Aplikasyon klinik aktyèl yo nan terapi jèn in vivo ak AAVs Pati 6
Jul 25, 2024
Maladi Pompe
Maladi Pompe se yon maladi depo glikojèn ki mennen nan akimilasyon glikojèn nan misk ak motoneuron yo.235,236 Mank aktivite asidalpha-glucosidase (GAA) nan pasyan ki gen rezilta grav / bonè nan yon patoloji klinik ki gen ladan feblès pwofon ipotoni ak echèk kadyorespiratwa.237
Maladi Pompe se yon maladi dejeneratif ki afekte memwa, men nou pa ta dwe mete aksan sou enpak negatif li sou memwa. Olye de sa, nou ta dwe gade maladi sa a pozitivman epi chèche tretman efikas pou amelyore kalite lavi pasyan yo.
Kòm nou konnen, memwa se yon fonksyon kognitif trè konplèks ki enplike entèraksyon konplèks ant plizyè zòn nan sèvo a ak newòn. Maladi Pompe se sitou ki te koze pa lanmò gradyèl nan newòn nan sèvo a. Se poutèt sa, maladi sa a afekte fòmasyon ak retansyon memwa.
Sepandan, nou dwe reyalize ke memwa pa konplètman detèmine idantite yon moun ak kalite lavi. Malgre ke maladi Pompe afekte kapasite mantal pasyan yo ak kapasite jesyon pwòp tèt ou yo, yo ka toujou gen yon lavi ki gen sans. Entèaksyon sosyal, espò, ak kreyasyon atistik se tout fason pou ede pasyan maladi Pompe yo kenbe yon atitid pozitif anvè lavi.
Anplis de sa, fanmi yo ak kominote pasyan maladi Pompe yo ta dwe ba yo swen konplè ak sipò. Swen ak sipò yo tankou solèy, ki ka ede pasyan yo kwè ke yo toujou gen valè ak diyite, epi pote chalè ak ankourajman nan kè yo.
An rezime, maladi Pompe se san dout yon maladi ki fwistre, men nou ta dwe ede pasyan yo bati yon mantalite pozitif, amelyore kalite lavi yo, kenbe lafwa yo, epi anbrase lavi atravè yon atitid pozitif, swen atansyon, ak metòd tretman syantifik. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche ka siyifikativman amelyore memwa paske Cistanche kapab tou kontwole balans nan nerotransmeteur, tankou ogmante nivo yo nan asetilkolin ak faktè kwasans, ki trè enpòtan pou memwa ak aprantisaj. Anplis de sa, Cistanche kapab tou amelyore sikilasyon san ak ankouraje livrezon oksijèn, sa ki ka asire ke sèvo a jwenn ase nitrisyon ak enèji, kidonk amelyore vitalite nan sèvo ak andirans.
Klike sou konnen sipleman pou ranfòse memwa
Dènyèman, efò depistaj tibebe ki fèk fèt yo te dekouvri yon ensidans siyifikativman pi wo nan jiska 1:9,500, ki fè terapi jèn yon solisyon rasyonèl pou tretman presimptomatik. Pou maladi Pompe, etid terapi jèn kat-faz I/II te reyalize apwobasyon FDA a.
Corti et al.238 ak Byrne et al.239 te fè yon premye esè nan imen enjekte AAV1-cytomegalovirus (CMV)-GAA nan dyafragm yo nan nèf pasyan ki gen ensifizans vantilasyon pou korije karakteristik malfonksyònman respiratwa Pompe bonè. maladi (EOPD).
Rezilta yo te endike ke vektè a te an sekirite pou itilize ak efikas pou amelyore pèfòmans vantilasyon nan tout matyè yo.238,240,241Yon lòt esè klinik nan University of Florida aktyèlman ap fèt nan pasyan ki gen maladi Pompe (LOPD) ki ta kòmanse.
Etid la evalye kapasite pou repete administrasyon AAV(rAAV9-DES-hGAA) apre yon peryòd pou kenbe nivo terapetik GAA nan pasyan adilt Pompe 242 (ClinicalTrials.gov:NCT02240407).
Rezilta preliminè yo sijere ke pharmacologicalmodulation nan sistèm iminitè a lè l sèvi avèk rituximab ak sirolimus, anvan ak nan moman an nan dòz AAV, anpeche fòmasyon nan antikò ak pèmèt pou repete dòz AAV. Avèk entèvansyon bonè akòz tès depistaj tibebe ki fèk fèt, sa a se yon obsèvasyon enpòtan pou LSD ki afekte misk la ak fwa a, kote kwasans somatik ka lakòz yon bès nan nimewo kopi genòm.
Ekip University of Florida, an kolaborasyon ak yon ekip Sant Klinik NIH ki te dirije pa Dr.Bönneman, ap fè yon etid tou pou evalye sekirite ak efikasite yon dòz AAV-GAA nan venn nan timoun ki gen EOPD.
Pasyan ki enskri nan etid sa a pral resevwa menm rejim iminomodulasyon yo itilize nan etid LOPD pou jere repons iminitè a AAV ak GAA. Anplis travay ki fèt nan Inivèsite Florid la, kèk lòt pwogram te kòmanse pwogram klinik pou teste pwòp vektè AAV pa yo nan pasyan ki gen maladi a. Maladi Pompe.
Spark Therapeutics te apwouve pou enskri nan faz I/II transfè jèn fwa ki gen mwayen vektè pou GAA nan LOPD. Apwòch sa a depann sou ekspresyon ki estab nan GAA nan fwa reyalize atravè transfè jèn AAV vektè-medyatè, sa ki lakòz koreksyon kwa nan periferik ki pa gen okenn iminojenisite evidan kont transjèn nan (ClinicalTrials.gov: NCT04093349).
Done preklinik yo te revele rezilta pwomèt, ki sijere nivo plasman GAA soutni.243 10 mwa apre dòz la, tout sourit GAA knockout (Gaa/) te montre diminye akimilasyon glikojèn; ogmante siviv; ak amelyore fonksyon kadyak, respiratwa, ak misk konpare ak sourit sovaj.
Konparezon ak ERT, estanda swen aktyèl la pou maladi Pompe, SPK-3006 te pi efikas tou nan kraze ak elimine twòp glikojèn nan gwoup nan misk refractory tipikman mute nan efè ERT (Mendoza, 2018, Kongrè Entènasyonal nan). theWorld Muscle Society, konferans).243
Premye etid klinik moun ap fèt kounye a nan University of California Irvine Health(ClinicalTrials.gov: NCT04093349).Asklepios Biopharmaceutical te apwouve tou pou enskri nan yon esè sou etikèt ouvè aphase I/II pou evalye sekirite ak detèmine byoaktivite ACTUS-101 (AAV2/8LSPhGAA) nan de nivo dòz nan moun ki gen LOPD.
Avèk itilizasyon yon pwomotè fwa espesifik, vektè AAV sa a te fabrike pou eksprime GAA espesyalman nan fwa a akonpaye pa sekresyon GAA ak reseptè-medyatè absòpsyon GAA nan misk kadyak ak skelèt.
Ipotèz santral la se ke pwodiksyon kontinyèl GAA ki soti nan yon depo fwa pral bay plis benefis pase ERT nan maladi Pompe (ClinicalTrials.gov:NCT03533673). Nan dat 22 janvye 2019, yo te bay premye pasyan an nan etid klinik faz I/II ak ACTUS-101.244.
Maladi Gaucher
Maladi Gaucher, ki pi komen nan LSD yo, se yon LSD otosomalrecessive ki te koze pa yon defisi nan anzim lizozomal asidbeta-glucosidase (glucocerebrosidase).
Malgre ke prezantasyon etewojèn inits ki baze sou kalite, efè klinik prensipal yo se epatosplenomegali, neurodegeneration, maladi zo, ak konplikasyon pulmonè.245 Te gen de ansyen esè ranplasman jèn vivan jiska dat pou maladi Gaucher.
Avèk itilizasyon retroviral transdiksyon san periferik oswa selil CD{0}, Dunbar ak Kohn246 te egzamine sekirite yon vektè G1Gc ki sèvi ak pwomotè virallong tèminal repete (LTR) pou eksprime cDNA glucocerebrosidase imen an.247.
Etid la te lakòz yon ekspresyon tanporè nan nivo ki ba nan selil korije, sepandan twò ba pou rezilta nan nenpòt benefis klinik oswa ogmante aktivite anzim glucocerebrosidase.248
Nan dezyèm esè terapi jèn ki aktif kounye a, AVROBIO ap itilize yon apwòch terapi jèn ki baze sou lentiviral ansyen ki fèt pou rezilta nan yon entegrasyon ki estab nan jèn yo vle nan selil souch ematopoyetik ki sòti nan pasyan yo (ClinicalTrials.gov:NCT04145037).
Esè preklinik yo te montre rezilta pozitif nan entegrasyon vektè lentiviral nan selil souch paran yo ak replikasyon efikas selil pitit pitit yo.249
Maladi Fabry
Maladi Fabry karakterize pa aktivite ensifizan nan a-galactosidaseA (a-Gal A), sa ki lakòz akimilasyon nan glikolipid (globotriaosylceramide [Gb3] ak globotriaosylsphingosine [LysoGb3]) tisi divès kalite.
Manifestasyon klinik yo enkli ensifizans ren pwogresif, maladi kè, maladi serebwo vaskilè, blesi po, ak lòt anomali.250,251 Malgre ke ERT se estanda swen aktyèl la pou pasyan ki gen Fabry, li gen limit li yo ki pwodui yon enterè ogmante nan terapi ranplasman jèn yo.252,253 Nan etid ranplasman senk jèn yo. dat, de nan yo itilize yon apwòch ansyen (AVROBIO ak University Health Network, Toronto), tandiske de lòt sèvi ak yon apwòch in vivo (Sangamo Therapeutics ak Freeline Therapeutics).
Vektè AVROBIO a (AVR-RD-01) sòti nan selil souch emopoyetik kote yo ajoute jèn ki kode AGA nan yon pwosesis ex vivo k ap devlope yon vektè lentiviral. Nan esè klinik faz I/II k ap kontinye a (ClinicalTrials.gov: NCT03454893), done pwovizwa yo te montre tout kat pasyan ki te pran dòz la nan pòsyon faz I a te parèt ogmante nivo aktivite anzim AGA pi wo pase nivo pasyan ki gen Fabry klasik (ESGCT AnnualMeeting abstrè, Lausanne, 2018) .251,254 Etid preklinik pou pwodwi lentiviral University Health Network la te montre rezilta pwomèt tou.255
Terapi lentiviral a-Gal A ak selil souch transdui University Health Network la ap teste kounye a nan plizyè sit esè klinik Kanadyen (ClinicalTrials.gov: NCT02800070) (ASGCTAnnual Meeting abstract, San Diego, 2010).
Yon lòt premye nan faz imen I/II esè patwone pa SangamoTherapeutics itilize yon vektè AAV (rAAV2/6) pou pwodwi anzim defisyan nan nivo klinik enpòtan. ST-920 se yon AAVvector ki kode cDNA pou moun a-Gal A ak yon pwomotè espesifik fwa ki fèt pou pèmèt fwa yon pasyan pwodui yon rezèv kontinyèl nan anzim a-Gal A (ClinicalTrials.gov:NCT04046224).
Pwodiksyon konstan an antisipe diminye Gb3 ak LysoGb3.251,256 Menm jan an tou, Freeline Therapeutics ap itilize yon vektè AAV (rAAV8) ak yon pwomotè fwa espesifik pou pwodwi nivo segondè soutni a-Gal A.
Done preliminè sou dòz inisyal la nan etid dòz la te rapòte yon ogmantasyon 3- a 4-pliye nan aktivite plasmaa-Gal A nan semèn 4 apre dòz la epi yo te soutni atravè koupe done yo.251
10 mas 2020, Komisyon Ewopeyen an te bay deziyasyon dwòg òfelen pou FLT190 pou tretman maladi Fabry, dapre yon opinyon pozitif Komite pou pwodwi medsin òfelen Ajans Medikaman Ewopeyen an.257 4D Molecular Therapeutics ap pouswiv tou yon etid terapi jèn. ki fèk louvri enskripsyon.
MPS Tip III (MPS III)-Sendwòm Sanfilippo
MPS III, ke yo rele tou sendwòm Sanfilippo, se yon maladi pwogresif ki karakterize pa akimilasyon glikozaminoglikan nan selil neural.254 MPS III afekte prensipalman CNS la, sa ki lakòz neurodegeneration, andikap entelektyèl pwogresif, ak regresyon devlopman.
Kòm sèvo a se ògàn ki pi afekte ak MPS III, terapi ranplasman jèn ki vize nan sèvo yo te vin de pli zan pli etidye pou MPS IIIA ak MPS IIIB pa diferan patwone ki sèvi ak apwòch menm jan an. ak SUMF1 cDNAs pou tretman MPS II.
Vektè terapetik AAVrh.10-hMPS3A yo te administre kat timoun nan yon premye faz premye nan imen ak piki entrasérébral. Tout kat pasyan yo te swiv pou yon ane apre dòz.
Rezilta esè a te pwouve metòd administrasyon an san danje pou livrezon dirèk vektè AAV nan CNS la. Evalyasyon nerokognitif yo te sijere yon benefis kognitif nan timoun ki pi piti a, tandiske yon benefis ki pi limite nan twa pasyan ki pi gran yo. piki, yo te administre yon vektè rAAV2/5 ki kode moun aN-acetylglucosaminidase (NAGLU) nan sèt timoun pou tretman MPS IB.
Apre administrasyon an, yo te jwenn aktivite NAGLU nan CNS la ogmante apati de baz ak pwodiksyon anzim soutni pa selil sèvo yo. Tout pasyan yo te montre amelyorasyon nan evalyasyon nerokognitif yo ak fonksyone ki pi piti a tou pre sa timoun ki an sante.
Rezilta sa yo sijere ke apwòch sa a kapab anpeche ralanti n bès mantal nan timoun ki gen MPS IB.259Anplis nan vivo ak ex vivo faz I/II esè klinik terapi jèn pou MPS yo ki nan lis nan Tablo 1.
NCLS
NCL yo se yon gwoup maladi eritye, otozomal, pwogresif nan timoun ki karakterize klinikman pa demans, epilepsi, ak pèt vizyon atravè koripsyon retin.
NCL yo lakòz yon akimilasyon ceroid lipofuscin nan selil newòn nan sèvo ak retin. Jouk jounen jodi a, gen 13 fòm NCL, yo chak gen defo diferan nan jèn ki kode pwoteyin nan sistèm lizozomal la.260–262 Kounye a, pa gen okenn tretman ki apwouve pou NCL.
Pou jwenn yon terapi efikas pou NCL, yo te eksplore nouvo estrateji pou ranplasman jèn. Worrall et al.263 te devlope yon vektè serotip 2 AAV ki eksprime cDNA imen CLN2 (AAV2CUhCLN2) epi li te administre vektè a nan CNS 10 timoun ki gen NCL timoun an reta (LINCL). .262
An konparezon ak sijè kontwòl yo, pwogresyon maladi a evalye pa CNSimaging te pi dousman, byenke pa estatistik siyifikatif, ki montre diminye matyè gri ak volim vantrikul.
Miyò, rezilta ki soti nan modifye Hamburg echèl postdoze demontre siyifikativman pi dousman n bès fonksyonèl konpare ak gwoup kontwòl la.262,263 Epitou ak itilizasyon yon apwòch in vivo, Cain et al.
264 te devlope vektè ascAAV9 ki eksprime jèn hCLN6 anba kontwòl aCB hybrid promotor.262 scAAV9.CB.hCLN6 te enjekte intrathecally nan CSF nan 4-zan NHP ak intracerebroventricularly (icv) nan sourit.
Yo te jwenn gwo ekspresyon transjèn nan tout sèvo a ak kòd epinyè NHP yo ak anpil kèk anomali laboratwa. icvinjection yo te administre sourit yo te montre tou rezilta pwomèt, ki gen ladan prevansyon patoloji klasik CLN6 maladi nan sèvo, koreksyon defisi konpòtman, ak siviv ogmante.
Ansanm, rezilta yo endike efikasite ak sekirite scAAV9.CB.hCLN6.262,264 Amicus Therapeutics te adopte apwòch sa a epi li aktyèlman ap etidye klinikman nan pasyan ki gen maladi Batten (ClinicalTrials.-gov: NCT02725580). Lòt klinik terapi jèn nan faz I/II nan vivo pou NCL yo endike nan Tablo 4.
Konklizyon
Avènement de terapetik avanse nan maladi depo lizozomal bay nouvo opòtinite pou pasyan yo ak èspere ke transfòmasyon opòtinite terapetik.
Kòm jaden an matirite, nou espere ke opsyon terapetik ki an sekirite ak efikas yo pral lajman disponib. Defi toujou egziste pou etabli yon rezo founisè kalifye pou administre pwodui medsin terapi jèn.
REKONÈS
Travay sa a te sipòte pa US National Institutes of Health grantK08 HL 146991-01 (LAG ak yon sibvansyon Canadian Institute of HealthResearch 18059 (JPT))
KONTRIBYON OTÉ
Tout otè kontribye nan ekri atik sa a.
DEKLARASYON ENTERÈ
Mwen te resevwa frè konsiltasyon pou AveXis, Amicus, Neurogene, AffiniaTherapeutics, ak Novartis. SJG te resevwa revni redevans ak/oswa konsiltasyon nan men Asklepios Biopharma, Neurogene, Abeona Therapeutics, Sarepta Therapeutics, Vertex Pharmaceuticals, LYSOGENE, ak Amicus Therapeutics. LAG genyen pwopriyete entelektyèl ki gen rapò ak itilizasyon yon pwoteyin varyant faktè VIII pou terapi jèn, li te sèvi kòm konsiltan pou Pfizer, epi li se envestigatè prensipal klinik la nan esè emofili A ak B faz I/II patwone pa SparkTherapeutics/Roche ak Pfizer, respektivman.
REFERANS
1. Burghes, AH, ak Beattie, CE (2009). Atrofi miskilè epinyè a: poukisa nivo ki ba nan pwoteyin newòn motè siviv fè newòn motè yo malad? Nat. Rev Neurosci. 10,597–609.
2. Verhaart, IEC, Robertson, A., Wilson, IJ, Aartsma-Rus, A., Cameron, S., Jones,CC, Cook, SF, ak Lochmüller, H. (2017). Prevalans, ensidans ak frekans konpayi asirans nan 5q-lye epinyè atrofi miskilè - yon revizyon literati. Orphanet J. RareDis. 12, 124.
3. Sugarman, E.A., Nagan, N., Zhu, H., Akmaev, V.R., Zhou, Z., Rohlfs, E.M., Flynn, K., Hendrickson, B.C., Scholl, T., Sirko-Osadsa, D.A., and Allitto, B.A. (2012). Panethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72,400 espesimèn. Eur. J. Hum. Genet. 20, 27–32.
4. Lefebvre, S., Bürglen, L., Reboullet, S., Clermont, O., Burlet, P., Viollet, L., Benichou, B., Cruaud, C., Millasseau, P., Zeviani, M. ., et al. (1995). Idantifikasyon ak karakterizasyon yon jèn ki detèmine atrofi miskilè epinyè a. Selil 80, 155–165.
5. Monani, UR, Lorson, CL, Parsons, DW, Prior, TW, Androphy, EJ, Burghes, AH, ak McPherson, JD (1999). Yon sèl diferans nukleotid ki chanje splicingpatterns fè distenksyon ant jèn SMA SMN1 ak jèn kopi SMN2. Hum. Mol.Genet. 8, 1177–1183.
6. Lorson, CL, Hahnen, E., Androphy, EJ, ak Wirth, B. (1999). Yon sèl nucleotidein jèn SMN a kontwole splicing epi li responsab pou atrofi miskilè epinyè. Natl. Acad. Sci. USA 96, 6307–6311.
7. Feldkötter, M., Schwarzer, V., Wirth, R., Wienker, TF, ak Wirth, B. (2002).Analiz kantitatif SMN1 ak SMN2 ki baze sou PCR limyè an tan reyèl: konpayi asirans rapid ak trè serye. tès ak prediksyon gravite muskulatrofi epinyè. Am. J. Hum. Genet. 70, 358–368.
8. Finkel, RS, McDermott, MP, Kaufmann, P., Darras, BT, Chung, WK, Sproule,DM, Kang, PB, Foley, AR, Yang, ML, Martens, WB, et al. (2014).Etid obsèvasyon nan atrofi miskilè epinyè kalite I ak enplikasyon pou klinikaltrials. Newoloji 83, 810-817.
9. Foust, KD, Nurre, E., Montgomery, CL, Hernandez, A., Chan, CM, ak Kaspar, BK (2009). Entravaskilè AAV9 vize preferansyèlman newòn neonatal ak adultastrocytes. Nat. Biotechnol. 27, 59–65.
10. Duque, S., Joussemet, B., Riviere, C., Marais, T., Dubreil, L., Douar, AM, Fyfe, J., Moullier, P., Colle, MA, ak Barkats, M. (2009). Administrasyon nan venn nan pwòp tèt ou-konplemantè AAV9 pèmèt livrezon transgene nan newòn motè adilt.Mol. La. 17, 1187–1196.
11. Foust, KD, Wang, X., McGovern, VL, Braun, L., Bevan, AK, Haidet, AM, Le, TT, Morales, PR, Rich, MM, Burghes, AH, ak Kaspar, BK (2010). ). Sekou nan fenotip atrofi miskilè epinyè a nan yon modèl sourit pa livrezon bonè apre akouchman SMN. Nat. Biotechnol. 28, 271–274.
12. Dominguez, E., Marais, T., Chatauret, N., Benkhelifa-Ziyyat, S., Duque, S., Ravassard, P., Carcenac, R., Astord, S., Pereira de Moura, A. , Voit, T., andBarkats, M. (2011). Livrezon scAAV9 nan venn nan yon sekans SMN1 optimize kodon sove sourit SMA. Hum. Mol. Genet. 20, 681–693.
For more information:1950477648nn@gmail.com
