Connexin 43: Yon sib pou tretman enflamasyon nan konplikasyon segondè nan ren ak je nan dyabèt

Mo kle:dyabèt; konplikasyon; nefropati dyabetik; retinopati dyabetik; koneksin 43; emichanèl; blockers hemichannel; enflamasyon; purinerjik; adenozin trifosfat

1. Entwodiksyon

Ki afekte prèske 10% adilt yo, dyabèt se yon pwoblèm swen sante mondyal ki afekte apeprè 463 milyon moun atravè lemond. Ak prévalence dyabèt espere monte a 700 milyon moun pa 2045 [1], se pa tretman maladi a li menm, men jesyon konplikasyon segondè ki asosye yo ki poze pi gwo menas pou sistèm swen sante nou an [2].Konplikasyon maladinandyabètka klase kòm swamacrovasculaireoswamikrovaskilè, ak ansyen ki asosye akmaladi atè kowonè[3], maladi atè periferik [4], ak konjesyon serebral [5], pandan y apkonplikasyon mikwovaskilèenklinefropati[6-8], retinopati [9,10] akandikape gerizon blesi[11,12]. Nan premye etap yo nan pwogresyon maladi a, jesyon konsantre sou règleman tansyon ak antretyen nan bon kontwòl glisemi [13]. Sepandan, pou anpil moun, deteryorasyon bon sante se inevitab, ak ensifizans ren, pèt vizyon oswa pwoblèm sikilasyon, kontribye nan komorbidite (egzanp, tansyon wo, obezite, maladi kadyovaskilè) ak inegalite sante [14]. Nan absans yon tretman definitif pou kondisyon sa yo, nouvo apwòch ki ka geri ou nesesè ijan.

NOUVO ZÈB POUDyabèt enflamasyon kwonik

Nandyabèt, konplikasyon devlope an repons a ipèglisemi soutni ak enflamasyon sistemik ki ba-klas, dènye a ki ogmante nan dyabèt tip 2 (T2DM), kote makonnen ak obezite, ogmante tisi adipoz sekrete medyatè enflamatwa ki agrave yon eta enflamasyon ki deja egziste. [15–18]. Gen yon asosyasyon fò ant konplikasyon mikwovaskilè nan pasyan ki gen T2DM, ak moun ki prezante ak nefropati dyabetik souvan fè eksperyans pi gwo ensidans nan retinopati konpare ak pasyan ki pa gen okenn pwoblèm ren ki gen rapò ak dyabèt [19-22]. Menm jan an tou, moun ki montre retinopati dyabetik parèt pi fasil pou aparisyon pwoblèm ren yo [23]. Konklizyon sa yo sijere yon 'chemen komen' ki reprezante domaj sistemik mikwo-vaskilè ak enflamasyon kwonik ki, segondè nan dyabèt, mennen nan yon pèt pwogresif nan fonksyon tisi yo. Dènye etid retinopati ak nefropati yo sijere ke bloke ekspresyon ak/oswa fonksyon ti pwoteyin transmembran yo rele koneksin nan kondisyon fizyolojik, ka diminye repons enflamatwa a ki mennen nan pwogresyon maladi sa yo ak lòt patoloji ki asosye ak laj, tankou obezite [24,25]. ], maladi alzayme a [26,27] ak osteoartriti [28].

Connexins yo se yon fanmi pwoteyin ki lye nan manbràn ki enplike nan transfè ti molekil ak iyon ant de selil (junctions gap) ak ant selil yo ak anviwònman imedya yo (emichannel), make nan Figi 1. Nomenklati dikte pa pwa molekilè [29] , ak connexin 43 (Cx43) ki pi abondan nan imen [30]. Konpoze de yon sèl anndan ak de bouk ekstraselilè, ak yon N- ak C-tèminal [31], yo oligomerize nan estrikti hexameric yo rele konekson epi yo lage nan manbràn plasma a nan vesik ki transpòte sou yon chemen sekretè [32,33]. Lè selil vwazen yo aliman, konekson yo anbake pou fòme yon junction gap kontinyèl, ki tabli yon wout dirèk pou kominikasyon selil-selil ki pèmèt selil yo senkronize aktivite yo [34–36]. Pandan ke aktivite gap junction kenbe fonksyon selilè nan kondisyon fizyolojik dekoneks, refere yo kòm emichannels, yo tipikman lye ak stimuli patofizyolojik, tankou estrès oksidatif [37] ak enflamasyon [35,38]. Deregleman fonksyon hemichannel asosye ak maladi kwonik, tankou soud [39], ischemi nan sèvo [40] ak doulè kwonik [41,42]. Wòl ipèglisemi nan reglemante ekspresyon connexin [43,44], kominikasyon gap junction [45] ak aktivite hemichannel [46-48] byen dokimante [49], ak nan 21 izofòm yo konnen yo eksprime nan kò imen an, Cx43. li te fòtman lye ak patojèn nan plizyè konplikasyon segondè nan dyabèt [43,50-52]. Nan atik sa a, nou revize yon wòl pou Cx43 hemichannels nan enflamasyon kwonik ak konplikasyon mikwovaskilè nan nefropati dyabetik ak retinopati, devan yo eksplore potansyèl la terapetik nan blockers hemichannel nan anpeche maladi Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, x POU PROGRESYON REVIZYON KAPARÈL.

Figi 1. Yon chema en chanjman nan aktivite hemichannel nan sante ak dyabèt. Pandan aksidan, junctions gap kraze. Chanèl kase sa yo sibi andositoz, rasanble nan yon estrikti manbràn doub yo rele yon konekzozòm ak Lè sa a, fè eksperyans klasman endosome anvan yo transpòte nan lizozom pou degradasyon [53]. Evènman sa yo paralèl ak yon ogmantasyon nan aktivite emichannel ak nimewo, ki mennen nan yon ogmantasyon nan liberasyon molekil, ki gen ladan ATP ki lakòz enflamasyon en ak fibwoz atravè siyal purinerjik.

2. vize enflamasyon nan konplikasyon mikwovaskilè maladi sik, dyabèt

Enstrimantal nan patojèn dyabèt ak konplikasyon li yo, yo te sigjere terapi anti-enflamatwa vize pou tou de prevansyon ak tretman dyabèt epi yo te revize anpil [54-56]. Li te ye pou soutni pwogresyon maladi atravè plizyè kondisyon ki asosye laj, tankou dyabèt [55], obezite [25] ak koripsyon makilè ki gen rapò ak laj [57], atansyon resan yo te konsantre sou konsepsyon konpoze famasi ki bloke kandida kle enflamatwa, tankou la. Pwoteyin reseptè nod-like 3 (NLRP3) enflamasome (egzanp, MCC950) [58], chanjman nan fenotip selilè (egzanp, senolytics) [59] oswa fonksyon selil (egzanp, sodyòm-glikoz ko-transpòtè-2 inhibiteurs: SGLT2i) [60-62].

NLRP3 inflammasome yo te refere yo kòm 'moun vye granmoun nan enflamasyon' [63] epi li lye ak yon varyete de kondisyon enflamatwa ki gen ladan ateroskleroz [64], maladi alzayme a [27], maladi enflamatwa entesten [65], ak non. - alkòl steatohepati tis [66]. Li ogmante nan selil iminitè ak epitelyal nan diferan kalite tisi, kote deklanchman debouche sou sekresyon medyatè pro-enflamatwa, interleukin-1 (IL1) ak interleukin-18 (IL18). Nan vire, sa yo aktive timè necrosis faktè-alfa (TNF) ak interleukin-6 (IL6), tou de nan yo ki montre nivo serik ogmante ak laj ak maladi ak medyatè enflamasyon/fibwoz nan plizyè konplikasyon segondè nan dyabèt [67-71. ]. Depi kondisyon enflamatwa kwonik yo anplifye ak perpétuer pa chemen an enflamatwa, li pa etone ke bloke NLRP3 inflammasome dirèkteman (eg, MCC950) soulaje enflamasyon atravè plizyè morbidite ki asosye ak laj [60,68,72].

Malgre obsèvasyon ankourajan sa yo, bloke dra nan yon pati entegral konplèks nan repons iminitè natirèl la te rankontre ak enkyetid. Aktive pa tou de domaj ki asosye modèl molekilè (DAMPs) ak patojèn ki asosye modèl molekilè (PAMPs), NLRP3 inflammasome a medyatè tou de enflamasyon esteril ak ki pa esteril [73]. Kontinwe, alòske anpèchman NLRP3 inflammasome ka pwoteje kont enflamasyon esteril pwovoke pa stimuli andojèn danjere, sa ka rann moun ki fasil pou blese kote enfeksyon mikwòb ki asosye ak PAMP pa jwenn yon repons [74,75]. Men, ak NLRP3 yo te idantifye kòm yon medyatè kle nan enflamasyon nan plis pase 80 modèl diferan nan aksidan [76-80], li pa etone ke divès konpoze te antre nan esè klinik, pa egzanp, Inzomelid (NCT04015076), IFM{{ 12}} (DFV890) (NCT04382053) ak Dapansutrile (OLT1177) (NCT04540120) [81]. Malgre sa, yon dwòg ki vize NLRP3 avèk siksè poko rive nan pwen final prensipal li, yon obsèvasyon agrave pa mank konesans nou sou estrikti li yo ak sit potansyèl obligatwa [82]. Se poutèt sa, entèvansyon pou vize medyatè en, tankou IL1 ak TNF, te resevwa anpil atansyon. Canakinumab (ACZ885, Ilaris) se yon antikò monoklonal moun recombinant ki oaza inibit IL1 reseptè obligatwa ak demontre rezilta prensipal pozitif nan Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcome Study (CANTOS) [83]. Apre sa, li te vin gen lisans pou tretman nan kondisyon enflamatwa ki ra, ki gen ladan atrit jivenil [84]. Sepandan, efikasite li yo te pwouve enèvan nan tretman an nan enflamasyon nan retinopati dyabetik (NCT01589029), dyabèt tip I (T1DM) (NCT00947427, [85]) ak ateroskleroz (NCT00900146, [{31} potansyèlman lye) ogmante pousantaj enfeksyon ak sepsis [87]. Efò menm jan an pou sib TNF gen ladan konpoze ki genyen swa pwoteyin fizyon reseptè (etanèrsèp) [88], ki siprime repons fizyolojik nan TNF, oswa antikò monoklonal (golimumab, infliximab, adalimumab ak certolizumab pegol), tout sa ki te gen siksè melanje. [89].

Pandan ke evidan ke gen anpil bagay yo aprann nan demand nou yo devlope nouvo entèvansyon ki avèk siksè (a) vize enflamasyon esteril ak (b) fè sa nan absans efè segondè grav, dènye apwobasyon FDA nan inibitè SGLT2 te petèt etap ki pi enpòtan. pi devan nan jere ak amelyore rezilta nan pasyan ki gen nefropati [90] ak maladi kadyovaskilè [91]. Lè yo bloke ko-transpò glikoz sodyòm ak diminye nivo glikoz nan san, SGLT2i demontre amelyore rezilta ren ak kadyovaskilè nan pasyan ki gen T2DM ak nefropati dyabetik [92-94]. Pandan ke yo panse premye pwoteksyon yo soti nan yon diminisyon nan ipèfiltrasyon glomerulèr, plizyè etid demontre ke SGLT2i bay pwoteksyon atravè repwesyon nan enflamasyon ak fibwoz, byenke mekanis yo toupatou rete yo dwe konplètman elisid [95-97]. Sepandan, ak preskripsyon ki vize pou moun ki gen T2DM opoze ak T1DM ak efè segondè potansyèl ki gen ladan ketoacidoz [98], ogmante risk pou yo anpitasyon [99], ak ogmante enfeksyon nan aparèy jenitourinè [100], SGLT2i yo pa yon sèl gwosè adapte tout moun. . Kòm yon apwòch altènatif, Cx43 hemichan nel blockers se yon klas nan dwòg ki gen ladan Gap19 [101] ak Tonabersat [102,103]. Yo mare ak fèmen emichannel yo pou anpeche liberasyon anpil DAMP, ki gen ladan ATP (pou yon revizyon pi detaye sou fason peptides sa yo travay nou refere lektè a bay King et al. jan yo pibliye nan nimewo espesyal sa a) [104]. Nan prezans DAMPs, konplèks NLRP3 la aktive epi li pwovoke yon repons enflamatwa ki pa apwopriye, eksitan ak aktive atravè siyal parakrin lokal yo, tou de enfiltre selil iminitè yo ak fibroblast rezidan yo [50,78,105,106]. Sou baz sa a pou kont li, li pa difisil pou w konprann poukisa bloceurs hemichannel connexin yo de pli zan pli defann kòm yon estrateji efikas terapetik nan anpèchman enflamasyon esteril nan maladi.