Defini dezòd sikadyen nan maladi newodejeneratif

Maladi newodejeneratif yo enkli yon gwo gwoup kondisyon ki diferan nan klinik ak patolojik, men yo lye avèk yon patoloji pataje pwoteyin ki mal pliye yo. Se akimilasyon nan total insoluble akonpaye pa yon pèt pwogresif nan newòn vilnerab yo. Pou kèk pasyan, sentòm yo konsantre sou motè (ataksi), pandan ke lòt moun fè eksperyans sentòm mantal ak sikyatrik (demans).

Maladi newodejeneratif yo se yon gwoup maladi komen sistèm nève, tankou maladi alzayme a, maladi Parkinson, maladi Huntington a, elatriye. Ensidan an ak devlopman nan maladi sa yo se pre relasyon ak iminite.

Premye a tout, iminite se yon garanti enpòtan pou kò a rete an sante. Sistèm iminitè a pwoteje kò a kont enfeksyon lè li rekonèt ak atake patojèn ki anvayi kò a. Sante sistèm iminitè a gen rapò ak fonksyon nòmal divès sistèm nan kò a.

Dezyèmman, ensidan an ak devlopman nan maladi neurodegenerative yo se pre relasyon ak iminite. Etid yo montre ke iminite ka afekte repons iminitè a ak kapasite reparasyon newòn yo, ki gen yon enpak enpòtan sou sante sistèm nève a. Diminye iminite ka fè sistèm nève a vilnerab a patojèn ak atak otoiminitè, ki ka mennen nan maladi neurodegenerative.

Finalman, gen etap nou ka pran pou ranfòse iminite ak anpeche ak retade aparisyon ak pwogresyon maladi neurodegenerative. Pa egzanp: kenbe yon vi ki an sante, tankou fè egzèsis apwopriye, yon rejim ekilibre, pa fimen, epi pa gen alkòl; aktivman defann kont patojèn, tankou vaksinasyon alè, lave men souvan, elatriye; ranfòse fòmasyon iminite, tankou sipleman vitamin rezonab, manje plis fwi ak legim, epi kenbe atitid Shu Chang ak sou sa.

An konklizyon, maladi neurodegenerative yo gen rapò ak iminite. Aktivman amelyore iminite ka efektivman anpeche ak retade ensidan an ak devlopman nan maladi neurodegenerative. Mwen kwè ke atravè efò ansanm nou yo, nou pral kapab inogire nan yon avni briyan pou sante newolojik. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa nou an. Cistanche ka siyifikativman amelyore memwa paske keratin vyann se yon materyèl tradisyonèl Chinwa medsin ak anpil efè inik, youn nan yo se amelyore memwa. Efikasite vyann mens soti nan yon varyete de engredyan aktif li genyen, ki gen ladan asid karboksilik, polisakarid, flavonoid, elatriye engredyan sa yo ka ankouraje sante nan sèvo atravè divès chanèl.

Klike sou Konnen memwa kout tèm kijan pou amelyore

Pami sentòm yo pataje maladi neurodegenerative gen yon dezòd nan sik dòmi / reveye ki rive byen bonè nan trajectoire maladi a epi ki ka yon faktè risk pou devlopman maladi. Nan anpil ka, dezòd nan distribisyon an nan dòmi ak lòt makè fizyolojik ritmik imedyatman ogmante posiblite pou dezòd neurodegeneration-kondwi nan sistèm nan distribisyon sirkadyèn. Revizyon sa a gen pou objaktif pou rezime prèv ki sipòte ipotèz ke dezòd sirkadyèn se yon sentòm prensipal nan maladi neurodegenerative, tankou maladi alzayme, maladi Huntington, ak maladi Parkinson, epi diskite sou dènye pwogrè nan domèn sa a.

Revizyon an diskite prèv ki montre pwosesis nerodejeneratif yo ka deranje estrikti ak fonksyon sistèm sirkadyèn nan epi li dekri entèvansyon ki baze sou sirkadyèn ak tretman dwòg kwonometre ki ka amelyore yon pakèt sentòm ki asosye ak maladi neurodegenerative. Li idantifye tou twou vid ki genyen nan konesans nou an.

Entwodiksyon

Tèm "maladi neurodegenerative" (NDD) anglobe yon gwo gwoup kondisyon ki divès nan klinik ak patolojik. Toujou, gen yon byoloji pataje, kòm maladi sa yo karakterize pa akimilasyon nan pwoteyin misfolded nan total ensolubl akonpaye pa yon pèt pwogresif nan newòn. Agregate pwoteyin sa yo fòme pa huntingtin mutan nan maladi Huntington a (HD); amyloid- ak tau nan maladi alzayme a (AD); ak misfolded -synuclein nan maladi Parkinson la (PD) ak maladi ki gen rapò (1). Maladi sa yo pataje eleman komen akòz nati toksik nan total pwoteyin. Genyen tou prèv ki montre pwoteyin misfolded yo ka transmèt soti nan selil nan selil ak total ki sèvi kòm yon modèl chimik pou fòmasyon yo nan selil benefisyè yo (2).

Konbinezon vilnerabilite selektif ak gaye ka eksplike kijan NDD yo enfliyanse diferan rezo selil yo.

Pami sentòm yo pataje NDD gen yon dezòd nan sik dòmi / reveye, ki rive byen bonè nan pwogresyon maladi a. Nan anpil ka, distribisyon dòmi ak makè fizyolojik ritmik yo deranje, sa ki ogmante posiblite pou NDD-kondwi dezòd nan sistèm distribisyon an sirkadyèn. Revèy sirkadyèn se yon pwogram tanporèl ki jenere yon estrikti 24-èdtan sou pwosesis byolojik soti nan ekspresyon jèn rive nan konpòtman. Revèy sirkadyèn yo otonòm, pwodwi ritm menm nan absans siyal anviwònman chak jou, epi yo lajman distribiye nan tout sèvo a ak kò. Sistèm distribisyon sirkadyèn nan mamifè a gen ladan yon revèy santral nan nwayo suprachiasmatic (SCN), ki resevwa enfòmasyon limyè atravè yon chemen espesyalize, ansanm ak enfòmasyon sou lòt siyal anviwònman ki enpòtan, tankou distribisyon manje. SCN a kominike ak rès sèvo a atravè plizyè chemen, tankou sant eksitasyon, sistèm nève otonòm, ak aks ipotalamik-pitwitè-adrenal (HPA). Etandone melanj pisan sa a nan chemen pwodiksyon, revèy santral la ka kontwole ritm nan tout kò a, ak pifò tisi yo gen selil-otonòm revèy molekilè. Rezilta a se yon estrikti tanporèl laj ki enfliyanse tout sistèm byolojik. Youn nan prensip santral jaden sirkadyèn nan se ke estrikti tanporèl sa a esansyèl pou sante nou (3, 4), epi dezòd li yo te santi nan tout kò nou an.

Nan nivo selilè ak molekilè, mekanism molekilè a kondwi transkripsyon ritmik plizyè jèn (4). Mekanism sirkadyèn sa a kondwi règleman tanporèl nan pwosesis byolojik kle ki enplike nan pwosesis pwoteyin ki ta ka afekte fòmasyon nan total (5) osi byen ke transmisyon nan pwoteyin misfolded (6). Sa ki enpòtan, clearance nan pwoteyin misfolded kondwi pa dòmi nan règleman an nan koule glinfatik (7). Pou rezon sa yo, anpil chèchè (8, 9) favorize yon modèl bidireksyon kote patoloji maladi kontinyèl la ka gen enpak sou ritm sirkadyèn yo, ak ritm sirkadyèn ki deranje yo ka akselere patoloji a (Figi 1).

Tèm "dezòd sikadyen an" lajman itilize nan kontèks NDD men chèchè yo pa byen defini (10). Pandan ke gen plizyè paramèt kle ritmik kondwi pa sistèm sirkadyèn nan (egzanp, anplitid, faz, peryòd), jenetikis konsantre prensipalman sou longè sik andojèn, epi nou gen yon konpreyansyon detaye sou mekanis molekilè ki kache yo. Mezire nan kondisyon konstan, longè sik la ki te pwodwi pa sistèm nan distribisyon sirkadyèn se egzak ak quantifiable, sa vle di, yon pwodiksyon ekselan yo eksplore pa mitasyon ak ranvèse estrateji jenetik (11). Dapre definisyon ki pi etwat la, nou ta ka limite diskisyon nou an sou pasyan dezòd sirkadyèn ak modèl bèt ki gen ladan anplitid redwi, fwagmantasyon (pèt eta nòmalman konsolide dòmi/reveye), ak yon ogmantasyon nan varyasyon sik-a-sik nan ritm chak jou. Malerezman, sentòm sa yo gen plizyè eksplikasyon altènatif posib. Pou egzanp, yon rediksyon nan anplitid ritm ka koze pa domaj nan anpil pwosesis en nan sistèm distribisyon an sirkadyèn. Sa a se yon enkyetid patikilye nan ka a nan HD ak PD, nan ki sentòm prensipal la se yon dezòd nan pwodiksyon motè atravè sikui ganglia fondamantal. Pandan ke nou dwe fè atansyon nan entèpretasyon nou yo, dezòd nan modèl la tanporèl nan konpòtman oswa ritm fizyolojik ogmante, nan yon minimòm, posibilite pou defisi nan sistèm nan distribisyon sirkadyèn.

Defisi NDD-kondwi nan sistèm distribisyon an sirkadyèn

Klasikman, sistèm distribisyon sirkadyèn nan konsiste de yon chemen antre limyè; yon revèy santral ki sitiye nan SCN la; ak plizyè chemen pwodiksyon (Figi 2). Revèy sirkadyèn molekilè yo lajman distribiye epi kontwole modèl tanporèl transcription lokalman. Li ka itil pou konsidere posib malfonksyònman NDD-kondwi nan chak nan eleman sa yo.

Defisi NDD-kondwi nan deteksyon limyè sirkadyèn

Sik limyè/fè nwa (LD) chak jou a se yon regilatè pwisan nan konpòtman atravè efè dirèk limyè ak senkronizasyon revèy sirkadyèn andojèn (21). Limyè detekte pa selil ganglion retinèl fotoreseptif yo (ipRGCs) ki sèvi ak melanopsin kòm yon fotopigman (22, 23). IPRGC yo ka reponn tou a siyal baton ak kòn-kondwi (24). IPRGC yo entegre enfòmasyon limyè sa a (25) epi voye yon pwojeksyon dirèk nan revèy sirkadyèn santral la, kote siyal sa a senkronize osilasyon sirkadyèn yo. IpRGCs yo tou kache, an pati, enpak dirèk limyè sou atitid ak koyisyon (26, 27).

Gen prèv ki montre pasyan PD ak AD gen mwens ipRGC ak konpleksite dendritik redwi (28, 29). Kontribisyon baton, kòn, ak ipRGCs nan reflèks limyè pupillary a ka estime pa pupilometry. An patikilye, repons elèv apre ekleraj la (PIPR) se yon metrik serye nan fonksyon ipRGC epi li konpwomèt nan pasyan PD ak AD (30-32). Pasyan ki gen risk pou AD yo gen yon gwo varyasyon nan PIPR parapò ak kontwòl ki an sante, ki sijere ke reflèks limyè-evoke sa a ta ka prediksyon (32, 33). Pandan ke yo bezwen plis travay, tès sa a relativman senp ka vin yon mezi klinik enpòtan pou dezòd nan chemen an antre limyè nan sistèm sirkadyèn nan.

Nan modèl sourit HD, koripsyon ipRGCs rive byen bonè nan pwogresyon maladi (34, 35). Gen plizyè fason pou teste kijan limyè afekte sistèm sirkadyèn lan. Petèt mezi ki pi definitif la se grandè chanjman faz limyè-evoke lè sourit yo kenbe nan fènwa konstan. Sa ki enpòtan, modèl HD montre rediksyon enpòtan nan mayitid reta faz limyè-induit, osi byen ke tan pi long pou re-antrenman nan yon chanjman nan sik la LD (35-37). Ansanm, done preklinik konvenkan sijere ke opinyon limyè a nan sistèm sirkadyèn nan konpwomèt nan HD. Sitiyasyon an nan PD ak AD se mwens klè. Done konpòtman yo melanje, ak kèk gwoup pa jwenn okenn enpak sou chemen an antre limyè nan modèl sourit byen etabli pou PD (38) oswa AD (39). Nan lòt men an, liy apolipoprotein E4-knockout (APOE4-KO), yon modèl AD, te montre yon rediksyon enpòtan nan mayitid chanjman faz limyè pwovoke (40), osi byen ke aktivite ogmante pandan limyè a. faz sik LD (39, 41). Pandan ke lòt mekanis yo posib, yon rediksyon nan kapasite nan limyè a Reyajiste revèy la sirkadyèn ta ka eksplike rediksyon an nan anplitid ritm anba kondisyon LD, osi byen ke ogmantasyon nan sik-a-sik varyasyon.

Defisi NDD-kondwi nan SCN la

SCN nan ipotalamus la gen sa yo rele rezo osilateur mèt ki nesesè pou kowòdone ritm sirkadyèn nan tout kò a. Plizyè etid yo te gade chanjman estriktirèl apre mortem nan SCN a nan NDD (42-47). Etid sa yo montre yon rediksyon nan kantite selil ak gwosè, osi byen ke yon rediksyon nan vasoactive entesten peptide-eksprime (VIP-eksprime) ak arjinin-vazopresin-eksprime (AVP-eksprime) selil nan SCN la. Yon koup etid ki gen anpil enpak yo te jere yo mezire ritm yo chak jou nan matyè ki gen AD ak Lè sa a, egzamine SCN pasyan yo apre mortem. Premye etid la te jwenn ke pèt espesifik SCN neurotensin newòn yo te asosye ak pèt aktivite ak anplitid tanperati nan pasyan AD (48). Travay ki soti nan laboratwa Saper (49) te jwenn ke anplitid ritm sirkadyèn nan sijè ki gen AD te korelasyon ak kantite VIP-eksprime newòn SCN. AD te anplis ki asosye ak yon faz sirkadyèn reta an konparezon ak matyè kognitif ki an sante. Ansanm done sa yo ki konsistan avèk posiblite pou domaj SCN nan tèt li kache sirkadyèn dezòd nan NDD, omwen nan etap yo pita nan maladi a.
Gen kèk prèv nan chanjman anatomik nan SCN a nan modèl sourit nan NDD. Pou egzanp, te gen rapò sou yon rediksyon nan ekspresyon VIP nan SCN a nan modèl HD (50, 51). Anplis de sa, gen yon rediksyon nan gwosè a ki defini Nissl nan gason an, men se pa fi, SCN nan yon modèl HD (51). Petèt ka ki pi klè pou patoloji SCN a soti nan travay nan modèl APOE4-KO (40). Otè yo te jwenn prèv pou amiloidoz ak depo tau, osi byen ke mitokondriyo ak deteryorasyon sinaptik, nan SCN mutan an. Tauopathy te tou obsève nan SCN a nan sourit Tg4510 ki gen laj (yon modèl pou AD) (52), mete aksan sou enpòtans ki genyen nan laj kòm yon varyab. Defisi sa yo nan modèl sourit yo tout obsève sitou nan bèt jèn ak laj mwayen (12 mwa oswa mwens), pandan y ap done imen yo tout apre mortèm. Li kapab byen ke defisi yo nan sourit yo pi pwononse nan fen lavi yo.

Yon pwopriyete karakteristik nan newòn SCN se ke yo jenere yon ritm sirkadyèn nan aktivite neral ak pi wo aktivite espontane pandan jounen an pase pandan lannwit. Ritm aktivite neral sa a enpòtan anpil pou senkroni selil ki nan kous SCN a, osi byen ke kapasite nwayo sa a pou kondi pwodiksyon nan tout kò a. Ritm sa yo nan aktivite elektrik SCN yo afekte pa laj epi yo deja montre yon rediksyon nan anplitid ak yon ogmantasyon nan varyasyon pa laj mwayen (53). Ritm aktivite neral SCN yo deranje byen bonè nan NDD epi yo akonpaye pa pèt varyasyon nòmal chak jou nan potansyèl manbràn repo nan newòn SCN (36, 38, 51, 54). Kidonk, gen prèv pou fizyopatoloji nan nivo SCN a nan modèl sourit nan NDD.

Chanjman NDD-kondwi nan rezilta SCN-kondwi

Kòm mezire pa aktigrafi, anpil pasyan ki gen NDD pral montre ogmante fwagmantasyon nan sik dòmi / reveye yo jan yo mezire pa ogmante eksitasyon nan mitan lannwit ak ogmante dòmi nan jounen an (8, 9, 55, 56). Sikwi a nan ki SCN a kontwole aktivite locomoteur pa byen konprann men sètènman kouri nan règleman an dopaminergic nan sikwi ganglion fondamantal. Popilasyon selilè nan rejyon sa a vilnerab a patoloji kondwi pa PD ak HD. Konprann kijan NDD yo afekte règleman sirkadyèn rejyon kontwòl motè yo se yon domèn enpòtan pou rechèch nan lavni.

Melatonin. Youn nan sikwi sirkadyèn ki pi byen konprann se kontwòl tanporèl sekresyon melatonin. Sikui ki enplike nan ogmantasyon sware nan sekresyon melatonin ak fonksyon otonòm yo relativman byen defini (57). Reseptè melatonin yo eksprime nan tout kò a (58) epi yo gen yon gwo enpak sou sistèm byolojik. SCN nan tèt li eksprime nivo segondè nan reseptè melatonin, ak entèraksyon ki genyen ant SCN a ak glann pineal la fòme yon bouk fidbak neroendokrin (59). Soti nan yon pèspektiv klinik, dim-light melatonin aparisyon (DLMO) ka itilize kòm yon mezi laboratwa pou detèmine faz sik sirkadyèn nan (60). Nivo Melatonin yo souvan mezire nan plasma oswa saliv, kòm sa a pèmèt pou pran echantiyon souvan pou yon detèminasyon pi presi nan faz.

Yo te rapòte pasyan HD yo gen yon faz reta nan sekresyon melatonin, ki vin pi reta ak pwogresyon maladi (61). Yon lòt etid dokimante nivo melatonin redwi nan pasyan HD premanife (62), ak yon lòt bès nan nivo melatonin ak pwogresyon nan manifest HD. Nan tou de gwoup yo, DLMO a te pi varyab an konparezon ak kontwòl yo. Sepandan, yon lòt etid sou HD alèl transpòtè pa t 'jwenn okenn chanjman nan DLMO, menm nan mitan moun ki gen ogmante Awakenings chak swa (63). Pami pasyan PD, gen prèv pou yon rediksyon nan anplitid sekresyon melatonin men sipò melanje pou yon diferans nan faz (64-66). Yon faktè konplike se ke dwòg dopaminergic yo itilize pou trete PD tou gen enpak sou sekresyon melatonin (67). Travay bonè nan pasyan AD yo te jwenn prèv pou diminye nivo melatonin (65-70). Travay ki pi resan yo te jwenn ke DLMO te retade ak anplitid redwi nan pasyan ki gen defisyans mantal modere (71). Etandone ke mezi yo ka fè soti nan echantiyon saliv, mank relatif la nan done sou tan an nan sekresyon melatonin nan pasyan ki gen NDD se etone. Pou pasyan ki gen NDD, li ta enteresan pou gade nan varyasyon intrasubject nan DLMO, kòm done ki soti nan aktivite sijere ke varyab la jou-a-jou gen anpil chans yo dwe pi wo pase nan kontwòl. Mank konesans nou sou enpak NDD sou ritmi melatonin pwolonje nan modèl sourit, kòm pifò yo sou background nan C57 epi kidonk pa pwodwi melatonin ritm.

Tanperati nwayo kò a. Tanperati nwayo kò (CBT) se yon lòt makè ki byen aksepte nan ritm sirkadyèn ki wo pandan jounen an ak ba pandan lannwit nan imen. Ritm sirkadyèn nan CBT yo endepandan de aktivite lokomotè men depann sou yon SCN entak (72-74). Pwojeksyon vwayaje soti nan SCN a nan zòn subparaventricular la, ak newòn sa yo nesesè pou kondwi ritm sirkadyèn CBT (75). Nouvo teknoloji pèmèt CBT kontinyèlman mezire atravè kapsil san fil, e petèt menm aparèy portable ki ta dwe fasilite mezi nan popilasyon pasyan yo.

Pasyan HD presemptomatik yo te rapòte yo gen yon CBT lajounen ki wo (76), men ritm yo pa te mezire. Nan PD, anplitid ritm CBT a te redwi nan yon ti gwoup pasyan ki gen twoub konpòtman dòmi rapid mouvman je (RBD) ak demans ak kò Lewy (77). Relasyon ki genyen ant RBD ak anplitid redwi nan ritm CBT yo te wè nan lòt travay (78, 79). Nan AD, etid bonè yo pa jwenn okenn diferans nan anplitid la nan ritm CBT a, men faz la te retade nan matyè ki gen AD (80). Yon pati nan pasyan ki gen ajitasyon lannwit ke yo rekonèt kòm "konpòtman solèy kouche" aktyèlman te montre yon ritm anplitid ki pi wo ki te tou faz-reta (81). Nan yon etid enpòtan pou remake, yo te mezire CBT nan moun ki gen laj, gwoupe nan aje an sante oswa AD pwobab, ak jèn matyè (82). Otè yo te jwenn yon rediksyon nan anplitid nan ritm sirkadyèn nan CBT nan tou de nan gwoup ki gen laj konpare ak jèn yo. Yo te wè yon reta faz nan sijè AD pwobab yo, men se pa nan kontwòl laj matche. An jeneral, done yo sijere ke kèk, men se pa tout, pasyan ki gen NDD montre swa rediksyon nan anplitid oswa yon reta faz nan ritm sa yo.

Ipotèz ke ritm CBT yo esansyèlman entak byen bonè nan pwogresyon maladi NDD e ke ritm sa yo vin blunted ak faz-chanje nan etap pita yo ta ka fasilman teste nan etid sou bèt. Pou egzanp, syans longitudinal atansyon sou modèl sourit HD yo te jwenn ritm CBT entak byen bonè nan pwogresyon maladi a, ak ritm sa yo ekspoze anplitid redwi ak ogmante varyasyon sik-a-sik kòm maladi a pwogrese (83-85). Yon lòt etid te itilize telemetrik pou mezire ritm CBT nan sourit AD jèn ak laj mwayen (3xTgAD) (86). Ritm CBT yo te avanse nan jèn bèt yo epi, pa laj mwayen, aktyèlman te montre yon ogmantasyon nan anplitid. CBT kòm yon mezi pwodiksyon SCN-kondwi gen anpil chans underutilized nan modèl sourit nan NDD.

Kortisol. Liberasyon kortisol nan cortical adrenal la se anba règleman aks HPA, ak plizyè nivo aks sa a anba kontwòl sirkadyèn (59, 87). Youn nan ritm sirkadyèn ki pi solid se sa ki nan sikile kortisol ki pik jis anvan reveye. Òmòn sa a tou pre ke nou gen nan yon siyal inivèsèl "reveye" epi li ka prepare kò a pou aktivite k ap vini. Glucocorticoid ak mineralocorticoid reseptè yo gen yon distribisyon toupatou. Enteresan, reseptè glucocorticoid yo pa jwenn nan SCN a, sijere ke ogmantasyon chak jou nan konsantrasyon kortisol ta ka aji kòm yon siyal pwodiksyon unidireksyon nan SCN la. Mezi nan kortisol se woutin, byenke sitou nan serom, ki fè echantiyon souvan difisil. Yo ka mezire kortisol tou nan saliv, men yo panse leve maten an rive anvan reveye, kidonk echantiyon souvan ki nesesè pou kaptire ritm lan pral deranje sik dòmi / reveye.

Malgre defi sa yo, plizyè etid te egzamine enpak NDD sou ritm kortisol. Yon etid byen bonè te egzamine 24-èdtan sekresyon kortisol nan pasyan HD ki nan premye etap, san medikaman, epi li te jwenn pi gwo ritm anplitid nan popilasyon HD (61). Yon lòt etid te jwenn twoub twò grav oswa pa gen okenn twoub nan sekresyon kortisol maten nan transpòtè HD ki anvan aparisyon sentòm motè (63, 88, 89). Pita eta HD yo te rapòte montre yon avanse faz ki te sanble ak sa yo te wè ak aje (90), osi byen ke kortisol ki wo (91). Nan yon etid enpòtan, Hartmann ak kòlèg yo (92) dirèkteman konpare pasyan PD ak AD kont kontwòl laj matche ak 24-echantiyon èdtan chak 15 minit. Pasyan ki gen AD ak PD te gen siyifikativman pi wo konsantrasyon total kortisol plasma. Pasyan PD yo te montre tou yon anplitid diminye nan ritm sekresyon kortisol, tandiske ritm lan nan pasyan AD yo te parèt faz-avanse. Yon etid ki pi resan te jwenn tou ke pasyan PD te siyifikativman elve konsantrasyon total kortisol plasma (93) ki pa gen okenn chanjman nan tan an nan aparisyon oswa konpanse kortisol. Sepandan, plizyè pasyan PD (41%) montre pwofil kortisol aritmik. Lòt etid yo te jwenn ritm entak nan sekresyon kortisol menm nan pasyan ki gen modèl aktivite yo deranje (94). An jeneral, anpil etid yo te jwenn prèv pou kortisol ki wo nan pasyan ki gen NDD, men ak sekresyon ritmik jeneralman entak.

Malgre defi sa yo, plizyè etid te egzamine enpak NDD sou ritm kortisol. Yon etid byen bonè te egzamine 24-èdtan sekresyon kortisol nan pasyan HD ki nan premye etap, san medikaman, epi li te jwenn pi gwo ritm anplitid nan popilasyon HD (61). Yon lòt etid te jwenn twoub twò grav oswa pa gen okenn twoub nan sekresyon kortisol maten nan transpòtè HD ki anvan aparisyon sentòm motè (63, 88, 89). Pita eta HD yo te rapòte montre yon avanse faz ki te sanble ak sa yo te wè ak aje (90), osi byen ke kortisol ki wo (91). Nan yon etid enpòtan, Hartmann ak kòlèg yo (92) dirèkteman konpare pasyan PD ak AD kont kontwòl laj matche ak 24-echantiyon èdtan chak 15 minit. Pasyan ki gen AD ak PD te gen siyifikativman pi wo konsantrasyon total kortisol plasma. Pasyan PD yo te montre tou yon anplitid diminye nan ritm sekresyon kortisol, tandiske ritm lan nan pasyan AD yo te parèt faz-avanse. Yon etid ki pi resan te jwenn tou ke pasyan PD te siyifikativman elve konsantrasyon total kortisol plasma (93) ki pa gen okenn chanjman nan tan an nan aparisyon oswa konpanse kortisol. Sepandan, plizyè pasyan PD (41%) montre pwofil kortisol aritmik. Lòt etid yo te jwenn ritm entak nan sekresyon kortisol menm nan pasyan ki gen modèl aktivite yo deranje (94). An jeneral, anpil etid yo te jwenn prèv pou kortisol ki wo nan pasyan ki gen NDD, men ak sekresyon ritmik jeneralman entak.

Defisi NDD-kondwi nan revèy molekilè a

Ritm yo nan aktivite neral nan SCN la kondwi pa bouk fidbak molekilè selil-otonòm (96, 97). Gen prèv ki montre aje ka afekte ekspresyon jèn revèy nan cortical imen an. Yon etid detaye ki soti nan laboratwa McClung te itilize enfòmasyon sou tan lanmò pou egzamine modèl tanporèl ekspresyon jèn ki soti nan cortical prefrontal imen an (17). Otè yo te jwenn ke moun ki pi gran yo te deranje modèl ekspresyon PER1, tandiske ekspresyon PER2 te montre yon avanse faz. An jeneral, transkripsyon anpil jèn te montre chanjman faz oswa pèt ritm nan popilasyon ki gen laj. Enteresan, yon ti gwoup jèn ki pa t ritm nan tisi ki soti nan pi piti adilt te vin ritm nan popilasyon ki pi gran an. Kalite konpleksite sa a nan ekspresyon jèn se sa nou espere nan pasyan ki gen NDD. Yon lòt etid egzamine ekspresyon jèn revèy nan tisi postmortem (forbrain ak pineal) epi li te jwenn prèv pou chanjman nan faz nan ritm jèn revèy nan sèvo pasyan AD konpare ak kontwòl (16). Menm jan an tou, modèl la ritm dijounen nan ekspresyon plizyè jèn revèy te pèdi nan glann pineal la nan pasyan AD (98). Finalman, methylation ritmik nan BMAL1 deranje nan AD, e sa a korelasyon ak patoloji tau, twoub mantal, ak wakefulness lannwit lan (99, 100). Rezilta sa yo sipòte lide ke ritm nan ekspresyon jèn revèy yo detounen nan pasyan AD, men plis travay nan zòn sa a bezwen.

Yo ka mezire ekspresyon jèn revèy nan pifò popilasyon selil yo, kidonk li posib pou gade chanjman nan peryòd ak faz nan tisi periferik ki lakòz maladi a. Sa a sanble ap yon estrateji trè pwomèt, ak yon etid egzamine ekspresyon jèn revèy nan selil mononukleè san periferik yo pran nan men pasyan ki gen PD bonè epi li dekouvri pèt la nan ritm nan BMAL1 ak ekspresyon ki chanje tou de PER2 ak REV-ERB (93). Pou bay yon lòt egzanp, methylation ritmik nan BMAL1 te chanje nan fibroblast soti nan pasyan AD (99). Mezi ekspresyon jèn revèy ritmik soti nan tisi periferik yo ofri plizyè avantaj sou tisi postmortem. Li ka gen limit ke omwen nan kèk tisi faz la pral trè enfliyanse pa sik la manje / vit.

Ekspresyon jèn revèy nan modèl sourit HD yo te eksplore nan kèk detay. Nan modèl R6/2 ki pi grav, yo te obsève dezòd nan ritm PER2 ak BMAL1 nan SCN ak striatum nan vivo (101). Enteresan, lè yo te mezire ekspresyon jèn revèy ak byoluminesans PER2-, efè prensipal yo te sou faz ritm yo, pandan y ap bioluminesans ki mezire nan SCN a parèt relativman entak (102, 103). Obsèvasyon sa a ke ritm yo ekspresyon yo pi mal nan vivo pase nan vitro ogmante posibilite pou revèy la molekilè nan SCN a se relativman entak, men ke siyal siplemantè-SCN yo deranje ritm lan nan vivo. Te gen tou kèk travay ki gen rapò ak AD modèl. Pou egzanp, nan APOE4 KO a, modèl sirkadyèn nan ekspresyon jèn revèy nwayo nan SCN a te deranje (40). Genyen tou prèv pou ritm deranje nan ekspresyon jèn revèy deyò SCN a nan modèl AD (52, 104, 105). An jeneral, done ekspresyon jèn ki soti nan modèl sourit sijere ke gen yon desincronizasyon entèn ant SCN a ak revèy periferik nan NDD.

Mekanis posib ki kache sirkadyèn dezòd nan NDD yo

Mekanism molekilè kondwi osilasyon sirkadyèn yo jwenn nan tout kò a. Newòn ak selil glial eksprime osilasyon chak jou ki bay yon estrikti tanporèl nan transkripsyon, byoloji selilè, ak pwopriyete rezo tout gwo CNS ki afekte pa NDD. Analiz nan tout genòm revele kontwòl sirkadyèn mondyal sou pwosesis ki enplike nan chemen enpòtan fonksyonèl, tankou transcription, modifikasyon kwomatin ak renovasyon, metabolis, enflamasyon, ak siyal selil (Figi 3). Se poutèt sa, nan ap eseye konprann mekanis yo pa ki dezòd sirkadyèn ka akselere sentòm NDD ak patoloji, gen plizyè chemen medyatè posib (8, 9, 55, 106, 107), ak twa entèseksyon patikilyèman pwomèt ant ritm sirkadyèn ak NDD yo pral yon ti tan. konsidere isit la.

Pwoteostaz

Chemen proteostaz kontwole byogenesis, plisman, trafik, ak degradasyon pwoteyin yo. Chemen sa yo enplike nan NDDs ki gen patoloji defini pa agrégation de protéines distinctement. Yon ipotèz komen se ke ekspresyon kwonik nan pwoteyin misfolded byen bonè nan lavi mennen nan akimilasyon nan espès misfolded ak total ki akable proteostaz (108). Gen kèk prèv pou règleman sirkadyèn nan sistèm kontwòl kalite pwoteyin, ki gen ladan chaperones molekilè, sistèm ubiquitin-proteasome, ak wout degradasyon otofaji-lizozomal nan sèvo a. Pou egzanp, analiz ontoloji jèn nan transkripsyon nan SCN a te jwenn anrichisman pou jèn ki enplike nan estabilizasyon pwoteyin ak plisman ki eksprime ritmik atravè kalite selil (5). Pandan ke yo relativman enkonu, rezo proteostaz yo gen anpil chans yo dwe enpòtan nan konprann lyen ki genyen ant disfonksyon sirkadyèn ak NDDs. Nan fwa a, gen bon prèv pou règleman sirkadyèn nan otofaji (109), ak nan fibroblasts, ritm nan aktivite proteasomal yo te obsève (110). Anplis de sa, plizyè chaperon molekilè, ki gen ladan pwoteyin chòk chalè (Hsp70, Hsp90), yo esansyèl nan plisman ak dewoulman pwoteyin (111). Lyezon ADN nan faktè chòk chalè 1 (HSF1) trè ritmik (112) epi li kondwi ekspresyon pwoteyin chòk chalè nan kòmansman aktivite. Gen prèv ki montre HSF1-regleman depandan nan repons chok chalè nan vivo gen pwoblèm nan modèl sourit HD (113). Sèvi ak yon modèl Drosophila HD, gen prèv pou Hsp70/90 òganize pwoteyin nan règleman an nan agrégation mutant huntingtin (mHtt) ak toksisite (114). Eksperyans pou detèmine wòl sistèm sirkadyèn nan reglemante rezo proteostaz nan CNS yo parèt yon zòn patikilyèman pwomèt pou travay nan lavni.

Te gen prèv k ap grandi pou règleman dòmi / reveye nan clearance nan pwoteyin misfolded nan sistèm nan glinfatik nan sèvo, yon astroglia-medyatè koule likid entèrstisyal esansyèl (7). Jan sa dekri pi wo a, NDD deranje dòmi, e li lojik pou pwopoze ke yon rediksyon nan dòmi kondwi yon bès nan clearance nan fatra nan sèvo. Aktivite nan sistèm glinfatik la wo pandan dòmi ak ba pandan wakefulness (115). Gen ritm chak jou nan tou de nivo amiloid- (A) ak nivo ekstraselilè nan tau (116). Agiman ke ritm sa yo se dòmi-kondwi soti nan obsèvasyon ki anestezi ka byen imite enpak la nan dòmi (117), tandiske privasyon dòmi ogmante A depozisyon plak, osi byen ke patoloji tau (118, 119). Genyen tou prèv ki montre deranje dòmi ogmante A pwodiksyon (120). Donk done prezan sijere ke dòmi ka kontwole tou de jenerasyon ak retire A .

Pandan ke dòmi ka yon chofè dirèk, gen tou bon rezon pou sispèk sistèm sirkadyèn nan enplike tou. Pou egzanp, sipresyon nan Bmal1 lakòz fwagmantasyon sirkadyèn grav, siyifikativman blunts A ritm, ak ogmante depo plak amiloid nan yon modèl sourit transjenik nan AD (121). Epitou, done yo sijere ke aflu glinfatik ak clearance montre ritm sirkadyèn ki pi wo pandan faz mitan-rès nan sourit yo. Sa ki enpòtan, pèt akwaporin nan kanal dlo -4 (AQP4), ki lokalize nan pye vaskilè nan fen astwosit, elimine diferans lajounen-lannwit nan tou de aflu glinfatik ak drenaj nan gangliyon lenfatik yo (122). Finalman, sistèm sirkadyèn nan kontwole aktivite neral nan anpil rejyon nan CNS la, ak ritm sa yo ka gen enpak sou yon depo plak.

Transmisyon nan pwoteyin misfolded

Anpil pwoteyin patolojik ki gen rapò ak NDD sibi transmisyon selil a selil atravè mekanis ki pa klè. Piki ak pwopagasyon fibrils sentetik A oswa -synuclein atravè sikui ki defini anatomik sijere ke transmisyon sinaptik nan pwoteyin misfolded rive (2). Sistèm sirkadyèn nan kontwole aktivite neral, osi byen ke transmisyon sinaptik, kidonk dezòd nan sistèm sirkadyèn nan ta ka chanje pwopagasyon pwoteyin misfolded atravè mekanis sa a. Travay resan yo te mete aksan sou relasyon ki genyen ant ritm sirkadyèn, dòmi, ak transmisyon sinaptik nan sèvo an sourit (6, 123). Nan syans sa yo, otè yo te egzamine règleman transcriptional, translational, ak posttranslational molekil ki enplike nan transmisyon sinaptik nan preparasyon sinaptoneurosome forbrain pandan tout sik LD la. Pifò nan jèn ki enplike nan siyal sinaptik montre ritm solid chak jou. Transkripsyon sa yo te fòme de vag byen file, ak transkripsyon anvan douvanjou (vag dòmi) ki gen rapò ak metabolis ak sa yo ki prevwa lè solèy kouche (vag reveye) ki gen rapò ak transmisyon sinaptik. Lè sourit yo te pèdi dòmi tanporèman, tradiksyon pwoteyin ki enplike nan siyal sinaptik te rete ritmik, tandiske jèn ki asosye ak metabolis yo te siprime. Privasyon dòmi aboli prèske tout sik fosforilasyon nan synaptoneurosomes. Otè yo te konkli ke revèy sirkadyèn dirèkteman kontwole transkripsyon rezo jèn ki enplike nan transmisyon sinaptik ak endirèkteman kontwole tradiksyon nan eta konpòtman an. Kidonk, dezòd sik dòmi / reveye jan yo wè nan NDD ta dwe deranje modèl tanporèl aktivite elektrik ak transmisyon sinaptik yo wè nan sikui kortik yo epi chanje transmisyon pwoteyin misfolded yo.

Enflamasyon

Sistèm iminitè a konpoze de yon rezo divès selil, tisi, ak ògàn (egzanp, globil blan, larat, tim, ak mwèl zo) ki lye ansanm pa fonksyon ak senkronize nan tan. Modèl tanporèl nan fonksyon iminitè a se yon karakteristik jeneral, ak sistèm sirkadyèn nan kondwi yon sistèm iminitè ki pi aktive lè òganis lan reveye ak amortissement li pandan tan dòmi (124, 125). Nan ògàn periferik yo, konpreyansyon nou sou entèraksyon molekilè ant revèy sirkadyèn ak sistèm iminitè a se san patipri avanse. Pou egzanp, repons enflamatwa poumon yo ki te resevwa anpil atansyon nan moman COVID-19 yo anba kontwòl sirkadyèn. Travay resan yo te enplike REV-ERB kòm yon regilatè kritik nan fibwoz nan selil mesenchymal (126). Lòt etid yo te jwenn prèv klè ke revèy sirkadyèn molekilè a kondwi ekspresyon oswa represyon jèn iminitè yo (127). Anplis de sa, asetilasyon ritmik oswa metilasyon histones kontwole transkripsyon jèn enflamatwa yo. Gen menm prèv ki montre pwoteyin revèy sirkadyèn yo ka angaje yo nan entèraksyon fizik dirèk ak eleman nan chemen enflamatwa kle yo, tankou manm fanmi pwoteyin NF-κB. Asosyasyon entim sa a ant ritm sirkadyèn ak fonksyon iminitè gen anpil chans sèvi pou ogmante pwoteksyon pandan tan nan jounen an lè nou soti nan mond lan pandan y ap limite pri a nan eksitasyon twòp pandan tan nan dòmi.

Neuroinflammation, jan yo mezire pa deklanchman kwonik nan astwosit ak mikroglia, yo panse yo dwe yon gwo kontribitè nan NDD (128-130). Menm jan ak newòn, astwosit yo montre fonksyon sirkadyèn solid (131). Sipresyon BMAL1 espesifik nan sèvo a febli baryè san-sèvo a, sa ki lakòz pèt pericytes, astrogliosis, aktivasyon microglia, ak elevasyon ekspresyon jèn enflamatwa (132-134). Menm jan an tou, microglia gen revèy sirkadyèn fonksyonèl, ak repons enflamatwa nan microglia montre varyasyon sirkadyèn (135, 136). Youn nan dekouvèt kle yo nan zòn sa a se ke sèvo-espesifik BMAL1 KO mennen nan deklanchman mikroglia dramatik ak koripsyon sinaps (137). Travay resan yo enplike nan eleman sirkadyèn revèy REV-ERB kòm yon medyatè kritik nan aktivasyon microglial ak neuroinflammation. Nan sourit, sipresyon Rev-erb te lakòz deklanchman mikroglial espontane nan ipokanp la ak ogmante ekspresyon transkripsyon proenflamatwa, osi byen ke astrogliosis segondè. Prensipal Rev-erb -/- microglia montre fenotip proenflamatwa ak ogmante deklanchman NF-κB debaz (138). Ritm chak jou nan fagositoz microglial sinaptik parèt yo dwe kondwi pa ekspresyon Rev-erb. Kidonk, dezòd NDD-kondwi nan astwosit ak mikroglia bay yon mekanis nan ki dezòd sirkadyèn kondwi enflamasyon nan sèvo a.

Travay nan lavni

Jan sa dekri pi wo a, gen prèv klè ke pasyan ki gen NDD montre dezòd nan sik dòmi/reveye yo e ke pèt fonksyon nan sistèm sirkadyèn nan gen chans rive nan kontribye nan sentòm sa yo. Modèl sourit ak Drosophila rezime malfonksyònman sirkadyèn yo wè nan pasyan yo epi yo ofri opòtinite pou etid mekanik. Entèvansyon ki baze sou sirkadyèn yo se yon tès kritik nan ipotèz la ke dezòd sirkadyèn se yon eleman entegral nan maladi a (139-141). Nan yon minimòm, nou ta espere kapab kontrekare n bès nan sik la dòmi / reveye. Sa ki pi optimis, nou ta ka menm retade aparisyon sentòm yo pa amelyore règleman sirkadyèn nan proteostaz oswa diminye enflamasyon. Natirèlman, li ka posib amelyore kalite lavi pasyan ki gen NDD san yo pa chanje patoloji debaz maladi a. Yon defi espesyal nan popilasyon sa a se wo degre de varyasyon nan chanjman yo nan sistèm sirkadyèn nan. Travay sa a se nan kòmansman li yo (142), kòm nou toujou ap travay sou mekanis yo nan entèraksyon ant distribisyon sirkadyèn ak patoloji NDD. Toujou, tretman kwonometre nan limyè, manje, ak fè egzèsis potansyèlman ofri fason pri ki ba pou jere NDD. Etandone eterojenite nan sentòm yo ki gen eksperyans pa pasyan yo, kle nan siksè gen anpil chans nan stratifikasyon nan matyè nan esè klinik yo konsantre sou moun ki gen plis chans benefisye de yon tretman an patikilye.

Pou egzanp, ak konpreyansyon amelyore nou an sou wòl melanopsin nan chemen an antre limyè, entèvansyon limyè ki amelyore eksitasyon melanopsin pandan jounen an pandan y ap minimize li nan mitan lannwit yo trè pwomèt. Sa a kalite ekleraj dinamik ka amelyore dòmi nan mitan lannwit epi redwi depresyon ak ajitasyon nan pasyan ki gen demans k ap viv nan anviwònman kontwole (143). Etid sa a te konsantre sou pati ki pi gran pasyan ki te gen twoub dòmi. Nan travay nan lavni, PIPR ta ka itilize kòm yon ekran pou eskli sijè ki gen konpwomèt deteksyon limyè sirkadyèn. Menm jan an tou, aplikasyon kwonometre nan ajan famasi ki manipile melatonin, histamine, orexin, oswa siyal glucocorticoid ofri fason yo jwenn plis itilizasyon soti nan dwòg deja etabli. Tan dòz la kapab optimize pou maksimize endèks terapetik la (144-146). Pou egzanp, tretman chak swa ak yon dwòg ki ogmante nivo histamine amelyore plizyè mezi konpòtman nan yon modèl sourit HD (147). Finalman, gen nouvo klas ajan famasi ki dirèkteman aji sou sistèm distribisyon sirkadyèn an. Pou egzanp, byenke gen plis travay ki nesesè, yo te pwopoze ti molekil ki amelyore revèy tankou nobiletin, yon flavonoid Citrus, kòm yon tretman pou NDD (148, 149). Anplis de sa, agonist REV-ERB yo te rapòte ogmante reveye ak diminye dòmi ak konpòtman ki tankou enkyetid nan sourit (150, 151). Pou nou pale yon fason reyalistik sou medikaman sirkadyèn (4), nou bezwen gen yon seri zouti k ap travay ke nou ka aplike pou trete ritm ki ba-anplitid, fragmenté, iregilye ke nou wè nan anpil pasyan ki gen NDD.

Adrese korespondans bay: Christopher S. Colwell, Depatman Sikyatri ak Syans Biobehavioral, Sant Rechèch pou Andikap Entelektyèl ak Devlopmantal, David Geffen School of Medicine, UCLA, 760 Westwood Plaza, Los Angeles, Kalifòni 90095, USA. Imèl: ccolwell@mednet.ucla.edu.

For more information:1950477648nn@gmail.com