Tretman Nefropati dyabetik: Ki baze sou pwen debaz yo ak kraze nan konsantre nan sib la

Maladi kwonik yo vin tounen yon pwoblèm sante piblik ki menase sante rezidan Chinwa yo. Maladi ren kwonik (CKD) te vin youn nan maladi kwonik ki pi enpòtan nan Lachin akòz gwo morbidite li yo, gwo mòtalite, ak gwo depans medikal. Maladi ren dyabèt (DKD) se youn nan konplikasyon mikwovaskilè ki pi komen nan dyabèt e li te vin kòz prensipal CKD nan peyi Lachin.

Klike sou cistanche tubulosa benefisye pou maladi ren

Ki sa ki pi grav toujou se ke prévalence de dyabèt nan peyi Lachin se 10.9 pousan, prévalence de pre-dyabèt se 35.7 pousan, ak kantite pasyan se 388 milyon dola. Se poutèt sa, li ijan pou ranfòse prevansyon ak kontwòl DKD. "Opinyon Konsèy Eta a sou aplikasyon aksyon an sante Lachin nan" tou konsidere prevansyon ak tretman dyabèt ak konplikasyon li yo kòm youn nan kat gwo maladi kwonik ke peyi a konsantre sou prevansyon ak kontwòl.

Sepandan, akòz patojèn konplèks DKD ak mank de objektif entèvansyon espesifik, efè tretman an pa ideyal, epi ensidans DKD nan etap final la toujou ap monte [1]. Sa mande pou nou peye plis atansyon sou estrateji tretman DKD epi konprann pwogrè ak direksyon nan lavni tretman DKD.

Nan tretman klinik DKD, li nesesè pa sèlman pou baze sou tradisyonèl medikaman debaz klasik [renin-angiotensin system (RAS) blockers], men tou pou ankouraje émergentes estrateji hotspot [sodyòm-glikoz cotransporter 2 (SGLT2) inhibiteurs], men tou kontinye eksplore nouvo objektif entèvansyon; an menm tan an, louvri bouch la nan tretman DKD soti nan terapi byolojik, retade pwogrè nan DKD ak amelyore pronostik la nan pasyan yo.

1. baz klasik: RAS blockers

Blokè RAS yo se tou de dwòg tradisyonèl debaz ak klasik nan tretman DKD. Tretman DKD ka jwe wòl "touye twa zwazo ak yon sèl wòch": kontwole tansyon, diminye pwoteyin urin, ak retade pwogrè nan maladi ren. Plizyè etid klinik gwo te konfime tou efikasite nan bloke RAS nan DKD.

Etid IDNT (esè irbesartan DKD) te gen ladann 1,715 pasyan ki gen tip 2 DKD ak tansyon wo. Etid la te montre ke risk pou yo double nivo kreyatinin nan serik nan gwoup irbesartan te 33 pousan pi ba pase sa nan gwoup la plasebo ak 37 pousan pi ba pase sa nan gwoup la amlodipine. pousan , risk pou yo pwogresyon nan maladi ren fen etap (ESRD) te redwi pa 23 pousan konpare ak de gwoup yo.

Etid la RENAAL (Angiotensin Ⅱ antagonist losartan diminye etid endpoint NIDDM) te montre rezilta menm jan an tou. Etid sa a enkli 1,513 pasyan ki gen dyabèt tip 2 ak maladi ren nan 29 peyi. Konpare ak gwoup plasebo a, risk pou yo double nivo kreyatinin nan san nan gwoup losartan te redwi pa 25 pousan, risk pou yo devlope ESRD te redwi pa 28 pousan, epi nivo proteinuria te redwi pa 35 pousan.

Se poutèt sa, direktiv Asosyasyon Ameriken Dyabèt (ADA) 2020 yo rekòmande inibitè anzim konvèti anjyotansin (inibitè anzim konvèti anjyotansin, ACEI) oswa bloke reseptè anjyotansin (blokatè anjyotansin-reseptè, ARB) pou tretman dyabèt ak albumin urin Pasyan ki gen ekskresyon wo. (Pwose oswa egal a 30 mg/g), espesyalman fòtman rekòmande pou to eskresyon albumin urin Pi gran pase oswa egal a 300 mg/g ak/oswa to filtraj glomerulè estime (eGFR)<60 ml·min-1· (1.73 m2)-1 patient.

Sepandan, pou pasyan dyabetik senp, itilizasyon RAS blockers pou anpeche ensidan proteinuria pa te sipòte pa medikaman ki baze sou prèv. Yon etid ki enplike 285 pasyan ki gen dyabèt tip 1 ak tansyon nòmal ak proteinuria te jwenn ke losartan oswa enalapril pa t 'diminye ensidans albuminuria nan pasyan ki gen dyabèt tip 1 [2]. Rezilta yo nan esè ROADMAP la (Olmesartan ak dyabèt Microalbuminuria Prevansyon Jijman) te montre ke byenke olmesartan ka retade aparisyon nan mikroalbuminuria nan pasyan ki gen dyabèt tip 2, ensidans la nan evènman kadyovaskilè fatal se relativman wo, ak sekirite li Mangonmen [3]. Se poutèt sa, pou pasyan dyabetik ki gen tansyon nòmal, rapò nòmal albumin-a-kreyatinin urin (UACR) (<30 mg/g), and normal eGFR, the use of ACE inhibitors or ARBs for the primary prevention of CKD in diabetic patients is not recommended.

Depi ACEI ak ARB gen efè pwoteksyon ren definitif, èske ACEI ak ARB konbine nan fòm blokaj doub chanèl fè egzèsis pi bon efè proteinuria-bese ak ren-pwoteksyon? Plizyè esè kontwole owaza (RCT) tankou ONTARGET (yon esè mondyal sou efikasite telmisartan pou kont li ak nan konbinezon ak ramipril) ak VA NEPHRON-D (Etid Veteran Afè dyabetik Nephropathy) te montre ke ARB konbine avèk terapi ACEI pa ogmante benefis yo. nan pasyan DKD, men siyifikativman ogmante risk pou yo ipèkasemi ak aksidan ren egi. Se poutèt sa, itilizasyon konbine ACEI ak ARB nan tretman DKD pa rekòmande.

2. Emerging tach cho: inhibiteurs SGLT2

Inibitè SGLT2 ki reprezante pa canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, elatriye ka anpeche reabsòpsyon glikoz ak Na plus. Diminye proteinuria ak renoprotection. Yon etid ki te enplike 12 900 pasyan ki gen dyabèt tip 2 ak maladi ren nan 34 peyi te jwenn ke UACR nan gwoup canagliflozin la te redwi pa yon mwayèn de 31 pousan konpare ak gwoup la plasebo, ak risk relatif la nan ESRD, double nan nivo kreyatinin serik oswa lanmò te redwi pa 34 pousan [4].

Etid DECLARE (RCT of Dapagliflozin Cardiovascular Outcomes) te konfime ke Dapagliflozin ka diminye nouvo DKD aparisyon, anpeche, ranvèse, ak retade pwogresyon maladi ren yo, epi redwi evènman difisil ren nan pwen final pa 47 pousan, ki gen ladan yon bès kontinyèl nan eGFR. Pi gran pase oswa egal a 40 pousan [eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1], progression to ESRD or nephropathy leading to death[5].

Another study showed that empagliflozin could delay the progression of renal function in patients with type 2 diabetes, reduce the risk of doubling serum creatinine by 44%, and reduce the risk of dialysis by 55% [6]. A meta-analysis published in The Lancet systematically reviewed three clinical trials of empagliflozin, canagliflozin, and dapagliflozin, with a total of 34,322 patients with type 2 diabetes. The results showed that SGLT2 inhibitors can make renal The combined risk of functional impairment, ESRD, or renal death is reduced by 45% [7]. Therefore, in the 2020 ADA guidelines, for patients with type 2 diabetes combined with CKD, eGFR≥30 ml min-1 (1.73 m2)-1, and UACR>30 mg/g (especially UACR>300 mg/g), li se Pou diminye risk pou pwogresyon CKD ak/oswa evènman kadyovaskilè, inibitè SGLT2 yo rekòmande.

Otè a kwè ke inibitè SGLT2, kòm yon dwòg émergentes, te pote espwa ak douvanjou nan tretman DKD. Efè pwoteksyon ren an egzat ak efikas, epi li merite pou pwomosyon klinik ak aplikasyon. Sepandan, risk potansyèl yo ak reyaksyon negatif nan inibitè SGLT2 pa ka inyore. Sou yon bò, klas sa a nan dwòg konstriksyon arteriol aferans la, diminye perfusion ren, epi li gen risk pou diminye pousantaj filtraj glomerulè a, ki mete demand korespondan sou fonksyon ren debaz; an lòt men an, inibitè SGLT2 ka ogmante sistèm urin ak Risk pou enfeksyon nan sistèm repwodiktif, espesyalman pou pasyan DKD, kontwòl sik nan san satisfezan pral fè enfeksyon an vin pi mal; nplis de sa, ketosis se tou yon pwoblèm ki pa ka inyore. Se poutèt sa, nan pwomosyon klinik la nan inibitè SGLT2, benefis yo ta dwe konsidere pandan y ap dezavantaj yo ta dwe evite, ak ajisteman alè yo ta dwe fè.

3. Objektif eksplorasyon: tretman presizyon

Kit se tradisyonèl RAS blockers, oswa SGLT2 inhibiteurs, osi byen ke glucagon-like peptide 1 (GLP-1) reseptè agonist, dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibiteurs, dwòg sa yo efikas nan DKD la. efè terapetik nan dwòg la ka soti nan diminye presyon entèn nan glomerulus la, amelyore filtraj segondè, oswa nan efè pwoteksyon ren nan ipoglisemi ak lòt pase ipoglisemi, pa soti nan yon sib espesifik presi. Se poutèt sa, ki jan yo eksplore nouvo objektif entèvansyon pou DKD te atire pi plis ak plis atansyon.

Yon etid te eksplore efè atrasentan antagonist reseptè endothelin selektif sou proteinuria ak pronostik ren nan dyabèt tip 2. Tan swivi a te 2.2 (1.4, 2.9) ane, epi evènman final la te defini kòm double kreyatinin serik (kontinyèl Pi gran pase oswa egal a 30 jou), oswa ESRD [eGFR.<15 ml min-1·(1.73 m2)-1, continuous ≥90 days, chronic dialysis ≥90 days, kidney transplantation or death from renal failure]. Among the 1,325 patients in the Sentan group, 79 (6.0%) had major composite renal endpoint events, and 105 (7.9%) of 1,323 patients in the placebo group had major composite renal endpoint events [8]. However, the investigators terminated the study early because the number of primary endpoint events was lower than expected.

Nan lòt men an, retansyon dlo ak sodyòm ki te koze pa atrasentan ogmante risk pou yo ensifizans kadyak ak rehospitalizasyon, sa ki fè aplikasyon klinik li yo pa satisfezan.

Anplis de sa, lòt etid yo te jwenn ke inibitè nan apoptoz siyal kinaz reglemante 1 (ASK-1) ak pwoteyin adezyon vaskilè 1 (VAP-1) ka diminye albuminuria nan DKD. Gwoup rechèch nou an te fè plis pase 30 ane rechèch sou DKD, espesyalman eksplorasyon an pwofondè ak sistematik nan objektif entèvansyon DKD nan 10 ane ki sot pase yo, epi li konfime ke anpeche glikojèn synthase kinase 3 (GSK-3) ka soulaje DKD podocyte Li te jwenn ke administrasyon vitamin D agonist reseptè ka pwoteje podocytes epi redwi proteinuria [9, 10].

Sou baz sa a, gwoup rechèch nou an ap fè rechèch obsèvasyon klinik sou GSK-3 inhibiteurs ak agonist reseptè vitamin D nan tretman DKD, pou dekouvri nouvo valè aplikasyon dwòg tradisyonèl yo epi reyalize nouvo itilizasyon ansyen dwòg; li ap travay tou sou sentèz inhibiteurs Ti konpoze molekilè GSK-3 espere bay objektif terapetik presi ak dwòg ki ka geri pou tretman DKD.

4. Konsantre nan lavni: Terapi byolojik

Nan eta glikoz ki wo nan dyabèt, fonksyon parakrin selil progenitor endothelial (EPCs) gen pwoblèm, sa ki lakòz diminye ekspresyon faktè anjyojenik nan EPCs, diminye pwopagasyon ak kapasite migrasyon, ak faktè pro-enflamatwa ak pro-fibrotic transfòmasyon faktè kwasans Ogmante. sekresyon 1 (TGF- 1). Anplis de sa, dyabèt diminye fòmasyon nan EPC nan mwèl zo a, sa ki lakòz yon rediksyon nan sikile EPC yo. EPC disfonksyonèl ak diminye nivo sikilasyon EPC yo asosye ak pwogresyon DKD.

Pwoteje kantite ak fonksyon EPC yo ka vin yon nouvo sib pou tretman DKD. Nan modèl glomerulonefrit egi (AGN), piki EPC ki sòti nan mwèl zo ka amelyore blesi endotelyal glomerulèr ak aktivasyon mezanjyal, sijere ke EPC ka repare blesi endothelial glomerulèr. Anplis de sa, etid yo te jwenn ke administrasyon an nan EPCs mobilize ankouraje mobilizasyon an nan EPCs nan mwèl zo a gen potansyèl pou repare domaj endothelial glomerular.

Statins, tankou atorvastatin, ankouraje mobilizasyon EPC nan mwèl zo a epi ogmante EPC sikile nan san an nan eta dyabetik endepandan de efè kolestewòl-bese; recombinant eritropoyetin imen (rhEPO) oswa ekivalan Dwòg li yo ka patisipe nan pwosesis pou repare sistèm kadyovaskilè a tou de nan vivo ak nan vitro. Piki lar nan darbepol alfa pou 4 semèn ka ogmante kantite EPCs subsets, amelyore fonksyon andotelyal ak reyaksyon vaskilè, ak ogmante pwopagasyon selil andothelial [11, 12]; Antagonis reseptè chemokine AMD3100 (Plerixafor) ka ankouraje gerizon blesi nan rat dyabetik lè yo mobilize EPCs [13].

Terapi selil dirèk gen reyaksyon negatif tankou rejè iminitè ak risk timè, ki limite popilarizasyon ak aplikasyon terapi selilè nan yon sèten limit. Egzosom ki sòti nan selil souch yo ka pa sèlman egzèse gwo potansyèl terapetik selil souch yo, men tou, fè moute pou risk ki genyen nan terapi selilè, epi montre gwo reparasyon ak kapasite pwoteksyon kont aksidan ren ak lòt maladi.

Egzosom ki soti nan selil souch mesenchymal lonbrit imen (hucMSC-Exo) ka ankouraje pwopagasyon selil epitelyal ren yo epi redwi efektivman estrès oksidatif ren ak apoptoz ki pwovoke pa cisplatin [14]. MiR-let7c-MSC ki sòti nan selil tij yo ka efektivman anpeche fibwoz ren epi redwi blesi ren nan modèl sourit [15]. Anplis de sa, gen kèk chèchè yo te jwenn ke eksosom ki sòti nan mwèl zo selil tij mesenchymal (BMSC) ka ankouraje pwopagasyon selil epitelyal tubulaires ren yo lè yo diminye apoptoz ak aktive fosfatidilinositol 3-kinase/pwoteyin kinaz B (PI3K/Akt) chemen, Pou jwe yon wòl pwoteksyon [16].

Ekip rechèch la te jwenn ke BMSC exosomal miRNA amelyore blesi DKD podocyte pa reglemante methylation (poko pibliye). Se poutèt sa, exosomes ki sòti nan selil souch yo espere vin yon metòd tretman "selil-gratis" émergentes pou tretman DKD epi yo pral gen kandida aplikasyon laj.

Nan ti bout tan, ensidans la nan dyabèt nan Lachin ap ogmante, kantite pasyan DKD ap ogmante, pwopòsyon nan fen etap DKD nan pasyan dyaliz yo ap ogmante, ak chay ekonomik ak sosyal DKD pote a ap vin pi lou. Prevansyon ak kontwòl yo te vin direksyon prensipal la ak chan batay prensipal prevansyon ak tretman CKD.

Sou yon bò, nou ta dwe reponn a estrateji nasyonal la ak ranfòse edikasyon syans DKD ak prevansyon primè; an lòt men an, nou ta dwe entansifye rechèch debaz yo revele mekanis nan DKD, epi konsantre sou kat pwen pou tretman DKD: atrab pwen debaz la, pouse pwen cho a, epi kraze pwen sib la, Vize konsantre nan amelyore pronostik la. nan pasyan DKD ak diminye ensidan an nan ESRD.

pou plis enfòmasyon:Ali.ma@wecistanche.com