Selil souch andojèn nan omeyostazi ak aje Pati 1

RésuméNan prèske tout tisi imen ak ògàn, selil souch granmoun oswa selil souch tisi yo prezan nan yon kote inik, sa yo rele nich selil souch la oswa ekivalan li yo, kontinyèlman ranplir fonksyonèl selil différenciés. Selil souch andojèn sa yo ka elaji pou terapi selil yo lè l sèvi avèk kilti selil ansyen vivo oswa raple pou reparasyon tisi nan plas atravè trafik selilè ak homing. Nan pwosesis la aje, inefikasite nan mekanis gerizon selil souch andojèn nan medyatè ka sòti nan yon varyete de defisyans ki akimile nan pwosesis yo nan renouvèlman pwòp tèt ou selil souch, fonksyon, kapasite diferansyasyon, ak trafik atravè selil-otonòm chemen intrinsèque yo (tankou chanjman epijenetik) oswa wout sistemik ekstèn. Revizyon sa a egzamine omeyostazi selil souch andojèn yo, patikilyèman selil souch mwèl zo yo, ak disregulasyon yo nan maladi ak aje epi diskite sou estrateji entèvansyon posib. Plizyè faktè sistemik pro-aje ak rajenisman, rekonèt nan parabiosis heterochronic oswa modèl bèt progeroid aje twò bonè, yo revize kòm posib sib pharmaceutique anti-aje soti nan pèspektiv nan yon anviwònman ki an sante pou selil souch andojèn. Yon varyete modifikasyon epigenetik ak achitekti kwomozòm yo revize kòm yon chemen selilè intrinsèque pou aje ak senesans. Yon ogmantasyon gradyèl nan fado enflamatwa pandan aje yo revize tou. Finalman, reparasyon tisi yo ak efè anti-aje sibstans-P, yon peptide eksitan trafik selil souch soti nan mwèl zo a ak modifye repons enflamatwa a, yo diskite kòm yon sib anti-aje nan lavni.

Glycoside nan cistanche ka ogmante tou aktivite SOD nan kè ak tisi fwa, ak siyifikativman redwi kontni an nan lipofuscin ak MDA nan chak tisi, efektivman scavenging divès kalite radikal oksijèn reyaktif (OH-, H₂O₂, elatriye) ak pwoteje kont domaj ADN ki te koze. pa OH-radikal. Cistanche phenylethanoid glikozid gen yon gwo kapasite scavenging nan radikal gratis, yon pi wo kapasite diminye pase vitamin C, amelyore aktivite a nan SOD nan sispansyon espèm, redwi kontni an nan MDA, epi yo gen yon sèten efè pwoteksyon sou fonksyon manbràn espèm. Cistanche polisakarid ka amelyore aktivite SOD ak GSH-Px nan eritrosit ak tisi nan poumon sourit eksperimantal senesan ki te koze pa D-galaktoz, osi byen ke diminye kontni an nan MDA ak kolagen an nan poumon ak plasma, ak ogmante kontni an nan elastin, gen yon bon efè scavenging sou DPPH, pwolonje tan an nan ipoksi nan sourit senesan, amelyore aktivite a nan SOD nan serom, ak retade koripsyon fizyolojik nan poumon nan sourit senesan eksperimantal Avèk koripsyon selilè mòfolojik, eksperyans yo te montre ke Cistanche gen bon kapasite antioksidan. epi li gen potansyèl pou yo dwe yon dwòg pou anpeche ak trete maladi po aje. An menm tan an, echinacoside nan Cistanche gen yon kapasite siyifikatif pou retire radikal gratis DPPH epi li ka retire espès oksijèn reyaktif, anpeche degradasyon kolagen an gratis radikal-induit, epi tou li gen yon efè reparasyon bon sou domaj anyon radikal gratis timin.

Klike sou Cistanche Herba

【Pou plis enfòmasyon:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Mo kleSelil souch ematopoyetik · Selil souch mwèl zo · Selil precurseur andotelyal · Rajenisman aje

1. Entwodiksyon

Aje se yon fenomèn natirèl ki make pa yon diminisyon pwogresif nan fonksyon omeostatik ak rejeneratif yon kò, ki gen ladan deteryorasyon ki gen rapò ak laj nan fonksyon selil souch [1]. Dènye etid ant jèn ak granmoun bèt ak moun te revele chanjman ki gen rapò ak laj nan karakteristik selil souch, gwosè pisin selil souch, ak divèsite diferansyasyon [2-4]. Nan laj, chanjman epigenetik selil-otonòm nan selil souch akimile, sa ki ka lakòz senesans nan selil souch / progenitor epi redwi tou de pisin selil souch ak fonksyon selil souch. Eksperyans parabiyoz eterokwonik ant jèn ak vye bèt yo te demontre egzistans chanjman ki gen rapò ak laj nan anviwònman sistemik ak lokal, ki gen ladan rajenisman sistemik ak faktè pro-aje [5-7], ki ta ka kontwole fonksyon an ak lavi nan selil souch andojèn ak tij. nich selil yo. Plis evidan, eksperyans yo te revele elevasyon ki gen rapò ak laj nan sitokin enflamatwa ak enflamasyon kwonik [8-10], ki ta ka tou afekte fonksyon selil souch, nich selil souch, trafik selil souch, ak divèsite diferansyasyon. Rapò sa yo sou aje ak maladi dejeneratif tankou maladi Parkinson la, maladi alzayme a, dyabèt, maladi vaskilè kwonik, ak artroz te fè remake lyen posib ant estati selil souch ak etyoloji maladi ak ant estati selil souch ak esperans lavi.

Nan 2013, Carlos Lopez-Otin et al. [2] idantifye ak kategori nèf mak selilè ak molekilè ki kontribye nan pwosesis aje a: enstabilite jenomik, attrition telomèr, chanjman epigenetik, pèt proteostaz, deteksyon eleman nitritif deregleman, malfonksyònman mitokondriyo, senesans selilè, fatig selil souch, ak chanje kominikasyon entèselilè. Pifò domaj ki gen rapò ak laj ak deteryorasyon akimile piti piti sou tan, ki te etidye anpil nan domèn kansè, maladi metabolik, ak maladi dejeneratif. An patikilye, konsèp nan selil souch fatig, atravè selil-otonòm chemen intrinsèques oswa chemen ekstèn, ta ka eksplike konsekans yo entegre nan plizyè kalite domaj ki asosye ak aje ak n bès nan potansyèl rejeneratif [11, 12]. Sourit progeroid ak dènye eksperyans parabyoz yo itilize sourit jèn ak granmoun yo te demontre ke faktè sistemik tankou activateur epatocyte kwasans faktè (HGFA) ki abondan nan jèn sourit yo ka ranvèse n bès nan fonksyon selil tij neral ak nan misk yo jwenn nan sourit fin vye granmoun oswa sourit progeroid [13]. –15]. Travay seminal sa yo pwopoze ke faktè sistemik ekstèn, aji kòm yon entèvansyon famasi, ta ka ankouraje rajenisman selil souch ak ranvèse fenotip aje.

Revizyon sa a diskite sou selil souch andojèn nan vivo, espesyalman selil souch mwèl zo tankou selil souch ematopoyetik (HSCs), mwèl zo stromal (oswa mesenchymal) selil souch (BMSCs), ak selil precurseur endothelial (EPCs), ki baze sou ontogeny yo, nòmal. fonksyon, ak chanjman fonksyonèl ki gen rapò ak laj. Dezyèmman, chanjman ki gen rapò ak laj nan faktè sistemik, kandida pou faktè anti-aje oswa pro-aje, yo konsidere pou lyen posib yo nan omeyostazi selil souch ak aje ak pou potansyèl yo kòm sib farmakolojik retade oswa kontwole pwosesis la aje. Twazyèmman, chanjman ki gen rapò ak laj nan nich selil mwèl zo yo revize. Katriyèmman, chanjman epigenetik nan selil souch pandan aje, sa yo rele selil otonòm selil souch aje, yo revize ak diskite an tèm de modifikasyon histon, methylation ADN, ak RNA ki pa kode. Senkyèm, efè yo nan repons enflamatwa amelyore pandan aje yo diskite, patikilyèman nan maladi dejeneratif ki gen rapò ak laj ak reparasyon tisi ki defektye. Konklizyon ak pèspektiv pou rechèch nan lavni gen ladan yon konsiderasyon si wi ou non deteryorasyon ki gen rapò ak laj nan selil souch andojèn ak anviwònman yo ka kontwole ak nouvo objektif famasi pou sante moun.

2 Selil souch andojèn nan mwèl zo a ak aje

Omeyostaz, reparasyon tisi, ak rejenerasyon yo kontinyèlman konsève ak ankouraje pa selil tisi andojèn nan kò a. mwèl zo a se yon rezèvwa selil souch pou HSC, BMSC, EPC, ak lòt selil souch ki poko idantifye. Selil souch yo nan mwèl zo yo enplike nan rejenerasyon tisi, epi senesans oswa pèt fonksyon selil souch sa yo se kòz prensipal echèk nan omeyostazi tisi ak reparasyon (Fig. 1) [4].

HSC yo kontinyèlman bay selil san, ki gen ladan selil iminitè, globil wouj, ak globil blan, pandan tout lavi. Malfonksyònman ematopoyetik parèt nan laj, sa ki lakòz diminye repons iminitè adaptasyon ak ogmante repons myeloid, ak anemi. Yon chanjman enpòtan ki asosye ak aje, sa yo rele enflamatwa, yon fenotip pro-enflamatwa k ap limen [9, 16], ta ka tou soti nan malfonksyònman HSC oswa pèt divèsite diferansyasyon. BMSC yo se selil stromal nan mwèl zo a ki ta ka sipòte ematopoyez kòm selil nich selil souch ak osteogenesis pou fòmasyon zo. Nan laj, BMSC yo tou deperi, ak diferansyasyon potansyèl yo skews nan direksyon adipogenesis, sa ki lakòz mwèl jòn ak osteyopowoz la. EPCs, précurseurs de cellules andothelial, tou n bès pandan moun ki aje, sa ki lakòz andikap reparasyon vaskilè ak fonksyon niche vaskilè pwoblèm pou HSCs.

2.1 HSC definisyon/ontojèn/aje

HSC yo se selil yo sèlman ki ka pwodwi liy lan selil san antye. Yo jenere * 1 9 1010 globil wouj ak * 1 9 108 globil blan chak èdtan pandan tout lavi [11]. Pwosesis kontinyèl pwodiksyon selil matirite sa a, ki rele ematopoyez, enplike pwopagasyon, renouvèlman pwòp tèt ou, ak diferansyasyon HSC yo ak sòti nan selil matirite ansèyman nan san an sikile [12]. Ematopoiesis rive nan koule ontojenetik. Faz primitif ak faz definitif yo pwodui vre HSC. Aparisyon HSC primitif yo kòmanse nan sak jònze a nan 30 jou apre konsepsyon moun yo ak E7.5 nan sourit yo epi li ale nan alantois ak plasenta. Nan 4 semèn apre konsepsyon (wpc) nan imen ak E10.5 nan sourit, HSC yo kouche nan mesonephros aorta-gonad, yon rejyon nan mesoderm anbriyon an ki bay monte HSC definitif. Apre sa, HSC yo simen nan plasenta a, timis, ak fwa nan 5 wpc nan imen ak E11 nan sourit, nan larat la nan 8 wpc nan imen ak E14 nan sourit, ak nan mwèl zo a nan 12 wpc nan imen ak E18 nan sourit. Apre nesans, HSC yo egziste sèlman nan mwèl zo a ak timis, epi mwèl zo a sipòte majorite ematopoyez [17]. HSC yo bay tou de selil myeloid progenitor (CMPs) ak progenitors lymphoid komen (CLPs) pou jenere tout selil san yo. CMP yo diferansye nan monosit, makrofaj, selil dendritik, netrofil, basofil, eozinofil, eritrosit, megakaryosit, ak plakèt. CLP yo diferansye nan selil T, selil B, ak selil NK (figi 2).

Yo ka defini yon yerachi HSC ki baze sou kapasite repoblasyon mwèl zo, potansyèl diferansyasyon, ak ekspresyon makè sifas miltip. An 1994, Spangrude et al. [18, 19] divize popilasyon HSC yo an twa kalite miltipotan: alontèm (LT)-HSCs, kout tèm (ST) - HSCs, ak miltipotan progenitors (MPPs). Yo te idantifye selil sa yo lè l sèvi avèk yon gwoup divès makè diferansyasyon, tankou CD34, CD38, CD90, CD133, CD105, CD45, ak faktè selil souch c-kit la. An 2005, pou idantifye fonksyonman distenk subpopulation HSC yo soti nan MPP ki pa renouvle pwòp tèt yo, Morrison et al. [20, 21] rapòte ke siyal lenfosit aktivasyon molekil (SLAM) fanmi reseptè ki gen ladan CD150 (slamf1), CD48 (slamf2), CD229 (slamf3), ak CD224 (slamf4) te eksprime diferan nan mitan selil souch fonksyonèl diferan ak selil progenitor. nan sourit. Anplis de sa, tach fèb ak koloran vital tankou Hoechst 33342 (populasyon bò) oswa rhodamine 123 ka itilize pou izole HSCs ak gwosè ti selil. Yo egzamine kapasite progenitors ematopoyetik pou pwopagasyon ak diferansye nan koloni ak tès inite ki fòme koloni (CFU) lè l sèvi avèk medya semi-solid ki baze sou methylcellulose an repons a eksitasyon cytokine pou lenfosit (CFU-L), selil pre-B (CFU-). Pre-B), granulosit, eritrosit, makrofaj, ak megakaryosit (CFU-GEMM). Pou idantifye estati sik selilè a, yo itilize etikèt Ki-67, analiz enkòporasyon BrdU, ak sistèm endikatè sik selilè ki baze sou fluoresans ubiquitination (Fucci). Sèvi ak fizyon nan pwoteyin fliyoresan nan sik selil yo-pwoteyin espesifik geminin, cdt1, ak p27, sistèm Fucci a ka vizyalize selil yo lè li tache nwayo selil yo nan faz G1, S/G2/M, ak G0 nan sik selil la an cyan, vèt, ak wouj, respektivman [22].

Yo te rapòte yon varyete de chanjman selilè ak molekilè ki gen rapò ak laj nan HSCs ak ematopoyez. Nan fonksyon HSC, aje mennen nan pwoliferasyon twòp nan HSCs, tandiske aje diminye nimewo selil souch ak aktivite sik selil nan selil souch nan misk skelèt, selil souch jèrm yo, ak selil souch neral [1, 23]. Ki jan chanjman sa yo yo kontwole ak reglemante rete klè. Sepandan, yo te rapòte ke HSC ki gen laj yo te montre diminye renouvèlman pwòp tèt ou, pèt polarite selilè, sòti nan san an, kapasite homing andikape, ak diferansyasyon myeloid- ak plakèt-partial [12, 24].

Chanjman ki gen rapò ak laj nan faktè sistemik, chemen siyal entraselilè, ak molekil sik selil kontwole tou sanble yo enplike nan divèsite renouvèlman pwòp tèt ou ak diferansyasyon HSC. TGF-b1 amelyore diferansyasyon myeloid olye ke diferansyasyon lenfoid [25], ak regilatè kwomatin Satb1, ki pwovoke pandan diferansyasyon lenfoid, diminye nan HSC ki gen laj [26]. HSC ki gen laj yo aktive chemen siyal Wnt ki pa kanonik olye pou yo chemen Wnt kanonik, ki ogmante ekspresyon Wnt5a epi aktive polarite kontwòl divizyon selilè 42 (Cdc42). Règleman Cdc42 polarite ak distribisyon enpòtan pou kapasite rejeneratif ak omaj mwèl zo [27]. Epitou, nan laj yo, pòs sik selilè tankou p16INK4a, BCL-2, BATF, ak p53 yo aktive. Abolisyon p16INK4a ogmante potansyèl rejenerasyon selil souch ki soti nan mwèl zo ak sèvo a, epi yon nivo ki ba nan p53 ankouraje antretyen selil souch, pandan y ap yon wo nivo pwovoke lanmò selil ak senesans [28].

Espès oksijèn reyaktif (ROS) ak oksid nitrique (NO) ta ka regilatè enpòtan tou nan aje HSC. Akimilasyon ROS nan selil ki gen laj pwovoke deplèt FOXO, aktivasyon NF-jB, aktivasyon p38-mTOR, mantèg telomèr, domaj ADN, ak malfonksyònman mitokondriyo [12]. Ensilin ak IGF aktive chemen siyal PI3K-Akt ak fosforil FOXO, ki te swiv pa anpèchman ekspresyon anti-oksidan N-acetyl-L-cysteine ​​[28]. Apre estrès oksidatif, HSC yo ogmante nivo NO, ki lakòz pèt renouvèlman pwòp tèt ou, pwopagasyon nòmal, ak maliyans [12, 29].

2.2 BMSC nan jèn ak granmoun mwèl zo

BMSCs, yo rele tou jeneralman selil souch mesenchymal (BMSCs), pa eksprime HSC ak EPC makè CD34 la, men yo revele pwopriyete klonojenik ki aderan plastik epi yo fè diferans nan yon varyete kalite selil, tankou osteoblast, kondrosit, adiposit, ak myosit. nan kilti selil vitro [30-32]. BMSC yo eksprime CD73, CD90, CD105, CD29, CD44, CD71, CD106, CD120a, CD124, CD56, ak CD271 sou sifas yo, men yo manke CD11b, CD14, CD117, CD19, CD34, CD45, CD79a, ak sifas HLA-DR. makè [33]. Pandan ke nan vivo BMSCs eksprime CD146, SCA1, PDGFRa, CXCL12, ak nestin, ansyen vivo BMSCs eksprime CD106 ak CD295 [34]. Ekspresyon amelyore nan CD295, yon reseptè leptin, make selil apoptotik ak selil ki pa renouvèlman pwòp tèt ou.

BMSC yo gen kapasite renouvèlman pwòp tèt yo, mobilize nan sit aksidan, epi patisipe nan modulasyon iminitè, geri blesi, ak reparasyon nan prèske tout tisi [34-37]. Kapasite prensipal fizyolojik BMSC yo se yon fonksyon iminitè modulatwa pa divilge sitokin, ki sanble yo endepandan de aktivite selil souch tradisyonèl yo. Nan aje, kapasite pwopagasyon, potansyèl diferansyasyon, ak estabilite jenomik BMSC yo diminye. Lè nou konsidere ke anpil rechèch HSC aje te fèt, rechèch sou BMSCs nan pwosesis la aje rete ensifizan. Nan mwèl zo ki gen laj, aberasyon nan mikro-anviwònman BMSC, tankou enflamasyon kwonik, lakòz depo grès ki kowenside ak yon diminisyon nan zansèt mesenchymal, pèt zo, ak fibwoz [38]. N bès sa a ki depann de laj nan fonksyon BMSC febli kapasite modulation iminitè li yo. BMSC ki soti nan mwèl zo sourit ki gen laj te montre diminye kapasite pou fòme koloni. Anplis, BMSC ki soti nan mwèl zo ki gen laj yo te montre yon mobilizasyon redui, petèt atravè downregulation fosforilasyon siyal JNK [39]. Se poutèt sa, kenbe yon pisin BMSC ase ak trafik BMSC konpetan soti nan mwèl zo a esansyèl nan yon anviwònman mwèl an sante pou modulation enflamasyon epi tou pou fasilite rejenerasyon tisi apre plizyè kalite domaj tisi periferik. Nan laj, diminye potansyèl rejenerasyon, repons otoiminitè amelyore, ak repons enflamatwa ranfòse yo ta ka fòtman konekte ak pouri ak malfonksyònman BMSC ki gen rapò ak laj [38].

2.3 EPC nan mwèl zo a ak aje

EPC nan mwèl zo a ak EPC ki sikile nan san periferik yo ka diferansye nan selil andotelyal epi fòme pawa andotelyal vaskilè a. Tou de EPC ak HSC nan mwèl zo yo sòti nan emangioblast [40]. EPC nan mwèl zo eksprime CD34, CD133, ak VEGFR2 (KDR/Flk1). Apre yo fin deplase soti nan mwèl zo a nan san an, sikilasyon EPC yo pèdi kapasite ansèyman yo epi yo kòmanse diferansyasyon endothelial, eksprime faktè von Willebrand, CD31, CD144, VEcadherin, ak eNOS [41, 42].

EPC yo ka mobilize soti nan mwèl zo a epi jwe yon wòl esansyèl nan reparasyon tisi ak mekanis pou rejenere epi kenbe andotelyo a pa reglemante koagulasyon, ton atè, pèmeyabilite, kwasans veso, ak enflamasyon. Kòm aje ap pwogrese, kantite EPC yo ak fonksyon yo diminye ak ogmante estrès oksidatif, enflamasyon, fenotip senesan oksidize lipoprotein ba-dansite (bèf-LDL), ak mantèg telomèr, ki evantyèlman ogmante risk pou maladi vaskilè tankou ateroskleroz ak maladi kadyovaskilè. [43]. EPC ki soti nan moun ki gen laj yo sansib a estrès oksidatif, pwobableman akòz nivo redwi ak aktivite nan anzim antioksidan glutatyon peroksidaz -1 (GPX1), ki Lè sa a, diminye siviv selil yo [44]. Ox-LDL, yon faktè risk pou maladi kadyovaskilè, akimile ak laj epi redwi siviv ak fonksyon EPC yo pa anpeche ekspresyon ak aktivite eNOS [45]. EPC ki gen laj yo idantifye pa kapasite siviv selil yo ak tès inite ki fòme koloni yo, menm si mekanis aje EPC yo pa te etidye ase. Se poutèt sa, malfonksyònman EPC ak aje ta ka tou konekte ak reparasyon reta nan domaj vaskilè ischemik ak yon pi gwo risk pou maladi kadyovaskilè.

3 Faktè rajenisman sistemik ak faktè pro-aje

Chanjman sistemik pwodui diferans ant jèn ak granmoun yo ak ant moun ki an sante ak moun ki malad. Faktè aktif nan selil souch yo ka enfliyanse sistèmikman ak dirèkteman kapasite yo epi gide desten yo.

Eksperyans parabiyoz eterokwonik yo te elisid prezans rajenisman sistemik ak faktè pro-aje ak chanjman yo ak laj (figi 3). Nan 1864, fizyològ franse Paul Bert te fè eksperyans parabioz eterokwonik sou rat albinos pou etidye efè aje. Parabiosis (ki soti nan mo grèk, para ''anplis'' ak bios ''lavi'') itilize yon teknik chirijikal pou konekte veso sangen yo fizikman epi kreye yon sistèm sikilasyon pataje pou de òganis vivan ki gen laj diferan [5]. Nan ane 1950 yo, chèchè yo te jwenn ke sourit fin vye granmoun ki gen eksperyans efè rajenisman, ak jèn sourit yo te gen pi kout pase lavi mwayèn nan ant operasyon konekte de bèt. Nan ane 1970 yo, eksperyans parabiosis yo te entèdi pa règleman rechèch sou bèt. Sepandan, yo te vin aktif ankò nan ane 2000 yo pou rechèch sou aje. Dènye etid parabiyoz yo te montre ke faktè rajenisman nan san an ka vire tounen revèy selil souch la: fonksyon yo nan selil souch fin vye granmoun yo te rajenisman, ak fonksyon selil souch ki pi piti yo te febli lè yo te ekspoze a serom jèn oswa fin vye granmoun, respektivman. Faktè rajenisman sistemik ak pro-aje rezime nan Tablo 1. Faktè diferansyasyon kwasans (GDF) 11, oksitosin, bursicon, ak HGFA se tout faktè kandida sistemik rajenisman ak C–C motif chemokine (CCL) 11 ak b2- mikroglobulin (B2M) se faktè pro-aje.

3.1 GDF11

Efè rajenisman GDF11 te premye idantifye nan eksperyans parabiosis. Pwoteyin mòfogenetik zo 11, yon lòt non pou GDF11, te rapòte kòm yon faktè sikile ki ranvèse ipètrofi kadyak ki gen rapò ak laj nan sourit [6]. GDF11, yon manm superfamily TGF-b, diminye pandan pwosesis la aje. Retabli GDF11 jivenil

Sepandan, nan 2016-2017, revizyon konfli yo te pibliye sijere ke GDF11 pwovoke gaspiye nan misk skelèt ak kadyak [48-51] e ke GDF11 pa diminye nan rat oswa moun pandan aje [48]. Aje se yon fenomèn konplèks ki dire tout lavi ki akimile sou tan. Se poutèt sa, plis entansif etid kòz-ak-efè yo ta dwe fèt pou desizif elabore wòl nan GDF11 kòm yon faktè rajenisman.

【Pou plis enfòmasyon:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】