Konpleman nan Maladi Ren kòm yon kontribitè potansyèl nan tansyon wo
Mar 17, 2022
Kontakte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Lisa-Maren Fischer, et al
Résumé
Objektif:Depozisyon konpleman se souvan nan byopsi ren nan pasyan ki gen tansyon wo atè ak nefropati ipèrtansif, men yon asosyasyon nan tansyon wo ak depozisyon konpleman oswa patisipasyon nan konpleman nan patojèn nan nefropati ipèrtansif pa te montre jiska dat.
Metòd:Nan etid sa a, nou analize konpleman depo C1q ak C3c nan yon modèl rat nan surcharge ak tansyon wo pa subtotal nefrektomi (SNX) ak nan achiv biopsi ren imen soti nan 217 pasyan ki gen tansyon wo li te ye ak 91 pasyan kontwòl ki pa gen okenn istwa nan tansyon wo lè l sèvi avèk nòt semiquantitative nan. C1q ak C3c imunohistochimi ak korelasyon ak paramèt fonksyon ren. Pou adrese si wi ou non konpleman te sèlman pasif depoze oswa aktivman eksprime pa selil ren, ekspresyon C1q ak C3 mRNA yo te analize anplis.
Rezilta:Glomerular C1q ak C3c konpleman depo te siyifikativman pi wo nan ren nan rat SNX ipètansif ak ipètansif konpare ak pasyan ki pa ipèrtansif. Tansyon atè vle di (BP) nan rat SNX byen korelasyon ak kantite glomerulaire C1q ak C3c depozisyon ak pwa vantrikulè gòch, kòm yon paramèt endirèk nan BP segondè. Analiz mRNA quantitative te montre ke C3 te non sèlman depoze, men tou aktivman pwodwi pa selil glomerulaire nan rat SNX ipètansif ak nan byopsi ren imen. Nan nòt, nan pasyan CKD-etap korelasyon siyifikativman ak entansite nan glomerular C3c tach, men se pa ak sa yo ki nan C1q.
Konklizyon: Depozisyon konpleman ren ki gen rapò ak tansyon wo eksperimantal ak prezans tansyon wo nan yon varyeterenmaladi. Pou reponn kesyon an, si ak ki jan egzakteman konpleman ren lakòz patojèn nan tansyon wo atè nan gason, plis etid yo bezwen.
Mo kle:ren, depozisyon konpleman, tansyon wo,Renmaladi
Entwodiksyon
The complement system and its regulatory proteins are components of the innate immune system consisting of >20 faktè idrosolubl, jwe yon wòl enpòtan nan (i) opsonizasyon, (ii) eksitasyon nan diferan chemen enflamatwa, ak (iii) liz osmotik nan patojèn ak selil ki domaje nan anpil maladi, espesyalman enflamatwa.renmaladi[1]. Sistèm konpleman an konsiste de 3 chemen: (i) chemen klasik la, aktive pa nenpòt estrikti ki rekonèt pa C1q [2], (ii) chemen lektin, aktive lè modèl sakarid yo rekonèt pa konplèks rekonesans modèl [3], epi (iii) chemen altènatif la, aktive atravè idroliz espontane C3 [4].
2 deseni ki sot pase yo entansifye konesans nou sou sistèm konpleman an ak wòl li nan patojèn nan diferan sistèm akrenmaladitankou glomerulopati post-enfektye (GN), nefropati IgA (IgAN), nefrit lupus (LN), GN membranoproliferatif, ak glomerulopati C3 [1, 5]. Yon wòl enpòtan nan sistèm konpleman an ak malfonksyònman li yo konnen tou nan patojèn nan mikroangiopati tronbotik, ki gen ladan sendwòm atipik emolitik uremik [6], vaskulit IgA (ansyen Henoch-Schönlein purpura) [7], ak tansyon wo malfezan [8]. Pandan ke pathomechanism nan mikroangiopati tronbotik yo deja konnen [6, 7], konesans nou an nan siyifikasyon nan sistèm nan konpleman an relasyon ak tansyon wo, se toujou relativman vag. Majorite pasyan ki gen CKD prezan ak tansyon wo (BP) [9], men patojèn egzak tansyon wo pa konnen. Gen plizyè etid ki disponib ki dekri yon asosyasyon ant plasma C3 ak tansyon wo [10, 11], pandan ke yon lòt etid pa t 'kapab konfime obsèvasyon sa yo [12]. Nan modèl tansyon wo DOCA-sèl rat la, depo glomerulè C3 te ogmante nan rat DOCA-sèl ak diminye pa terapi antiipètansif, se sa ki, spironolaktòn ak terapi trip ak idroklorotyazid, reserpine, ak idalazin [13]. Dènye etid ki itilize modèl preklinik tansyon wo sijere yon wòl konpleman nan patojèn tansyon wo [14] medyatè pa diferan selil iminitè tankou makrofaj ak selil T regilasyon (Tregs) [15-17] ak aktivasyon sistèm renin-angiotansin ki mennen nan chanjman fenotip nan selil misk vaskilè lis [18]. Wòl detaye depo konpleman ren nan devlopman BP ki wo toujou klè. Se poutèt sa, nan etid sa a, nou envestige C1q, kòm yon pwodwi klivaj nan klasik la, ak C3c kòm yon makè komen nan tout 3 chemen aktivasyon konpleman nan byopsi ren ki soti nan pasyan ipèrtansif ak normotansif osi byen ke nan yon modèl rat etabli nan surcharge ak ki vin apre. tansyon wo pa subtotal nefrektomi (SNX).
Metòd
Modèl bèt
Pou envestigasyon depo konpleman ren, blesi ren, ak chanjman kadyak nan bèt ipètansif, nou te itilize modèl rat la, ki karakterize pa ipèrfiltrasyon glomerulèr ak surcharge akòz rediksyon nefwon, glomerulosclerosis segmantal fokal ak mondyal, sikatris tubulointerstitial, ak CKD pwogresif ak siyifikativman. ogmante BP. Rat yo te kenbe nan yon etablisman espesifik san patojèn nan yon anviwònman tanperati ak limyè kontwole epi yo te gen aksè ad libitum nan chow estanda (sniff Spezialdiäten GmbH, Soest, Almay) ak dlo. Rat yo te kenbe sou kabann bwa Aspen klasik (sniff Spezialdiäten GmbH, Soest, Almay) nan kalòj makrolon tip IV (Tecniplast Deutschland GmbH, Hohenpeißenberg, Almay) ak yon popilasyon maksimòm de 3. Pou endiksyon modèl, 12 gason Dark Agouti (DA/ HanRj, Janvier, Le Genest-Saint-Isle, Frans) rat ki gen laj 12 a 14 semèn yo te SNX nan yon pwotokòl 2 etap kòmanse ak uninspiredtomy ki te swiv pa pwa nòmalize reseksyon nan poto yo anwo ak pi ba yo soti nan ren ki rete 1 semèn. pita. Pou rezon sa a, yo te administre bèt yo Buprenovet (Bayer, Leverkusen, Almay) nan yon dòz 0.{05 mg/kg pwa kò sc anvan operasyon. Apre anestezi ak isoflurane, yo te kale bò dwat la, dezenfekte ak KO-DAN Texture forte (Schülke & Mayr GmbH, Norderstedt, Almay), yo te louvri flan an ak yon ensizyon 1.5 cm ak ren an ak anpil atansyon leve soti ak fiks ak 2 esteril. prelèvman ki te swiv pa ligasyon nan rezèv la san ren ak urèt ak retire nan ren an. Ensizyon nan vant te fèmen ak yon suture absorbable ak yon kouti kontinyèl kòm byen ke po a fèmen ak kouti bouton sèl. Yon semèn pita, ren gòch la te leve soti egzakteman jan sa dekri pou ren dwat la. Lè sa a, atè ren an te sere ak yon clip atraumatic ak poto a anwo ak pi ba nan ren yo te resection ak yon bistouri epi yo te sifas la koupe fèmen ak yon eponj kolagen an (Resorba medikal GmbH, Nürnberg, Almay). Finalman, ren ki rete a te retounen nan pozisyon orijinal li epi yo te fèmen ensizyon nan vant la jan sa dekri pi wo a. Aktivite apre operasyon, konsomasyon likid, pwa, teksti rad, ak konpòtman bèt yo te evalye men pa te montre okenn siy doulè apre operasyon. Sepandan, analgesia te kenbe omwen plis pase 3 jou apre operasyon. Kontwòl yo te resevwa yon operasyon simulacre (sham, n=11). Nan fen eksperyans la, bèt yo te loje pou 24 èdtan nan kaj metabolik pou kolekte pipi pou mezire proteinuria lè l sèvi avèk yon Bio-Rad Pwoteyin Assay (Bio-Rad Laboratories GmbH, Minik, Almay). Yo te mezire adsorption nan echantiyon pipi PBS-dilye nan 595 nm nan yon lektè microplate, epi yo te kalkile proteinuria lè l sèvi avèk yon koub estanda ki soti nan estanda albumin serom bovine ki sòti nan 0.15 a 2 mg (Thermo Scientific, Rockford, IL, USA). Apre 12 semèn, rat yo te elimine apre mezi BP intra-ateryèl pou 30 min atravè ensèsyon yon katetè nan A. carotid lè l sèvi avèk AD enstriman mizik pouvwa laboratwa sistèm (ADInstruments Ltd., Oxford, UK). Finalman, ren yo ak kè yo te rekòlte ak divize an 2 pati, youn te menen-jele pou analiz RNA ak dezyèm pati a te trete pou imunohistochimi. Yo te kolekte san pou deteksyon kreyatinin serik lè l sèvi avèk yon autoanalyzer (Beck man Instruments, Brea, CA, USA).
Cistanche ka treteren maladi
Kantite analiz mRNA
Total RNA ki soti nan ren rat yo te izole lè l sèvi avèk kolòn RNeasy Mini (Qiagen, Hilden, Almay). Reyaksyon transkripsyon ranvèse ak PCR an tan reyèl yo te fèt lè l sèvi avèk Power SYBR Green sou yon sistèm 7500 Fast Real-Time PCR (tou de Applied Biosystems, Weiterstadt, Almay) dapre enstriksyon manifakti a. Done PCR an tan reyèl yo te analize lè l sèvi avèk lojisyèl SDS v1.3 (Applied Biosystems), epi yo te kalkile ekspresyon relatif nivo jèn mRNA sib lè l sèvi avèk metòd konparatif delta Ct [19]. Nòmalizasyon te fèt kont nivo andojèn 18S rRNA yo te aplike nan chanjman relatif pliye ki te lakòz yo. Yo te itilize primè sa yo: 18 s (fw 5′TTGATTAAGTCCCTGC-CCTTTGT3′; rev 5′CGATCCGAGGGCCTCACTA3′); C3 (fw 5′ TGCGGCTGGGAGAGTGAAG3′; rev 5′ TTACTGGCTGGAATC-TTGATGG3′) [20]; ak C1qB (fw 5′TCATAGAACACGAGGAT TCCATACA3′; rev 5′GACCCAGTACAGCTGCTTTGG3′) [20].
Imunohistochimi
Pou byopsi ren imunohistochimi oswa SNX ak ren rat sham, espesimèn yo te fiks nan fòmalin, entegre nan parafine epi koupe an seksyon nan 1 μm ak tache nan yon tache Ventana Benchmark (Roche Diagnostics Deutschland GmbH, Mannheim, Alman) lè l sèvi avèk pwotokòl sa a. : yo te fè rekiperasyon antijèn lè l sèvi avèk dijesyon pronase E pou 40 min nan 37 degre. Apre bloke ak Avidin-Biotin Block (Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA), nòmal kabrit serom ak bloto (1:5) seksyon yo te enkube pou 1 èdtan nan 37 degre lè l sèvi avèk antikò sa yo dilye 1 pousan BSA nan 50 mM Tris pH. 7.4: C1q, yon antikò poliklonal lapen kont C1q imen (A0126; DAKO Deutschland, Hamburg, Almay) ak; C3c, yon antikò poliklonal lapen kont C3c imen (A0062; DAKO Deutschland). Apre lave ak 50 mM Tris pH 7.4, yo te detekte antikò prensipal yo lè l sèvi avèk "ultra view Universal DAB Detection Kit" (Roche Diagnostics Deutschland GmbH, Mannheim, Almay). Kontwòl negatif yo enkli swa efase oswa sibstitisyon nan antikò prensipal la ak konsantrasyon ekivalan nan yon antikò monoklonal murin ki pa enpòtan oswa IgG lapen preiminitè.
Espesimèn tisi ren imen
Nan yon premye etap, yo te analize yon kowòt ki pa seleksyone 308 konsekitif formalin-fiks parafin-embedded byopsi ren achiv (Depatman Nephropathology, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg [FAU]) pou depozisyon konpleman ren lè l sèvi avèk imunoistochimi ak konpare ka ak prezans. oswa absans tansyon wo atè selon dosye klinik yo, kèlkeswa prensipal larenmaladi. Se sèlman byopsi ki soti nan pasyan ipètansif ak ki pa ipètansif ki gen BP klinikman byen dokimante. Anplis de sa, 46 zewo-byopsi ki soti nan alogref ren transplantasyon yo te bay nan donatè vivan ki pa ipètansif te sèvi kòm kontwòl.
Nan yon dezyèm etap, nou konsantre sou konparezon gwoup komen yo chwazirenmaladi, sètadi kontwòl (zewo-byopsi; n=46), IgAN (n=65), GN manbràn (MGN, n=18), LN (n=10), fokal glomerulosclerosis segmental (FSGS, n=17) ak nefropati dyabetik (DN, n=28) ki lakòz yon sougwoup reprezantan 184 byopsi. Nan sougwoup sa a, yo te analize relasyon ki genyen ant tansyon wo atè ak depozisyon konpleman nan yon kontèks diferan nefropati komen. Karakteristik debaz pasyan yo dekri nan Tablo 1.
Evalyasyon istopatolojik
Dyagnostik byopsi ren te fèt pa 3 neropatolojis ki gen anpil eksperyans, espesyalize pandan travay woutin ak diskisyon konsansis sou tout ka Limit (ki gen ladan MBH ak KA). Yon syantifik ki gen anpil eksperyans (CD) te fè evalyasyon mòfoloji detaye nan byopsi ren imen lè l sèvi avèk nòt glomerulosclerosis semiquantitative ki byen etabli, nòt aksidan tubulèr, ak nòt aksidan vaskilè (VSI) sou seksyon parafine ki tache PAS jan sa dekri anvan [21]. Fibwoz entèstisyal / atrofi tubulèr (IF / TA) te klase dapre klasifikasyon BANFF pou byopsi transplantasyon ren [22]
Evalyasyon Retrospektiv
Done klinik Yo te kolekte paramèt klinik ki te disponib nan moman byopsi ren yo. Paramèt sa yo te enkli pou analiz korelasyon ak nòt C1q ak C3c, lokalizasyon konpleman, ak nòt aksidan lè l sèvi avèk lojisyèl SPSS: laj pasyan an, prezans oswa absans tansyon wo ak dyabèt, proteinuria, kreyatinin serik, ure serik, kolestewòl serom, pwoteyin serik. , ak serik C3 ak C4 faktè konpleman. Malerezman, enfòmasyon sou dire a nanrenmaladiand current medication was not consistently available and could therefore not be systematically analyzed. In renal patients, BP is measured regularly and particularly before performing a kidney biopsy. BP measurements and grading was done according to the KDIGO guidelines for renal patients [23]. Proteinuria was measured by analysis of a 24 h urine collection and significant proteinuria was defined as urinary protein excretion >300 mg / jou. Nan 2/3 nan tout ka yo, yo te bay proteinuria kòm g/24 h pipi. Sèlman kèk pasyan te gen proteinuria dokimante pa mezi pipi tach, ak pou trè kèk pasyan, pa te gen okenn done sou proteinuria ki disponib. Depi 24 èdtan ak valè proteinuria ka diman konpare, nou sèlman enkli pasyan ki gen koleksyon pipi 24 èdtan pou korelasyon nan proteinuria ak depo konpleman. Yo nan lòd yo estandadize plis rezilta nou yo, nou menm tou nou sibdivize pasyan yo dapre diferan klas CKD lè l sèvi avèk fòmil CKD-EPI pou kalkil GFR [24] ak klas CKD yo dapre klasifikasyon KDIGO 2012 [25].
Cistanche ka treteren maladi
Evalyasyon semiquantitative nan depo konpleman nan byopsi ren
Konpleman tach pa imunohistochimi nan byopsi ren yo te klase separeman nan glomeruli yo ak lòj la tubulointerstitial. Nòt semiquantitative {{0}}–4 dekri entansite C3c oswa C1q ki ka obsève nan byopsi ren yo ak agrandisman ×200. Nòt 0 endike pa gen depo, nòt 1: tach fèb ki afekte jiska 25 pousan nan lòj envestige a. Nòt 2: tach modere ki afekte jiska 50 pousan oswa tach fò nan<25% of="" the="" compartment.="" score="" 3:="" substantial="" staining="" affecting="" up="" to="" 75%="" of="" the="" investigated="" compartment.="" score="" 4:="" highest="" staining="" intensity="" affecting="">75 pousan nan lòj la envestige.
C1q ak C3 mRNA nan Biopsi ren imen
Done pou C1q ak C3 nan glomeruli ak tubulointerstitium nan byopsi ren imen ak diferan maladi yo te evalye nan baz done Nephroseq lè l sèvi avèk Dataset Ju CKD [26].
Analiz estatistik
Apre tès pou distribisyon nòmal valè lè l sèvi avèk tès Kolmogorov-Smirnov, done yo te analize lè l sèvi avèk tès Mann-Whitney pou konparezon 2 gwoup ak tès Kruskal-Wallis ak tès Konparezon Miltip Dunn a kòm tès post hoc pou konparezon plizyè gwoup. Nan tout tès yo, p < 0.05="" te="" aksepte="" kòm="" estatistik="" enpòtan.="" yo="" te="" itilize="" tès="" spearman="" pou="" teste="" korelasyon="" depo="" konpleman="" ak="" nòt="" aksidan="" ren="" ak="" done="" klinik="" yo.="" analiz="" estatistik="" yo="" te="" fèt="" lè="" l="" sèvi="" avèk="" lojisyèl="" spss="" pou="" windows="" (vèsyon="" 19.0="" spss,="" ibm,="" minik,="" almay)="" oswa="" graphpad="" prism="" 8="" pou="" lojisyèl="" windows="" (vèsyon="" 8.3,="" graphpad="" software="" inc.,="" san="" diego,="" ca,="">
Rezilta yo
Konpleman ren C3c ak depozisyon C1q prezan nan yon modèl rat ipètansif nan CKD ki estab epi li gen rapò ak chanjman ren ak kadyak.
Yo te envestige depozisyon konpleman nan yon modèl rat ipèrtansif nan CKD, se sa ki, subtotally nephrectomized (SNX) nwa Agouti rat, nan ki vle di atè BP 12 semèn apre endiksyon modèl te siyifikativman (p < 0.0="" 0="" 1)="" ogmante="" (175.7="" ±="" 21.0="" mm="" hg)="" konpare="" ak="" kontwòl="" sham-opere="" (135.8="" ±="" 2.8="" mm="" hg)="" (fig.="" 1a).="" proteinuria="" te="" tou="" siyifikativman="" pi="" wo="" nan="" snx="" konpare="" ak="" kontwòl="" sham-opere="" (78.5="" ±="" 16.6="" vs="" 8.9="" ±="" 0.8="" mg="" 24="" h).="" modèl="" rat="" surcharge="" tansyon="" wo="" ak="" ensifizans="" ren="" pwogresif="" te="" sanble="" apwopriye="" pou="" egzamine="" chanjman="" ki="" asosye="" ak="" tansyon="" wo="" nan="" depozisyon="" ak="" ekspresyon="" konpleman="" ren.="" glomerular="" c3c="" ak="" c1q="" depo="" te="" absan="" nan="" rat="" kontwòl="" normotansive,="" sham-opere="" (figi="" 1b,="" c),="" ak="" siyifikativman="" ogmante="" nan="" rat="" snx="" ipèrtansif="" (figi="" 1d,="" e,="" g,="" h).="" nan="" rat="" snx,="" faktè="" konpleman="" c3c="" pa="" te="" sèlman="" depoze="" nan="" tisi="" ren,="" men="" tou="" siyifikativman="" upregulated="" sou="" nivo="" mrna="" (fig.="" 1f).="" renal="" c1q="" mrna="" ekspresyon="" te="" montre="" yon="" tandans="" nan="" pi="" wo="" nivo="" nan="" rat="" snx="" pase="" kontwòl,="" men="" diferans="" sa="" a="" pa="" t="" 'rive="" nan="" siyifikasyon="" (fig.="" 1i).="" enteresan,="" nan="" rat="" tou="" de="" glomerular="" c3c="" ak="" c1q="" depo="" trè="" korelasyon="" ak="" vle="" di="" bp="" atè="" (fig.="" 2a,="" d)="" ak="" ipètrofi="" kadyak="" jan="" yo="" evalye="" pa="" pwa="" lv="" (fig.="" 2b,="" e).="" anplis="" de="" sa,="" nan="" modèl="" snx="" la,="" depo="" konpleman="" ren="" yo="" gen="" rapò="" ak="" blesi="" nan="" ren="" ak="" fonksyon="" ren.="" glomerular="" c3c,="" osi="" byen="" ke="" c1q="" depozisyon,="" te="" montre="" yon="" gwo="" korelasyon="" ak="" kreyatinin="" serik="" (fig.="" 2c,="" f)="" ak="" proteinuria="" (fig.="" 2g,="" h).="" korelasyon="" tou="" de="" kreyatinin="" serik="" ak="" proteinuria="" ak="" konpleman="" pa="" t="" etone="" paske="" tou="" de="" paramèt="" yo="" te="" montre="" tou="" yon="" korelasyon="" solid="" youn="" ak="" lòt="" nan="" modèl="" rat="" sa="" a="" (fig.="" 2i).="" kidonk,="" done="" nou="" yo="" nan="" yon="" modèl="" rat="" nan="" ckd="" ipèrtansif="" akòz="" rediksyon="" mas="" ren="" ak="" surcharge="" sijere="" yon="" asosyasyon="" nan="" depo="" konpleman="" ren="" ak="" tansyon="" wo.="" se="" poutèt="" sa,="" nou="" vize="" konfime="" rezilta="" sa="" yo="" nan="" yon="" kòwòt="" imen="" nan="" ipèrtansif="" kont="" pasyan="" normotansive,="" nan="" ki="" moun="" yo="" te="" fè="" yon="" byopsi="" ren="" pou="" plizyè="">
Depozisyon Konpleman Endepandan de Maladi Ren ki kache
Isit la, nou te itilize yon apwòch 2 etap: premyèman, nou te enkli tout pasyan ki gen yon valè BP rapòte endepandan de kache a.renmaladi(n=308, gade Tablo 1 pou plis detay). Nan nòt, 217 nan 308 pasyan (70.5 pousan) yo te rapòte yo gen tansyon wo. Dezyèmman, pou plis analiz, nou te konsantre sou sougwoup fòm ki pi komen nan GN, sa vle di, IgAN, MGN, ak LN, ak 2 konplèks ki pa iminitè.renmaladisètadi DN ak glomerulosclerosis segmantal fokal (FSGS). 46 zewo-byopsi ki soti nan alogref ren transplantasyon yo te bay nan donatè vivan normotansif te sèvi kòm yon gwoup kontwòl (gade Tablo 1).
Pou mennen ankèt sou yon relasyon potansyèl ant tansyon wo ak konpleman ren, yo te analize depozisyon C1q ak C3c nan lòj glomerulè ak tubulointerstitis pa nòt semiquantitative nan tach imunohistolojik. Kantite ak entansite C1q ak C3c tach varye anpil nan byopsi yo envestige (pou plis detay gade Fig. 3). Nan lòj tubulointerstitial la, C3c te depoze sou manbràn sousòl tubulaires yo ak nan matris entèrstisyal la (Fig. 3G), pandan y ap tach C1q te anjeneral endispoze ak restriksyon nan entèstisyòm nan (Fig. 3H).
Depo glomerulè C3c te ogmante nan anpil mounrenmaladi, ki gen ladan IgAN, MGN, LN, ak FSGS, konpare ak normotansive zewo-byopsi (Fig. 4A). An jeneral, depozisyon glomerulè C1q te pi fèb pase glomerulè C3c. Li te ogmante siyifikativman nan IgAN, MGN, LN, ak DN, men se pa FSGS konpare ak kontwòl zewo-byopsi (figi 4B). Enteresan, konpleman C3 ak C1q pa te sèlman depoze nan ren malad, men ekspresyon mRNA ren lokal yo te ogmante tou. Done Nephroseq te montre ke tou de, ekspresyon mRNA C3 ak C1q, te siyifikativman upregulated nan IgAN, LN, DN, ak FSGS konpare ak gwoup kontwòl la, se sa ki, donatè k ap viv an sante (Fig. 4C, D). Ekspresyon mRNA C1q te pi ba pase ekspresyon C3. Depozisyon tubulointerstitial C3c te ogmante tou konpare ak zewo-byopsi nan pifòrenmaladi(Fig. 4E), pandan y ap C1q pa t siyifikativman diferan de kontwòl zewo-byopsi (done yo pa montre). An rezime, depo konpleman ren ki make se yon rezilta komen nan divès kaliterenmaladi. Apre sa, nou te envestige enpòtans potansyèl de BP segondè sou depo konpleman ren.
Fig. 3. Depozisyon C3c ak C1q nan byopsi ren. Biopsi ren imen yo te tache pou C3c (A, C, E, G) ak C1q (B, D, F, H) lè l sèvi avèk imunohistochimi (tach mawon). Foto reprezantatif depo glomerulè ak tubulointerstitis C3c ak C1q montre egzanp diferan nòt depozisyon konpleman. Pa gen tach pou C3c nan zewo-byopsi (A) ak C1q nan egi tubulaire nekwoz (B). Egzanp pou depozisyon glomerulè C3c nan ipèrtansif/iskemik NP, nòt 1 (C) ak depozisyon C1q nan klas II LN, nòt 2 (D). Depozisyon C3c ki pi enpòtan nan IgAN, nòt 4 (E) ak depozisyon C1q, nòt 4, nan yon lòt ka klas II LN (F). Depozisyon nan lòj la tubulointerstitial nan C3c nan nefrit entèrstisyèl, nòt 4 (G) ak depozisyon C1q, nòt 4 (H) nan yon ka GN post-enfektye. Ba echèl reprezante 100 µm. LN, nefrit lupus; GN, glomerulonefrit.
Fig. 4. Konpleman ren depozisyon ak ekspresyon nan diferanrenmaladi. Analiz semiquantitative glomerulaire C3c (A) ak C1q tach (B) nan seleksyone.renmaladi. IgAN, MGN, LN, DN, FSGS, ak byopsi ki soti nan alogref ren transplantasyon bay donatè ki pa ipètansif (0-byopsi) te sèvi kòm kontwòl. Done ki soti nan baz done Nephroseq te montre glomerulè C3c (C) ak C1q (D) ekspresyon mRNA nan diferanrenmaladiak gwoup kontwòl respektif la, se sa ki, HLD. Nan lòj tubulointerstitial la, prensipalman C3c (E) te detekte nan byopsi ren nan pasyan ki gen divès maladi. Diferans enpòtan yo make ak asterisk: *p < 0.05;="" **p=""><0.01 ak="" ***p=""><0.001 endike="" diferans="" enpòtan="" kont="" zewo-byopsi.="" gn,="" glomerulonefrit;="" mgn,="" gn="" manbràn;="" ln,="" nefrit="" lupus;="" fsgs,="" glomerulosclerosis="" segmantal="" fokal;="" dn,="" nefropati="" dyabetik;="" hld,="" donatè="" k="" ap="" viv="" an="" sante;="" igan,="" iga="">
Depozisyon C3c ak C1q nan ren yo ogmante siyifikativman nan pasyan ipètansif konpare ak pasyan normotansif.
Pou mennen ankèt sou si prezans BP segondè nan pasyan ki asosye ak depo konpleman ren, nou analize byopsi ki soti nan pasyan normotansif ak ipètansif ak divès kalite kache.renmaladiepi konpare yo ak depo konpleman nan zewo-byopsi ki soti nan alogref ren transplantasyon bay donatè ki pa ipèrtansif (zewo-byopsi). Nan IgAN, GN ki pi répandus nan rejyon nou an [27], sèlman byopsi ki soti nan pasyan ki gen tansyon wo te gen siyifikativman pi wo glomerular (Fig. 5A) ak tubulointerstitial C3c (Fig. 5C), osi byen ke glomerular C1q depozisyon (Fig. 5E). konpare ak zewo-byopsi. Lè nou konpare C3c (Fig. 5B, D) ak C1q depozisyon (Fig. 5F) nan byopsi ren nan kòwòt total la, tou de echantiyon normotansive ak ipèrtansif te montre siyifikativman ogmante reyaksyon lè yo konpare ak kontwòl. Anplis, nan byopsi pasyan ipèrtansif glomerular ak tubulointerstitial, C3c te siyifikativman pi wo pase pasyan normotansive (Fig. 5B, D). Depi depozisyon tubulaires C1q te ba nan tout biopsi envestige yo, nou pa t 'obsève okenn diferans ki genyen ant gwoup ni nan IgAN (Fig. 5G) ni nan analiz la nan tout ka envestige (Fig. 5H). Se poutèt sa, done nou yo sijere ke an patikilye depozisyon C3c sanble yo enpòtan nan ipèrtansifrenmaladi.
Fig. 5. Depozisyon konpleman ren nan byopsi ren ki soti nan pasyan ipètansif ak normotansif. Depozisyon C3c te analize nan byopsi ki soti nan pasyan ki gen IgAN (A, C) ak tout byopsi envestige akrenmaladi(B, D) separe nan pasyan ki gen BP nòmal ak BP segondè konpare ak byopsi ki soti nan allografts ren transplantasyon bay donatè ki pa ipètansif (zewo-byopsi) kòm kontwòl nan glomerular (A, B) ak tubulointerstitial (C, D). Menm jan an tou, depozisyon C1q te analize tou nan byopsi ki soti nan pasyan ki gen IgAN (E, G) ak tout byopsi envestige akrenmaladi(F, H) nan glomerular (E, F) ak tubulointerstitial (G, H) lòj la. Diferans enpòtan yo make ak asterisk: *p < {{0}}.05;="" **p=""><0.01 ak="" ***p=""><0.001 endike="" diferans="" enpòtan.="" bp,="">
Depozisyon konpleman ren asosye ak blesi ak fonksyon ren
Evalyasyon chanjman istopatolojik yo, jan yo evalye glomerulosclerosis (Fig. 6A), nòt blesi tubulointerstitial (Fig. 6B), ak VSI (Fig. 6C), te montre siyifikatif blesi ren wo nan byopsi nan pasyan ki gen tansyon wo dokimante pase pasyan normotansive. Kantite depo glomerular C3c korelasyon pozitivman ak glomerulosclerosis (Fig. 6D) ak tubulointerstitial C3c ak blesi tubulointerstitial (Fig. 6E) ak VSI (Fig. 6F), ki endike ke depo konpleman ki asosye ak aksidan ren kwonik. Anplis de sa, fibwoz entèrstisyal / atrofi Echafodaj (IF / TA) te siyifikativman pi wo nan byopsi ren nan pasyan ipètansif (Fig. 6G) ak Koehle byen ak limit la nan depo tubulaires C3c (Fig. 6J). Fonksyon ren, jan yo evalye pa kreyatinin serik, te tou siyifikativman pi ba nan pasyan ipètansif (Fig. 6H) ak Koehle ak depo glomerular C3c (Fig. 6K). Pa gen okenn diferans enpòtan ant pasyan normotansive ak ipèrtansif yo te detekte ak konsiderasyon proteinuria (figi 6I). Sepandan, te gen yon korelasyon fèb ant proteinuria ak glomerulè C3c (r=0.238; p=0.008; Fig. 6L). Rezilta sa yo konfime yon asosyasyon nan blesi ren, fonksyon, depozisyon konpleman, ak tansyon wo.
Finalman, nou te envestige nan ki pwen depo konpleman te depann sou etap CKD la. Kòm espere, laj mwayèn pasyan yo te ogmante ak yon etap CKD ki pi wo (figi 7A). Kontrèman, pwopòsyon pasyan ki gen tansyon wo te endepandan de etap CKD (figi 7B) ki konfime rezilta pi wo yo. Glomerular (Fig. 7C) ak Echafodaj C3c (Fig. 7D) te siyifikativman pi ba nan CKD etap 1 ak 2 pase pi wo etap CKD, tandiske pa gen okenn asosyasyon sa yo te obsève pou C1q (Fig. 7E, F).
Fig. 6. Depozisyon konpleman ren nan byopsi imen ki gen rapò ak domaj ren ak fonksyon. Domaj ren jan yo evalye GSI (A), TSI (B), ak VSI (C) te ogmante siyifikativman nan pasyan ki gen BP segondè ak GSI ki gen rapò ak depozisyon glomerulèr C3c (D), TSI ki gen rapò ak tubulointerstitial C3c (E), ak VSI. ki gen rapò ak tubulointerstitial C3c (F). IF/TA (G) ak kreyatinin serik (H) te ogmante nan pasyan ipètansif, pandan y ap proteinuria te menm jan an nan tou de gwoup (I). Echafodaj C3c korelasyon ak IF / TA (J) ak glomerulè C3c ak kreyatinin serik (K) ak nan yon limit ki pi fèb glomerulè C3c ak proteinuria (L). Diferans enpòtan yo make ak asterisk: **p < 0.01="" ak="" ***p="">< 0.001="" endike="" diferans="" enpòtan="" ant="" pasyan="" ki="" gen="" bp="" nòmal="" ak="" bp="" segondè="" oswa="" korelasyon="" enpòtan.="" bp,="" tansyon;="" gsi,="" glomerulosclerosis;="" tsi,="" blesi="" tubulointerstitial;="" vsi,="" blesi="" vaskilè;="" if/ta,="" fibwoz="" entèstisyèl/atrofi="">
Fig. 7. Depozisyon C3 nan ren nan byopsi imen, men se pa tansyon wo ki gen rapò ak etap nan CKD. Laj mwayèn nan pasyan ki gen CKD ogmante ak ogmante etap CKD (A), pandan ke pousantaj nan pasyan ipètansif pa t 'gen rapò ak etap CKD (B). C3c (C, D) men se pa C1q (E, F) byen korelasyon ak diferan etap CKD. Glomeru lar C3c (C), tubulaires C3c (D), glomerular C1q (E), ak tubulaires C1q (F). Diferans enpòtan yo make ak asterisk: *p < 0.{{10}}5;="" **p=""><0.01; ak="" ***p="">< 0.001="" endike="" diferans="" enpòtan="" ant="" gwoup="" ki="" konekte="" pa="">
Diskisyon
Pwogresyon nanrenmaladi, espesyalman tubulointerstitial domaj, yo te montre yo dwe medyatè, omwen an pati, pa aktivasyon konpleman [28], men wòl nan depo konpleman nan tansyon wo ak domaj ren se toujou klè. Nan etid nou an, nou te jwenn ogmante depo ren nan faktè konpleman, patikilyèman nan C3c, ki fòtman korelasyon ak ogmante aksidan ren ak fonksyon ren enferyè. Anplis de sa, trè souvanrenmaladise asosye ak ensidan an nan tansyon wo ki li menm se lye nan ogmante risk pou maladi kadyovaskilè ak pwogresyon nan CKD [9]. Isit la, nou te montre pi wo depo ren nan pwodwi klivaj konpleman C1q, kòm yon makè nan chemen an aktivasyon klasik, ak C3c, yon eleman nan tout 3 chemen deklanchman, nan ren ki soti nan pasyan ipètansif ak diferan.renmaladipase pasyan normotansif. Gen kèk prèv ki montre konpleman jwe yon wòl enpòtan nan devlopman ak vin pi grav nan tansyon wo, men wòl nan depo konpleman ren nan pwosesis sa a se enkoni. Nan byopsi ren imen ak modèl rat surcharge ipètansif nou an, li te vin aparan ke C3c se pi souvan detekte pase C1q ki sijere ke chemen klasik la se pa sèlman responsab pou aktivasyon konpleman nan.ren maladi. Sepandan, yo te jwenn C1q ki enplike kritik nan renovasyon atè tansyon wo atravè aktivasyon siyal -catenin [29]. Kesyon an pou konnen si konpleman pwovoke tansyon wo oswa tansyon wo aktive konpleman rete nan dat klè. Nan etid sa a, nou te obsève yon gwo korelasyon nan depo konpleman ren, patikilyèman nan faktè C3c, ak degre nan aksidan ren ak fonksyon. Gen plis chans tansyon wo mennen nan plis aktivasyon nan sistèm konpleman an, men gen kèk rapò sipòte ipotèz la ki konpleman se pa sèlman segondè, men tou ki lakòz tansyon wo. Nan yon etid longitudinal ak yon swivi nan 15 ane, ensidans tansyon wo te siyifikativman pi wo nan pasyan ki gen nivo konpleman C3 ki wo nan nivo debaz ki sijere yon wòl pou plasma C3 nan patojèn nan tansyon wo [10]. Anplis de sa, pasyan ki gen tansyon wo atè ki reziste terapi te gen nivo plasma C3 siyifikativman pi wo konpare ak pasyan ki gen tansyon wo kontwole [11]. Kontrèman, nan yon etid kowòt popilasyon ki baze sou plasman C3 ki wo te asosye ak ogmantasyon ensidans premye entène lopital akòz CKD men endepandan de BP [12]. Sepandan, dènye etid la te limite a envestigasyon nivo plasma C3, alòske ekspresyon lokal nan faktè konpleman ak aktivasyon konpleman pa te envestige. Pwodwi klivaj C3, se sa ki, C3c, yo pa te sèlman depoze pasif men C3 mRNA te eksprime tou lokalman nan ren malad ki soti nan pasyan ipètansif ak rat SNX. Sepandan, nou pa t detèmine sous C3 ren yo, men gen rapò ki fè konnen, san konte fwa, majorite mRNA C3 yo eksprime nan monosit ak makrofaj [30]. Anplis de sa, fibroblasts, selil epitelyal ak endothelial yo te rapòte tou kòm sous potansyèl ekstraepatik C3- [31]. Aktivasyon konpleman yo te wè tou nan yon modèl tansyon wo angiotensin II-induit nan sourit. Nan rat espontaneman ipètansif, deficiency C3 ta ka aboli tansyon wo sansib sèl [18], ki endike ke C3 se kritik ki enplike nan chemen ki pwovoke tansyon wo. Sepandan, efè sa yo kapab tou medyatè pi lwen en nan kaskad konpleman an. Sèvi ak C5a reseptè (C5aR) sourit ensufizant Zhang et al. [32] demontre ke C5aR-siyal jwe yon wòl patolojik nan enflamasyon kadyak ak remodeling. Malgre ke anpèchman C5aR pa t 'afèkte BP ki wo pwovoke pa anjyotansin II, domaj kadyak, jan yo evalye pa ipètrofi kadyak, enflamasyon, ak fibwoz perivaskilè ka redwi [33]. Nan modèl SNX rat tansyon wo nou an, nou te konfime ke depo konpleman ren yo byen korelasyon ak domaj ren, men tou ak ipètrofi kadyak ak BP. Konpleman-pwovoke tansyon wo te medyatè atravè reseptè konpleman pou C3a ak C5a. Tregs regilasyon ka anpeche aktivasyon Tregs effector ak egzèse efè anti-enflamatwa. Nan modèl tansyon wo angiotensin II-induit, Tregs yo te montre yo dwe yon modulateur enpòtan nan BP ak prevansyon nan fen-ògàn domaj [15, 34]. Anjyotansin II-tretman ankouraje ekspresyon de C3a ak C5a reseptè sou Tregs ki mennen nan yon nimewo Tregs redwi nan sourit sovaj, men se pa nan C3a ak C5a reseptè doub knockout sourit [35]. Anplis de sa, sourit doub knockout sa yo devlope tansyon wo blunted ak mwens fibwoz ren ak blesi glomerulèr [35]. Yon asosyasyon nan aktivasyon konpleman ak blesi glomerulèr ak fibwoz ren, jan yo evalye pa glomerulosclerosis ak IF / TA, te konfime tou nan etid byopsi nou an. Mekanistikman, ogmantasyon BP te pwovoke pa deklanchman C3-medyatè nan sistèm renin-angiotensin nan selil misk vaskilè lis ak molekil en tankou TGF-ß/PDGF-A ak pa chanje fenotip nan selil mesenchymal ak endiksyon nan epitelyal. -a-mesenchymal tranzisyon [31]. Siyal konpleman yo te vize tou nan lòt maladi ipèrtansif. Nan gwosès nòmal, aktivasyon konpleman prezan men li twòp nan maladi ipètansif nan gwosès ak polimorfism jenetik nan pwoteyin konpleman sanble predispoze nan preeklanpsi [36]. Anpèchman siyal konpleman pa tretman ak reseptè konpleman idrosolubl 1 te lakòz tansyon wo atenue nan yon modèl ischemi plasenta nan preeklanpsi [37].
Limit etid la
Malgre ke nou te eseye ranfòse rezilta nou yo nan byopsi ren imen divès kaliterenmaladiavèk ak san tansyon wo atè pa enkòporasyon an nan yon modèl bèt ki apwopriye pou pwouve yon asosyasyon ant depozisyon konpleman nan tisi ren ak tansyon wo, nou dwe rekonèt plizyè limit ak prejije seleksyon. Nan etid imen an, nou fè fas a limit nan yon kòwòt varyab ak anpil konfonn diferan ki pa ka klèman idantifye oswa eskli. Yo nan lòd yo adrese aspè sa a ak amoninize gwoup etid la, nou menm tou nou analize korelasyon konpleman ak fibwoz ren (IF / TA) kòm yon makè ranplasan nan pèt nefwon ak pwogresyon nan kache a.renmaladiosi byen ke ak etap CKD kote nou ta ka montre rezilta ki sanble. Anplis, done sou dire maladi respektif yo oswa tretman medikal aktyèl yo pa te disponib sistematikman kite aspè sa yo kòm yon lòt konfizyon potansyèl ke nou dwe mansyone. Depi nou fòmèlman eskli pasyan sa yo ki pa gen BP byen dokimante klinikman, li posib ke pasyan sa yo ta ka swa pa gen tansyon wo oswa tansyon wo kontwole nan pwen ke yo ta ka vini nan swivi regilye ki ta ka potansyèlman lakòz patipri seleksyon. Kontrèman ak eksperyans nan bèt nan proteinuria kòwòt imen nou an nan moman byopsi ren pa te toujou rapòte pou tout pasyan yo pou nou te kapab sèlman enkli 2/3 nan tout pasyan pou analiz yo respektif ki ka afekte kèk nan rezilta yo. Nan nòt, proteinuria pa t 'siyifikativman pi wo nan pasyan ren ki gen ak san BP segondè ki fè yon patipri enpòtan nan proteinuria fasil.
Konklizyon
Ansanm, etid nou an souliye yon asosyasyon solid nan depo konpleman ak tansyon wo, men tou domaj ren nan imen ak eksperimantalrenmaladi. Malgre ke nou pa t 'kapab reponn kesyon an si wi ou non depo konpleman se koze devlopman nan tansyon wo, done yo sipòte yon patisipasyon nan aktivasyon konpleman nan patojèn nan oswa pwogresyon nan tansyon wo nan divès kalite.ren maladi, ki vle di yon wòl potansyèl pou estrateji konpleman anpèchman pou jesyon nan lavni nan ka terapi-refractory tansyon wo akrenmaladi. Sepandan, etid adisyonèl yo nesesè pou adrese wòl egzak konpleman nan patojèn nan maladi ipètansif.
Cistanche ka tretemaladi ren
Soti nan: 'Konpleman nanRenMaladikòm yon kontribitè potansyèl nan tansyon wo atè' paLisa-Maren Fischer, et al
---Kidney Blood Press Res 2021;46:362–376
Referans
1 Kouser WG. Konsèp debaz ak tradiksyon maladi glomerulè iminitè yo. J Am Soc Nephrol. 2012 Mar;23(3):381–99.
2 Kojouharova M, Reid K, Gadjeva M. Nouvo apèsi sou mekanis molekilè aktivasyon konpleman klasik. Mol Immunol. 2010 Out;47(13):2154–60.
3 Dobo J, Pal G, Cervenak L, Gal P. Wòl yo émergentes nan mannoz-obligatwa lectin-asosye serine proteaz (MASPs) nan chemen an lectin nan konpleman ak pi lwen. Immunol Rev 2016 Nov;274(1):98–111.
4 Pangburn MK, Schreiber RD, Muller-Eber difisil HJ. Fòmasyon premye konvètaz C3 nan chemen konpleman altènatif la. Akizisyon nan aktivite ki sanble ak C3b pa idroliz espontane nan thioester nan potatif nan C3 natif natal. J Exp Med. 1981 septanm 1;154(3):856–67.
5 Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD. Konpleman: yon sistèm kle pou siveyans iminitè ak omeyostazi. Nat Immunol. 2010 Sep;11(9):785–97.
6 Nozal P, Lopez-Trascasa M. Autoantibodies kont pwoteyin altènatif chemen konpleman nan patoloji ren. Nefrologia. 2016 Sept-Oktòb;36(5):489–95. 7 Lau KK, Suzuki H, Novak J, Wyatt RJ. Jenèz Patho nan Henoch-Schönlein purpura ne phritis. Pedyatr Nephrol. Jan 2010;25(1):19–26.
8 Wenzel U, Turner JE, Krebs C, Kurts C, Har rison DG, Ehmke H. Mekanis iminitè nan tansyon wo atè. J Am Soc Nephrol. 2016 Mar;27(3):677–86.
9 Drawz PE, Beddhu S, Kramer HJ, Rakotz M, Rocco MV, Whelton PK. Mezi tansyon: yon pèspektiv KDOQI. Am J ren Dis. 2020 Mar;75(3):426–34.
10 Engstrom G, Hedblad B, Berglund G, Janzon L, Lindgarde F. Nivo plasma nan konpleman C3 asosye ak devlopman tansyon wo: yon etid kòwòt longitudinal. J Hum Hypertens. 2007 Apr;21(4):276–82.
11 Magen E, Mishal J, Paskin J, Glick Z, Yosefy C, Kidon M, et al. Tansyon wo atè rezistan asosye ak pi wo nivo san konpleman C3 ak pwoteyin C-reyaktif. J Clin Hypertens. 2008 Sep;10(9):677–83.
12 Bao X, Borne Y, Muhammad IF, Schulz CA, Persson M, Orho-Melander M, et al. Konpleman C3 ak ensidan entène lopital akòz kwonikrenmaladi: yon etid kowòt ki baze sou popilasyon an. BMC Nephrol. 21 fevriye 2019; 20(1):61.
13 Klanke B, Cordasic N, Hartner A, Schmieder RE, Veelken R, Hilgers KF. Tansyon kont efè mineralocorticoid dirèk sou enflamasyon ren ak fibwoz nan tansyon wo DOCA-sèl. Nephrol Dial transplantasyon. 2008 Nov;23(11):3456–63.
14 Chen L, Fukuda N, Shimizu S, Kobayashi H, Tanaka S, Nakamura Y, et al. Wòl konpleman 3 nan jenerasyon renin pandan diferansyasyon selil souch mesenchymal nan selil misk lis yo. Am J Physiol Cell Physiol. 1 me 2020; 318(5): C981–C990.
15 Kvakan H, Kleinewietfeld M, Qadri F, Park JK, Fischer R, Schwarz I, et al. Selil T regilasyon yo amelyore domaj anjyotansin II-induit machin diac. Sikilasyon. 9 jen 2009; 119(22): 2904–12.
16 Ruan CC, Ge Q, Li Y, Li XD, Chen DR, Ji KD, et al. Konpleman-medyatè polarizasyon makrofaj nan tisi adipoz perivaskilè kontribye nan aksidan vaskilè nan sourit deoxycorticosterone acetate-sèl. Arterioscler Tromb Vasc Biol. 2015 Mar;35(3):598–606.
17 Carney EF. Tansyon wo: wòl C3aR ak C5aR nan selil Treg. Nat Rev Nephrol. 2018 Avril; 14(4):214.
18 Negishi E, Fukuda N, Otsuki T, Katakawa M, Komatsu K, Chen L, et al. Patisipasyon nan konpleman 3 nan tansyon wo sansib a sèl pa deklanchman nan sistèm renin-angiotensin nan ren nan rat espontaneman ipètansif. Am J Physiol Renal Physiol. 2018 Desanm 1; 315(6):F1747–F1758.
19 Dimmler A, Haas CS, Cho S, Hattler M, Forster C, Peters H, et al. Mikwodiseksyon lazè kaptire ak PCR an tan reyèl pou analiz ekspresyon jèn glomerular endothelin-1 nan mesangiolysis nan rat anti-Thy 1.1 ak murin Habu Snake Venom glomerulonefrit. Diagn Mol Pathol. 2003 jen;12(2):108–17.
20 Diez M, Abdelmagid N, Harnesk K, Strom M, Lidman O, Swanberg M, et al. Idantifikasyon rejyon jèn ki kontwole repons microglial enflamatwa nan CNS rat la apre blesi nè. J Neuroimmunol. 2009 Jiyè 25;212(1–2):82–92.
21 Hainz N, Thomas S, Neubert K, Meister S, Benz K, Rauh M, et al. Inibitè proteazòm bortezomib la anpeche nefrit lupus nan modèl sourit NZB/W F1 pa prezèvasyon achitekti glomerulè ak tubulointerstitial. Nephron Exp Nephrol. 2012; 120(2):e47–58.
22 Solez K, Racusen LC. Klasifikasyon Banff revize. Kidney Int. 2013 fevriye;83(2):201–6.
23 Gid pratik klinik KDIGO pou jesyon tansyon nan kwonikrenmaladi. Kidney Int Suppl. 2012 Desanm; 2(5):343.
24 Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF 3yèm, Feldman HI, et al. Yon nouvo ekwasyon pou estime pousantaj filtraj glomerulèr. Ann Entèn Med. 2009 Me 5;150(9):604–12.
25 Gwoup KCW. KDIGO 2012 gid pratik klinik pou evalyasyon ak jesyon nan kwonikrenmaladi. Kidney Int Suppl. 2013;3:1–150.
26 Ju W, Greene CS, Eichinger F, Nair V, Hodgin JB, Bitzer M, et al. Defini espesifik kalite selil nan nivo transcription nan maladi imen. Genomic Res. 2013 Novanm;23(11):1862–73.
27 Barratt J, Feehally J, Smith AC. Patojèn nan nefropati IgA. Semin Nephrol. 2004 Me;24(3):197–217.
28 Hsu SI, Couser WG. Pwogresyon kwonik nan domaj tubulointerstitial nan pwoteyinrenmaladise medyatè ak aktivasyon konpleman: yon wòl terapetik pou inibitè konpleman? J Am Soc Nephrol. 2003 Jul;14(7 Suppl 2): S186–91.
29 Sumida T, Naito AT, Nomura S, Nakagawa A, Higo T, Hashimoto A, et al. Konpleman deklanchman C1q-induit nan siyal -catenin lakòz ipèrtansif renovasyon atè. Nat Commun. 2015;6:6241.
30 de Bruijn MH, Fey GH. Eleman konpleman imen C3: sekans kodaj cDNA ak estrikti prensipal ki sòti. Proc Natl Acad Sci US A. 1985 Feb;82(3):708–12.
31 Chen L, Fukuda N, Matsumoto T, Abe M. Wòl konpleman 3 nan patojèn tansyon wo. Hypertens Res. 2020 Avril; 43(4):255–62.
32 Zhang C, Li Y, Wang C, Wu Y, Cui W, Miwa T, et al. Konpleman 5a reseptè medyatè angiotensin II-induit enflamasyon kadyak ak renovasyon. Arterioscler Tromb Vasc Biol. 2014 Jun;34(6):1240–8.
33 Zhang C, Li Y, Wang C, Wu Y, Du J. Antagonist nan C5aR anpeche renovasyon kadyak nan tansyon wo angiotensin II-induit. Am J Hypertens. 2014 Jun;27(6):857–64.
34 Barhoumi T, Kasal DA, Li MW, Shbat L, Lau rant P, Neves MF, et al. T lenfosit regilasyon anpeche tansyon wo anjyotansin II-induit ak blesi vaskilè. Tansyon wo. 2011 Mar;57(3):469–76.
35 Chen XH, Ruan CC, Ge Q, Ma Y, Xu JZ, Zhang ZB, et al. Defisi nan konpleman C3a ak C5a reseptè anpeche tansyon wo angiotansin II-induit atravè selil T regilasyon. Circ Res. 2018 Mar 30;122(7):970–83.
36 Regal JF, Burwick RM, Fleming SD. Sistèm konpleman ak preeklanpsi. Curr Hypertens Rep 2017 Oct 18;19(11):87.
37 Regal JF, Lund JM, Wing CR, Root KM, Mc Cutcheon L, Bemis LT, et al. Entèaksyon ant konpleman ak sistèm endothelin nan gwosès nòmal ak apre iskemi plasenta. Mol Immunol. Oktòb 2019;114: 10–8.