivasyon fizyon an ak andikap fizyon mitokondri yo lakòz gwo domaj estriktirèl ak defisi fonksyonèl, ki mennen nan andikap nan jenerasyon enèji mitokondriyo ak apoptoz. Se poutèt sa, amelyorasyon nan dinamik mitokondriyo pandan etap bonè nan aksidan jwe yon wòl desizif nan rekiperasyon [4]. Imedyatman, mitofaji ogmante kòm kantite mitokondri ki domaje ak ki defektye ogmante. Nan etap sa a, estati redox, dinamik mitokondriyo, ak byogenesis mitokondriyo enfliyanse pwogresyon aksidan an [76, 84]. Kontrèman, upregulation nan byogenesis mitokondriyo ka danjere pandan premye etap la, ak yon ogmantasyon nan kantite mitokondri frelikè ki lakòz pi gwo kantite mitokondri ki domaje, kidonk agrave domaj yo [5]. Youn nan bagay ki sèten se ke byogenesis mitokondriyo gen yon wòl pwoteksyon desizif pandan rekiperasyon soti nan aksidan [6].

Règleman apwopriye nan redox, dinamik mitokondriyo, ak mitofaji yo te montre yo enpòtan nan CKD [92, 93]. Sepandan, byenke efè pwoteksyon nan byogenesis mitokondriyo yo te idantifye, li te tou te montre yo dwe asosye ak pi gwo fibwoz nan DKD [7]. Anplis de sa, efè proangiogenic ki lakòz nan faz kwonik la konsidere kòm lakòz yon vin pi grav nan ipoksi nan selil ren intrinsèques [68]. Li ta dwe remake ke byen bonè deklanchman Nrf2 yo te montre gen efè pwoteksyon nan yon varyete de modèl nan AKI ak CKD ki gen rapò ak amelyorasyon nan omeyostazi mitokondriyo, ak aktivasyon an reta nan Nrf2 yo te montre yo dwe asosye ak efè negatif grav nan esè klinik ki fèt sou pasyan ki gen CKD nan fen etap (Figi 3).

Sou baz ke omeyostazi mitokondriyo adapte ak eta maladi a, ak prèv ki akimile nan etid anpil, nou pwopoze ke Nrf2, ki kontwole omeyostazi mitokondriyo, ka gen yon efè pwoteksyon pi fò nan AKI pase nan CKD. Kidonk, aktivasyon Nrf2 gen potansyèl terapetik nan maladi ren, ak espesyalman nan AKI, men sa a dwe evalye nan plis esè klinik. Anplis de sa, yo ta dwe klarifye mekanis yo nan reyaksyon negatif nan yon activator Nrf2 nan pasyan ki gen CKD, yo nan lòd yo gide itilizasyon klinik li yo. Enteresan, Nrf2 aktivatè, flavonoid, yo te montre efè yo doub nan tretman kansè, petèt akòz echèk nan konsantrasyon an administre yo rive jwenn konsantrasyon an inhibitory efikas, ki bay lide itil pou Nrf2 aktivatè lakòz toksisite [98].

Referans

[1] AS Levey ak MT James, "Acute kidney injury," Annals of Internal Medicine, vol. 167, non. 9, pp Itc66–itc80, 2017.

[2] AC Webster, EV Nagler, RL Morton, ak P. Masson, "Maladi ren kwonik," Lancet, vol. 389, non. 10075, pp 1238–1252, 2017

[3] N. Nourbakhsh ak P. Singh, "Wòl nan oksijenasyon ren ak fonksyon mitokondriyo nan fizyopatoloji nan ren egi.

[4] AS Gonzalez, ME Elguero, P. Finocchietto et al., "Ekilib nòmal mitokondriyo fizyon-fizyon kontribye nan pwogresyon sepsis eksperimantal," Free Radical Research, vol. 48, non. 7, pp 769–783, 2014.

[5] KA Rasbach ak RG Schnellmann, "PGC-1 twòp ekspresyon ankouraje rekiperasyon nan malfonksyònman mitokondriyo ak blesi selil," Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 355, non. 3, pp 734–739, 2007.

[6] M. Jiang, M. Bai, J. Lei et al., "Mitokondriyo malfonksyònman ak tranzisyon AKI-a-CKD," Ameriken Journal of PhysiologyRenal Physiology, vol. 319, non. 6, pp F1105–f1116, 2020.

[7] SY Li, J. Park, C. Qiu et al., "Ogmante nivo peroxisome proliferator-aktive reseptè coactivator-1 nan podocytes rezilta nan efondreman glomerulopathy," JCI Insight, vol. 2, non. 14, 2017.

[8] H. Motohashi ak M. Yamamoto, "Nrf2-Keap1 defini yon mekanis repons fizyolojik enpòtan estrès," Trends in Molecular Medicine, vol. 10, non. 11, pp 549–557, 2004.

[9] MP Chin, D. Wrolstad, GL Bakris et al., "Faktè risk pou ensifizans kadyak nan pasyan ki gen dyabèt tip 2 ak etap 4 maladi ren kwonik trete ak bardoxolone methyl," Journal of Cardiac Failure, vol. 20, non. 12, pp 953–958, 2014.

[10] D. Nolfi-Donegan, A. Braganza, ak S. Shiva, "Mitochondrial elèktron transpò chèn: fosforilasyon oksidatif, pwodiksyon oksidan, ak metòd pou mezire," Redox byoloji, vol. 37, atik 101674, 2020.

Sèvis sipò Wecistanche-Pi gwo ekspòtatè cistanche nan Lachin nan:

Imèl:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Achte pou plis detay espesifikasyon:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop