Koagulasyon, reseptè pwoteaz aktive, ak maladi ren dyabetik: leson ki soti nan sourit ki manke ENOS

Endothelial nitrik oksid sentaz(eNOS) malfonksyònman li te ye pou agrave pwogresyon ak pronostik lamaladi ren dyabetik(DKD). Youn nan mekanis yo atravè sa yo reyalize se ke nivo eNOS ki ba yo asosye ak hypercoagulability, ki ankouraje aksidan ren. Nan kaskad koagulasyon ekstrèm, faktè tisi a (faktè III) ak faktè koagulasyon en, tankou faktè aktif X (FXa), agrave enflamasyon atravè aktivasyon reseptè yo aktive proteaz (PARs). Dènyèman, li te montre ke mank de oswa redwi ekspresyon eNOS nan sourit dyabetik, kòm yon modèl nan DKD avanse, ogmante nivo faktè tisi ren ak PAR1 ak2 ekspresyon nan ren yo. Anplis de sa, anpèchman pharmaceutique oswa efase jenetik nan faktè koagulasyon oswa PARamelyore enflamasyon nan DKDnan sourit ki manke eNOS. Nan revizyon sa a, nou rezime relasyon ki genyen ant eNOS, coagulation, ak PARs epi pwopoze yon nouvo opsyon terapetik pou jesyon an.pasyan ki gen DKD. 

Mo kle: glomerulosclerosis dyabetik; faktè Xa; enflamasyon; faktè tisi

KLIKE LA POU JWENN ÒGANIK NATIRÈL ÈKSTRÈ CISTANCHE AK 25% ECHINACOSIDE AK 9% ACTEOSIDE POU Fonksyon ren.

Sèvis sipò Wecistanche-Pi gwo ekspòtatè cistanche nan Lachin nan:

Imèl:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Achte pou plis detay espesifikasyon:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Entwodiksyon

Kantite pasyan ki genmaladi ren dyabetik(DKD) ap ogmante atravè lemond (de Boer et al. 2011; Kainz et al. 2015; Ogurtsova et al. 2017). DKD se youn nan pi gwo kòz mòtalite nan pasyan ki gen konplikasyon dyabetik (Afkarian et al. 2013). Anplis de sa, DKD se pwogresif epi li se kòz prensipal lamaladi ren fen etapmandeterapi ranplasman ren(Gregg et al. 2014; Liyanage et al. 2015). Nan Japon,nefropati dyabetikkont pou plis pase 39% nan nouvo pasyan dyaliz (Nitta et al. 2020). Se poutèt sa, ladevlopman nan nouvo terapetikopsyon yo oblije jere pasyan ki gen DKD.

Gen yon enterè ogmante nan wòl nan sistèm nan coagulation nanDKD patojèn.Hypercoagulabilitése asosye ak DKD (Goldberg 2009; Domingueti et al. 2016). Yo te montre yon nivo fibrinojèn ki wo nan san ki asosye ak to filtraj glomerulè ki ba, gwo proteinuri, ak gwo blesi istolojik, epi li te yon prediktè nan pwogresyon nan etap final maladi ren (Dalla Vestra et al. 2005; Pan et al. al. 2018; Zhang et al. 2018). Gen kèk etid ki montre yon korelasyon ant nivo D-dimer, yon pwodwi degradasyon fibrin, ak malfonksyònman ren nan DKD (Domingueti et al. 2018; Pan et al. 2018). Hypercoagulability nan DKD gen anpil chans detèmine pa plizyè faktè. Pou egzanp, sistèm nan renin-angiotensin-aldoste rone aktive faktè tisi (TF, faktè III) ak ogmante evènman tronbotik (Dielis et al. 2005). Sinon, ipèglisemi, dislipidemi, enflamasyon, oswa malfonksyònman andotelyal yo patisipe nan eta a pro-tronbotik anba patojèn DKD (Goldberg 2009).

Disfonksyon andotelyal prezan nan DKD ki pwogrese nan konplikasyon mikwovaskilè (Goldberg 2009; Nakagawa et al. 2011). Pwodiksyon andothelial oksid nitrique synthase (eNOS) oswa aktivite redwi eNOS (egzanp, fosforilasyon eNOS andikape) se yon karakteristik malfonksyònman andotelyal nan DKD (Nakagawa et al. 2011; Cheng et al. 2012). Nou te montre ke yon pèt nan ekspresyon eNOS te lye nan elevasyon an nan nivo TF ak aktivite nan sistèm koagulasyon extrinsèques (Li et al. 2010; Wang et al. 2011a), ki asosye byen ak evènman tronbotik nan pasyan ki gen ren kwonik. maladi (Kolachalama et al. 2018).

Anplis de risk ki wo nan evènman tronbotik, proteaz koagulasyon, tankou faktè aktif FVII (FVIIa), faktè aktif (FXa), ak tronbin, ki prezan nan kaskad koagulasyon extrinsèque a, medyatè blesi tisi atravè yon reseptè proteaz aktive. PAR)-depandan mekanis (Madhusudhan et al. 2016; Posma et al. 2019). Nan revizyon sa a, nou rezime rezilta yo jwenn nan sourit dyabetik ki manke eNOS epi diskite sou relasyon ki genyen ant wout coagulation-PAR, nivo eNOS, ak patojèn DKD.

Faktè Tisi/Aktif Reseptè Pwoteaz Pathway

Faktè tisi (TF), ke yo rekonèt kòm faktè III, se yon pwoteyin transmembrane 47 kDa ki reyaji ak faktè VII (FVII) (Grover and Mackman 2018). Konplèks TF/FVIIa a se yon aktivateur nan kaskad koagulasyon ekstèn ak katalize aktivasyon FX ak FIX. FXa ak aktive ko-faktè V (FVa) fòme yon konplèks prothrombotic ki jenere tronbin. Finalman, tronbi konvèti fibrinojèn nan fibrin, sa ki lakòz fòmasyon tronbi (Grover and Mackman 2018). TF eksprime nan tou de selil vaskilè nan misk lis ak fibroblast adantisyal. Anba kondisyon enflamatwa, ekspresyon li pwovoke nan selil andotelyal oswa selil sikile tankou monosit (Østerud and Bjørklid 2006).

Reseptè Protease-aktive (PAR) se manm superfamiy reseptè G-pwoteyin-makonnen, ki gen ladan kat pwoteyin PAR (PAR1-4). PAR yo sibi klivaj pa proteaz nan fen N-tèminal epi yo aktive lè yo mare yo nan yon nouvo N-tèminal ki gen yon ligand atache. Kat manm PAR yo (PAR1-4) aktive pa proteaz koagulasyon espesifik: konplèks TF ak FVIIa aktive PAR2, faktè Xa aktive tou de PAR1 ak PAR2, ak tronbin aktive PAR1, PAR3, ak PAR4 (Camerer et al. 2000; Coughlin 2005; Rothmeier and Ruf 2012; Zhao et al. 2014). Relasyon ki genyen ant TF, proteaz koagulasyon, ak PAR yo montre nan Fig. 1.

Yo konnen PAR yo lajman eksprime nan selil ren yo epi yo patisipe nan fizyopatoloji nan aksidan nan ren. Tou de PAR1 ak PAR2 yo eksprime nan selil endothelial glomerulè, selil mezanjyal, ak selil tubulaires ren ki sòti nan imen oswa sourit; PAR2, PAR3, ak PAR4 yo eksprime nan podosit imen; PAR1, PAR3, ak PAR4 yo eksprime nan podosit murin (Tanaka et al. 2005; Vesey et al. 2005; Madhusudhan et al. 2012; Dong et al. 2015; Madhusudhan et al. 2016).

Malgre ke efè danjere oswa pwoteksyon nan PARs nan aksidan ren yo te demontre, akimile done sijere ke PARs irite enflamasyon pa ankouraje pwodiksyon an nan sitokin ak chemokin (Rothmeier and Ruf 2012; Isermann 2017; Posma et al. 2019). Dapre rezilta sa a, PAR1 ak PAR2 agonist ankouraje ekspresyon de medyatè enflamatwa, tankou monocyte chemotactic protein 1 (MCP1) ak plasminogen activator inhibitor -1 (PAI{-1), ak pro-fibrotic molekil nan andotelyal. , mesanjyal, ak selil tubulaires ren (Vesey et al. 2005; Vesey et al. 2013; Ellinghaus et al. 2016; Waasdorp et al. 2016; Oe et al. 2019). Nan etid in vivo, mank de PAR1 oswa prezans nan inibitè PAR1 redwi enflamasyon nan modèl glomerulonefrit crescentic oswa blesi obstriktif nan ren (Cunningham et al. 2000; Waasdorp et al. 2019; Lok et al. 2020). Menm jan an tou, efè terapetik anpèchman PAR2 nan blesi ren yo te akonpaye pa yon rediksyon nan enflamasyon nan ren yo (Hayashi et al. 2016; Du et al. 2017; Han et al. 2019; Watanabe et al. 2019).

Endothelial Nitric Oxide Synthase Polymorphisms nan DKD

Endothelial nitrique synthase (eNOS) se youn nan twa izoform NOS, epi li kontribye nan pwodiksyon NO nan andotelyom vaskilè (Walford and Loscalzo 2003). NO ki te pwodwi pa eNOS nan andotelyòm vaskilè jwe yon wòl enpòtan nan reglemante detant vaskilè, anti-enflamasyon, ak prevansyon fòmasyon tronbis (Walford and Loscalzo 2003). Enfimite ekspresyon eNOS asosye ak devlopman DKD. Dènyèman fè meta-analiz sou imen yo te revele ke G894T (rs1799983), C-786T (rs2070744), ak entron 4b/4a ​​(rs{869109213) nan jèn eNOS (NOS3) yo asosye pwòch ak la. devlopman DKD (Dellamea et al. 2014; Zhang et al. 2015; Dong et al. 2018). Nan variants sa yo, wòl polimorfis G894T (Glu298Asp) nan fonksyon eNOS te byen karakterize. Pwodiksyon redwi NO oswa akimilasyon nitrit te endike nan selil CHO transfekte ak 298Asp konpare ak sa yo ki gen 298Glu (Noiri et al. 2002). Ansanm, rezilta sa yo endike ke pwodiksyon redwi NO pa malfonksyònman eNOS enpòtan pou pwogresyon DKD nan imen.

Fig. 1. Relasyon ki genyen ant faktè koagulasyon ak reseptè proteaz aktive (PAR). Nan kaskad koagulasyon ekstèn, faktè tisi a (TF) ak konplèks FVII aktif (FVIIa) aktive reseptè 2 proteaz aktive (PAR2), FX aktif (FXa) aktive tou de PAR1 ak PAR2, ak tronbin vize PAR1, PAR3, ak PAR4. Cleavage nan sekans N-tèminal nan PARs pa proteaz coagulation revele yon nouvo sekans N-tèminal ki aji kòm yon ligand atache ak ankouraje enflamasyon.

Sourit dyabetik ki manke eNOS kòm yon modèl nefropati dyabetik imen

Etablisman modèl preklinik serye ki sanble ak DKD imen esansyèl pou etid nouvo opsyon terapetik yo. Dapre prèv ki montre yon asosyasyon ant polimorfis eNOS ak DKD, plizyè etid te demontre ke modèl eNOS knock-out nan tip I ak tip II DM se kèk nan modèl siksè imite DKD imen (Brosius et al. 2009; Azushima et al. 2018). Li te demontre ke sourit dyabetik streptozotocin-induit ki manke eNOS devlope albuminuria grav, ekspansyon mezanjyal, epesman nan manbràn nan sousòl glomerular, ak hyalinosis arteriolar, ki sanble ak DKD imen (Nakagawa et al. 2007). Menm jan an tou, sourit dyabetik tip II (db/db) ki manke eNOS te montre glomerulosclerosis grav ak albuminuria (Zhao et al. 2006).

Elevasyon TF nan sourit dyabetik ki manke eNOS

NO inibit fòmasyon tronbis ak agrégation plakèt (Walford and Loscalzo 2003). Paske yo te obsève fòmasyon glomerular thrombus nan sourit dyabetik ki manke eNOS (Nakagawa et al. 2007), gen pwoblèm ekspresyon eNOS gen anpil chans ki asosye ak ogmantasyon nan TF-depandan coag ulation. Asosyasyon ki genyen ant eNOS ak TF nan DKD te adrese nan rapò anvan nou yo (Li et al. 2010; Wang et al. 2011a; Oe et al. 2016) (Fig. 2).

Diminye oswa yon mank de ekspresyon eNOS ogmante aktivite TF ren nan sourit dyabetik Akita

Nou karakterize ekspresyon TF nan sourit dyabetik Akita (Ins2Akita/+), yon modèl kalite I DM, ak divès nivo ekspresyon eNOS (eNOS+/+, eNOS+/-, ak eNOS-/-) (Wang et al. 2011a). Nou te jwenn ke severite DKD te asosye ak ekspresyon eNOS redwi. Ekskresyon albumin urin, glomerulosclerosis, ak rediksyon nan to filtraj glomerular yo te vin pi grav nan lòd sa a: eNOS+/+; Ins2Akita/+ < eNOS+/-; Ins2Akita/+ < eNOS-/-; Ins2Akita/+. Enteresan, ekspresyon ak aktivite TF nan ren yo te ogmante nan eNOS +/-; Ins2Akita/+ ak eNOS-/-; Ins2Akita/+ sourit konpare ak sa yo ki nan eNOS+/+; Ins2Akita/+ sourit. Depozisyon fibrin glomerulè te remakab tou nan eNOS +/-; Ins2 Akita/+ ak eNOS-/-; Ins2 Akita/+ sourit. Anplis de sa, ren Tf ekspresyon mRNA te korelasyon ak severite maladi, eskresyon albumin urin, ak ekspresyon ren enflamatwa sitokin.