Selil souch andojèn nan omeyostazi ak aje Pati 2

 3.2 Oksitosin

Oksitosin se yon òmòn sikile ak neuropeptide ki gen nivo plasma diminye ak aje. Rejenerasyon nan misk nan jèn bèt diminye lè oksitosin te anpeche, ak administrasyon sistemik nan oksitosin amelyore deklanchman ak pwopagasyon selil tij nan misk ki gen laj pa aktive chemen siyal MAPK / ERK, ki te ogmante rejenerasyon nan misk [14]. Kòm yon dwòg ki apwouve pa FDA, oksitosin konsidere kòm yon fason potansyèl terapetik ak san danje pou trete aje nan misk. Anplis, oksitosin lage lè anbrase oswa lyezon, ki ta ka tou gen benefis anti-aje.

Glycoside nan cistanche ka ogmante tou aktivite SOD nan kè ak tisi fwa, ak siyifikativman redwi kontni an nan lipofuscin ak MDA nan chak tisi, efektivman scavenging divès kalite radikal oksijèn reyaktif (OH-, H₂O₂, elatriye) ak pwoteje kont domaj ADN ki te koze. pa OH-radikal. Cistanche phenylethanoid glikozid gen yon gwo kapasite scavenging nan radikal gratis, yon pi wo kapasite diminye pase vitamin C, amelyore aktivite a nan SOD nan sispansyon espèm, redwi kontni an nan MDA, epi yo gen yon sèten efè pwoteksyon sou fonksyon manbràn espèm. Cistanche polisakarid ka amelyore aktivite SOD ak GSH-Px nan eritrosit ak tisi nan poumon nan sourit senesan eksperimantal ki te koze pa D-galaktoz, osi byen ke diminye kontni an nan MDA ak kolagen an nan poumon ak plasma, ak ogmante kontni an nan elastin, gen yon bon efè scavenging sou DPPH, pwolonje tan an nan ipoksi nan sourit senesan, amelyore aktivite a nan SOD nan serom, ak retade koripsyon fizyolojik nan poumon nan sourit senesan eksperimantal Avèk koripsyon selilè mòfolojik, eksperyans yo te montre ke Cistanche gen bon kapasite antioksidan. epi li gen potansyèl pou yo dwe yon dwòg pou anpeche ak trete maladi po aje. An menm tan an, echinacoside nan Cistanche gen yon kapasite siyifikatif pou elimine radikal gratis DPPH epi li ka retire espès oksijèn reyaktif, anpeche degradasyon kolagen an gratis radikal-induit, epi tou li gen yon efè reparasyon bon sou domaj anyon radikal gratis timin.

Klike sou benefis rou cong rong

【Pou plis enfòmasyon:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

3.3 Bursicon

Bursicon se yon òmòn ensèk ak òmòn neroendokrin. Neurotransmeteur ki pibliye pa selil nève yo ankouraje selil neroendokrin yo lage bursicon nan san an. Selil enteroendokrin nan gastwoentestinal sekrete bursicon, ki mare ak reseptè DLGR2 li yo epi ki anpeche ekspresyon faktè kwasans epidèm (EGF). Entèraksyon bursicon ak DLGR2 nan trip Drosophila kenbe silans selil souch entesten yo [52]. Bursicon konsidere kòm yon kontwolè lokal pou antretyen nan omeyostazi selil souch entesten.

3.4 HGFA

HGF, yon glycoprotein eparin-obligatwa ki sòti nan mesenchyme, mare ak reseptè c-Met la, e entèraksyon sa a kontwole pwopagasyon selil, siviv selil, mobilite selilè, ak rejenerasyon tisi atravè yon chemen tirozin kinaz [53, 54]. Anpil etid anvan yo te montre ke HGF aktive antre nan selil satelit trankil nan sik selil la. Nan 2014, Doktè Thomas Rando ak gwoup li a te rapòte ke selil satelit yo ak matris ekstraselilè misk ki andomaje yo sekrete HGF, ki ankouraje antre selil satelit yo kiesan soti nan eta G0 a nan etap GAlert atravè mTORC1 en a. chemen siyal. Selil GALert yo prepare pou pwopagasyon ak aktivasyon. Blesi-pwovoke sekresyon nan yon nivo ki ba nan HGF stimul selil satelit trankil yo antre nan etap nan GALert, tandiske aksidan pwolonje-induit siyal HGF byen vit ankouraje pwopagasyon ak aktivasyon pou reparasyon [55]. Nan 2017, gwoup Rondo te montre ke piki sistemik HGFA pwovoke pwosesis pwoteolitik pou deklanchman HGF ak stimul eta GAlert nan selil souch nan misk skelèt. Administrasyon an nan HGFA ase reyalize aktivasyon selil souch ak reparasyon tisi; konsa, HGFA pwopoze kòm yon kandida potansyèl pou aplikasyon terapetik nan medikaman rejeneratif [15].

3.5 CCL11

An 2011, Tony Wyss-Coray ak gwoup li a te rapòte ke nivo CCL11 nan plasma san te ogmante nan sourit ki gen laj ak moun. CCL11 inibit nerojenèz ak afekte aprantisaj ak memwa, kidonk li te pwopoze kòm yon faktè sikile pro-aje lè l sèvi avèk eksperyans parabioz eterokwonik [7]. Menm gwoup la te lite pou detèmine faktè sistemik ki asosye ak aje ak koripsyon tisi lè l sèvi avèk yon apwòch proteomik. Swasant-sis sitokin, chemokin, ak pwoteyin siyal ki sekrete yo te mezire nan plasma sourit nòmal ki aje lè l sèvi avèk estanda, tès imunosorban sandwich ki lye ak anzim (ELISAs; Luminex). Pami 66 pwoteyin sa yo, CCL2, CCL11, CCL12, CCL19, haptoglobin, ak b2-mikroglobulin (B2M) ogmante nan sourit ki gen laj ak jèn sourit parabioz heterochronic. CCL11 se yon chemokine ki enplike nan repons alèjik ki pa te rapòte kòm yon faktè aje. Sepandan, yon wo nivo CCL11 detekte nan itilizatè Cannabis ak moun ki soufri eskizofreni deklanche pa Cannabis [56]. Malgre ke CCL11 sanble yo dwe yon molekil sistemik ki asosye ak aje, egzakteman ki jan li ankouraje pwosesis la aje bezwen plis etid.

3.6 B2M

Gwoup Wyss-Coray ak Saul A Villeda te rapòte tou B2M kòm yon faktè sistemik pro-aje ki afekte fonksyon mantal ak nerojenèz nan sourit [57]. B2M se yon eleman nan gwo molekil konplèks istokonpatibilite klas I (MHC I), ki wo nan san ak ipokanp moun ki aje ak sourit. Piki ekzojèn nan B2M nan sistèm ipokanp oswa lokalman nan ipokanp la afekte fonksyon kognitif ki depann de ipokanp ak nerojenèz nan sourit jèn, ak absans B2M andojèn nan sourit B2m-/- elimine malfonksyònman mantal ki gen rapò ak laj ak amelyore nerojenèz nan sourit ki gen laj [57]. Anplis de sa, yo te detekte yon nivo sistemik ogmante nan B2M idrosolubl nan likid serebrospinal pasyan ki gen demans VIH [58, 59] oswa maladi alzayme a [60]. Asosyasyon an fò ant nivo B2M sistemik ak n bès fonksyon mantal sijere B2M se yon gwo potansyèl faktè sistemik pro-aje. Malgre ke gwoup Wyss-Coray ak Villeda a poko izole okenn faktè anti-aje soti nan plasma jèn, yo te jwenn ke san jèn ranvèse andikap ki gen rapò ak laj nan fonksyon mantal ak plastisit sinaptik nan vye sourit [61]. Anplis de sa, yo te fè yon esè klinik sou imen ki te itilize yon seri de transfizyon plasma soti nan donatè jèn (\30) nan pasyan ki pi gran alzayme a [62]. Gen yon pwomès ki ka geri ou pou faktè rajenisman ki ta ka vire revèy la pou moun ki aje, men faktè sa yo se sèlman yon pwen depa pou konprann aje.

4 Nich selil souch kòm yon regilatè pozitif oswa negatif

Nan mwèl zo a, HSCs, BMSCs, ak EPCs egziste nan yon mikwo-anviwònman byen kontwole, yon nich, ki kontribye nan kontwòl nan trankilman, pwopagasyon, renouvèlman pwòp tèt ou, ak diferansyasyon. Nich selil souch sa a konpoze de yon popilasyon selil espesyalize ki gen ladan faktè idrosolubl tankou sitokin, chemokin, ak faktè kwasans epi ki pwodui siyal chimik, fizik, ak mekanik pou tansyon oksijèn, matris ekstraselilè, fòs taye, tanperati, pH ki antoure, ak iyon monoatomik, yo tout kontwole konpòtman selil souch yo. Seksyon sa a konsidere konbyen chanjman ki gen rapò ak laj nan eleman selilè oswa mikwo-anviwònman sa yo nan nich la afekte fonksyon selil souch oswa nich selil souch la tèt li.

4.1 HSC Nich nan jèn ak granmoun mwèl zo

Nich selil souch pou HSC yo, ki gen anpil eleman selilè ak sekresyon yo, kontwole omeyostazi HSC ak trafik lè l sèvi avèk mekanis diferan. BMSCs, selil andothelial nan arteriol / kapilè / sinusoid, osteoblasts, sistèm nève senpatik la, selil T, ak makrofaj yo tout rekonèt kòm regilatè pozitif, tandiske adiposit ak osteoclasts yo jeneralman konnen yo dwe regilatè negatif (figi 4). Nestinmid PDGFa? CD51? selil perivaskilè yo abite tou pre HSC yo ak nè adrenèjik yo epi yo kenbe trankilman HSC yo lè yo sekrete chemokin cytokine (C–X–C motif) ligand 12 (CXCL12) ak faktè selil souch (SCF) [63]. CXCL12-selil retikul abondan (CAR), ki se Nestin? Mx-1? Lepr?Prx-1? Selil ki sanble ak MSC tou pre endosteum la, kontwole renouvèlman pwòp tèt ou HSC, pwopagasyon, ak mobilizasyon [64]. Selil endothelial sou arteriol ak sinusoid sipòte HSC yo lè yo sekrete FGF, EGF, DLL1, IGFBP2, ANGPT1, DHH, pleyotrophin, ak Jagged -2 [12, 65, 66].

Nich selil souch endostal la gen yon sit privilèj iminitè ipoksik espesyalize pou pwoteje HSC yo kont ensiltasyon enflamatwa. Apeprè 80 pousan nan Lin-Sca1?- KIT? CD41-CD150?CD48- HSC yo jwenn tou pre nich endostal la sou sifas zo a, epi sèlman 20 pousan HSC yo abite toupre venn santral sant zo a [12]. Nan nich endosteal la, selil osteoblastik espesyalize (selil SNO) bay siyal kiesan pou antretyen HSC. Selil SNO yo ak HSC yo fòme yon junction selil-selil ak N-cadherin epi pwovoke deklanchman PTEN ki baze sou b-catenin ki bloke antre sik selilè PI3K/Akt/mTOR-induit. Tou de selil SNO ak HSC yo fòme yon junction adezif ant VCAM ak VLA4 ak ant fibronectin ak VLA5. Selil SNO yo anpeche deklanchman HSC, diferansyasyon, ak apoptoz lè yo bay BMP, Jagged, ak Ang-1 [67]. Selil Treg, ki akimile sou sifas andostal la, bay HSC yo privilèj pou repwesyon iminitè yo lè yo sekrete sitokin anti-enflamatwa IL-10. HSC yo sanble abite nan 20 lm nan CD4.CD25?FoxP3? Treg [68]. Sistèm nè senpatik nan mwèl zo a tou pwoteje HSC yo lè yo sekrete aktivatè TGF-b soti nan selil Schwann ki pa myelinating, ki reyaji ak reseptè TGF-b sou sifas HSC pou aktive fosforilasyon siyal SMAD2/3 epi lakòz antretyen ak trankil. nan HSCs [69]. Nè adrenèjik ak Nestin? BMSC yo trè eksprime jèn antretyen HSC, ki gen ladan CXCL12, ANGPT1, Kit ligand, ak VCAM -1, tandiske deklanchman reseptè adrenèjik la diminye ekspresyon jèn sa a [70].

Dènyèman, chèchè yo te jwenn ke macrophages jwe yon wòl enpòtan nan antretyen nan LT-HSCs, ki gen rediksyon pa granulocyte-koloni-stimulan faktè (GCSF) aktive yon nè senpatik sekrete norepinephrine, ki lakòz HSC sòti nan san an [71]. CD82/KAI1, ki trè eksprime sou sifas LT-HSC yo, ankouraje LT-HSC trankilman lè li kominike avèk DARC (CD234) sou makrofaj yo swiv chemen siyal TGF-b1/Smad3 [72]. Se ekspresyon ki ba CD82 ki asosye ak pwogresyon timè. Endothelial DARC konnen pou pwovoke senesans CD82. selil timè [72]. a-SMA?COX-2? monosit ak macrophages kenbe selil tij ematopoyetik progenitor (HSPCs) atravè pwodiksyon an nan prostaglandin E2, ki anpeche pwodiksyon an nan ROS nan HSPCs pa limite ekspresyon stromal-selil nan chemokine CXCL12 [73]. CD169? makrofaj nan mwèl zo yo diferan de subtip makwofaj M1/M2 epi eksprime CD206, VCAM- 1, ak CCL22 [74]. CD169 (Sialo-adhesion) se yon molekil adhesion selil ki prezan sou sifas makrofaj yo. CD169? makrofaj yo konstitye apeprè 2.6 pousan nan tout selil mwèl zo yo, sipòte nich HSC a, epi ankouraje retansyon HSC ak Nestin. BMSCs ak newòn b-adrenergic nan mwèl zo a [75].

Ki regilatè negatif ki afekte nich HSC la? Apre iradyasyon ak nan aje avanse, BMSC yo gen tandans diferansye nan adiposit ak ranpli espas ki la mwèl, ki se konprann anpeche fonksyon HSC. Anpeche adipogenesis amelyore rekiperasyon mwèl zo [76]. Epitou, nan 2017, Ambrosi et al. [77] te itilize yon tès repoblasyon konpetitif apre iradyasyon letal e li te rapòte ke akimilasyon adiposit nan mwèl zo a pandan obezite ak aje afekte ematopoyez ki baze sou selil souch ak rejenerasyon zo. Kòm yon pati nan mekanis sa a, yo pwopoze ke liy zo-rezidan adipocytic pwodwi yon kantite twòp nan dipeptidyl peptidase -4 (DPP{-4), yon sib pou terapi dyabèt ki ta ka deteryore nich HSC la. Yon lòt kalite selil dispansab pou yon nich HSC ki an sante se osteoclast ki degrade zo a. Nan yon sourit modèl kliyan osteoprotegerin-defi-, osteoclasts degrade nich andosteal la epi pwovoke mobilizasyon HSC [78, 79]. Nan kò moun ki aje, fatig nan selil nich ki sipòte yo ak regilasyon nan adiposite nan mwèl zo ka rive an menm tan an, ki deteryore omeyostazi HSC nòmal.

4.2 BMSC/EPC nich

Pandan plizyè deseni, rechèch BMSC te mete aksan sou wòl esansyèl BMSC yo nan geri blesi ak rejenerasyon tisi. Sepandan, konpreyansyon aktyèl la sou selil yo ak siyal ki konstitye nich la BMSC trè limite. Anjeneral, BMSC yo se yon melanj de selil progenitor nan mwèl zo a. CD31? Yo konnen EPC yo byen vwazen pa BMSC yo epi amelyore kapasite pwòp tèt ou-renouvèlman BMSC yo nan vivo ak nan vitro [80]. Espesyalman, fibronectin nan EPC yo, yon eleman nan matris ekstraselilè pou nich HSC a, li te ye pou aktive integrin nan BMSC yo epi ankouraje renouvèlman pwòp tèt ou [81, 82]. EPC yo se yon gwo eleman byolojik nan Tanporèman nich BMSC yo epi afekte pwosesis byolojik BMSC yo. IGF-1/IGF{-2 mare ak IGF-1R/IGF{-2R sou BMSC yo epi ogmante pwopagasyon ak renouvèlman pwòp tèt ou [83]. CXCL12 amelyore kapasite BMSC pou fòme koloni, ki ankouraje pa aktivasyon newòn b3-adrenèjik la epi ki te swiv pa pwomosyon pisans EPC ki fòme koloni [84].

5 Chanjman epijenetik nan selil souch pandan aje

Pandan deseni ki sot pase a, akimile prèv te sipòte chanjman nan enfòmasyon epigenetik pandan aje nan tou de selil souch ak selil somatik. Epigenetics refere a tout chanjman eritye nan ekspresyon jèn ki endepandan de sekans ADN. Modifikasyon epijenetik nan genomic a ak pwoteyin ki asosye ak ADN yo mande pou antretyen eta byolojik tankou idantite selilè, ak enplikasyon patikilyèman vaste pou selil souch yo. Diferan kalite chanjman epijenetik yo kode nan epigenom nan, ki gen ladan histones nwayo redwi, modifikasyon post-tradiksyon histon, varyant estriktirèl ak fonksyonèl nan histones, metilation ADN, renovasyon chromatin, ak ekspresyon RNA ki pa kode chanje pandan tou de aje ak senesans. Chanjman epigenetik sa yo lakòz ekspresyon jèn aberan, mantèg telomè, ak enstabilite jenomik [85]. Modifikasyon histon tankou methylation, fosforilasyon, ubiquitination, ak asetilasyon ka aji separeman oswa sinèrjistik pou kontwole ekspresyon jèn atravè chanjman nan estrikti kwomatin. Methylation histon se yon evènman epigenetik konplèks ki mennen nan diferan pwodiksyon transcription selon rezidi lizin (K), tankou K4, K9, K20, K27, K36, ak K79. Pou egzanp, histon H3 methylated sou K4 oswa K36 jeneralman asosye ak jèn aktif, tandiske methylation nan K9 ak K27 se sitou lye ak represyon jèn.

Methylation ADN se yon modifikasyon epigenetik relativman ki estab ki limite a rezidi sitozin nan dinukleotid CpG pa anzim ADN methyl transferase (DNMTs). Chromatin remodeling se yon evènman pwoteyin medyatè ki mennen nan rearanjman kwomatin epi li ede jwenn aksè nan ADN nukleosomal la lè l sèvi avèk SWItch / sikwoz ki pa fèmantasyon (SWI / SNF), gwoup polycomb (PcG), ak gwoup Trithorax (TrxG). RNA ki pa kode, ki gen ladan microRNAs (miRNAs, * 20 nucleotides) ak long-ki pa kodaj RNAs (lncRNAs, * 200 nucleotides), ki pa tradui nan pwoteyin, patisipe nan règleman an posttranscriptional nan ekspresyon jèn.

5.1 Rechèch epijenetik nan divès espès ak modèl progeria

Envètebre yo se modèl popilè pou etid aje paske yo gen yon vi kout epi yo bay manipilasyon jenetik ak anviwònman fasil. Anplis de sa, modèl vètebre tankou sourit, rat, ak pwason zèb yo anjeneral yo itilize. Nan ledven, retire chromatin remodeler SWI/SNF (ISW2) te demontre yon ekstansyon nan lavi repwodui a ak imite restriksyon kalorik atravè chanjman nan pozisyon nukleozòm kritik pou reglemante ekspresyon jèn [86]. Nan 10 ane ki sot pase yo, regilatè methylation histon tankou H3K4me3, H3K27me3, ak H3K36me3 yo te jwenn yo patisipe nan reglemante lavi C. elegans [87-89]. Anplis de sa, ogmante nivo metabolit kle, tankou asetil CoA, ak ogmante asetilasyon histon mondyal, ki gen ladan lizin acetylated 12 sou histon H4 (H4K12ac), yo te konfime pandan pwosesis la aje. Mitasyon H4K12ac pwolonje lavi Drosophila [90]. Sitou nan metabolis ak aje, fanmi an pwoteyin sirtuin mamifè (SIRT1-SIRT7) kontwole fonksyon mitokondriyo ak amelyore siviv selil souch. Sirtuins deacetylate histones ak plizyè regilatè transkripsyon nan nwayo a nan konpatiman selilè [91]. Nan sourit, etid sou sa ki lakòz aje yo te fèt lè yo egzamine aje twò bonè (projerya), tankou nan sendwòm Werner a ak sendwòm Hutchinson-Gilford progeria (HGPS), maladi jenetik ki mennen nan yon lavi ki pi kout epi ki rive pa mitasyon resesif nan sourit. Lamin A jèn, ki mennen nan modifikasyon kwomatin, defo metabolik, fatig selil souch, déréglementation sik selilè, ak enflamasyon [92, 93].

5.2 Chanjman epijenetik nan selil souch ki gen laj

Modifikasyon nan ADN / histones ak mekanis ki pa kode RNA-medyatè yo se evènman epigenetik ki jwe wòl enpòtan nan règleman an nan fonksyon selil tij / progenitor pa chanje estrikti nan chromatin. Chanjman epijenetik nan selil souch adilt yo enpòtan anpil pandan aje paske yo chanje fonksyon, konpozisyon klonal, ak sò selil souch ki te reglemante pa modifikatè epigenetik intrinsèques ak ekstèn. Mak aktive H3K4me3 ak mak represif H3K27me3 yo se domèn bivalan yo panse ki afekte ekspresyon jèn devlopman. Domèn bivalan sa yo pèmèt tou deklanchman alè ak represyon nan absans siyal diferansyasyon [94]. Mak H3K27me3 la esansyèl pou kenbe fòm reprime jèn sa yo, tandiske mak H3K4me3/1 ka mennen nan aktivasyon sou endiksyon diferansyasyon atravè siyal ekstèn.

5.3 Chanjman epijenetik HSC yo nan yerachi aje ak selil souch yo

Entèdepandans ant modifikasyon histon ak metilation ADN ta ka gen rapò ak aje HSC. Nan selil souch, mak represif H3K27me3 nan HSCs jèn ak ki gen laj, ansanm ak de mak chromatin ki gen rapò ak transkripsyon aktif, H3K4me3, ak H3K36me3, te epigenetik defilize pa ChIP-seq. Prezans H3K4me3 pandan aje HSC ta ka ogmante renouvèlman pwòp tèt ou nan ansyen HSCs [95]. Kontrèman, nan selil tij nan misk skelèt granmoun oswa selil satelit, prezans nan mak H3K4me3 te montre ti kras oswa pa gen okenn diferans nan jèn ak granmoun sourit [96]. Rezilta konfli sa a ta ka sijere ke mak H3K4me3 represif yo se kòz lòt mekanis, pa repwesyon transkripsyon, nan mitan selil souch diferan. Anplis de sa, HSC yo konekte ak pèt la nan mak aktivasyon H4K16ac pandan aje [27]. Anplis, yo te rapòte ke Kdm3a ak Kdm5b kontwole aje selil souch paske nivo yo diminye pandan pwosesis aje a [97, 98]. Knockdown lysine demethylase Kdm5b (Jarid1b) amelyore ekspansyon an vitro HSC yo ak potansyèl diferansyasyon lenfomyeloid yo nan vivo [99]. Anplis de sa, methylation histon nan H3K27me3 se yon regilatè kle nan ematopoiesis. Dènye etid yo te rapòte ke jèn HSC yo te montre yon nivo ki ba nan methylation nan rejyon an genomik ki asosye ak pwodiksyon selil san, tandiske HSC ki gen laj te montre ipèmetilasyon ADN nan rejyon yo jenomik ki asosye ak liy lenfoyid / erythroid [100].

Regilatè epijenetik, tankou anzim translokasyon dis-onz (Tet) ki kontwole demethylation ak DNMT ki lakòz methylation nan motif CpG, parèt nan lòj HSC a pandan aje. Nivo ekspresyon diferan yo te revele pou tou de Tet2 ak DNMTs nan jèn ak granmoun HSCs [95]. Yon etid resan sou sourit te demontre ke pèt Tet2 lakòz transfòmasyon myeloid ak maladi malfezan [101]. DNMT1 jwe yon wòl nan kenbe methylation, ak DNMT1 deficiency nan HSCs demontre myeloid skewing ak yon pwosesis defo renouvèlman pwòp tèt ou [102, 103]. Anplis, fonksyon pèdi nan DNMT3A ak DNMT3B te lakòz yon mank de diferansyasyon HSC [104].

LT-HSC yo eksprime yon grap miRNA ki gen evolisyon ki gen ladan miR-99b, let-7e, ak miR-125a. miR- 125a patisipe nan ogmante kantite HSCs nan vivo pa uit fwa ak anrichi HSCs lenfoyid-balanse [105, 106]. LncRNA Xist la esansyèl pou siviv HSC; Xist-defisi HSC lakòz ematopoyez nòmal ak pèt ki depann de laj [107].

5.4 Chanjman epijenetik nan BMSC yo pandan ekspansyon selil ansyen vivo ak diferansyasyon

Mekanis epigenetik BMSC yo relativman byen envestige akòz aplikasyon terapetik yo nan medikaman rejeneratif. Chanjman epijenetik ede kontwole ekspresyon plizyè jèn ki asosye ak tij BMSC yo ak diferansyasyon divès kalite selil ki gen osteosit, kondrosit oswa adiposit.

Li et al. [108] konpare modifikasyon epigenetik nan asetilasyon histon H3 nan BMSCs byen bonè ak an reta. Asetilasyon Histone H3 se yon evènman esansyèl nan reglemante aje ak diferansyasyon BMSC. Pou egzanp, nivo asetilasyon H3 kowenside ak nivo ekspresyon jèn konsa ke K9 ak K14 histon H3 asetilasyon rive nan divès jèn, ki gen ladan Oct4, Sox2, TERT, ALP, ak Runx2, nan pasaj an reta. Inibitè histon deacetylase ankouraje apoptoz ak senesans nan BMSC imen [109]. Nivo metilation ADN diminye pandan senesans BMSC, ak anpèchman nan DNMT1 ak DNMT3b ankouraje senesans selilè nan BMSCs san kòd lonbrit atravè ekspresyon ogmante nan p16INK4A ak p21CIP1 / WAF1 [110].

Dènyèman, rechèch te egzamine mekanis epigenetik ki kontwole diferansyasyon BMSC. Nan osteogenesis la nan BMSCs, chromatin hyperacetylation, histon methylation nan H3K4me3 nan pwomotè a nan jèn HOXA10 la, ak demethylation nan H3K27me3 kontribye nan detèminasyon osteogenic nan BMSCs pa pwovoke aktivasyon nan faktè a transcription osteogenic Runx211111. Methylation histon nan H3K4 ak H3K36 nan AP-2yon jèn ogmante potansyèl osteogenic ak odontogenic nan BMSCs [113]. Asetilasyon H3 ak H4 nan jèn osteokalcin oswa asetilasyon H3K9 pwovoke diferansyasyon osteogenic nan BMSCs [114, 115]. Methylation ADN nan pwomotè osteopontin diminye pandan endiksyon nan diferansyasyon osteogenic nan BMSCs [116]. Anplis de sa, miR-27a, miR-489, miR-204, ak miR{- 138 diminye diferansyasyon osteogenik lè yo diminye ekspresyon fosfataz alkalin, Runx2, oswa osterix [117, 118], ak miRNA-20A, miR-148b, miRNA-2861, ak miR{-335 pwovoke diferansyasyon osteogenik pa aktive BMP/Runx2 [108, 119, 120].

Pandan chondrogenesis BMSC, modifikasyon histon ak RNA ki pa kodaj yo ta ka patisipe, olye ke metilation ADN. Jèn transcriptionally upregulated pandan chondrogenesis yo make pa H3K36me3 nan kò jèn, H3K4me3 ak H3K9ac nan 50 bout jèn ak pwomotè, ak H3K4me1 ak H3K27ac [121]. Ekspresyon miR-130b, miR152, miR28, ak miR26b ogmante nan chondrogenesis [122], ak ekspresyon miR-145 diminye, sa ki lakòz ogmante ekspresyon SOX9 [123]. Anplis, miR-29 pwovoke chondrogenesis pa reglemante FOXO3A [124], ak miR{-574-3p inibit chondrogenesis [125].

Sèlman kèk etid yo te fèt sou adipogenesis BMSC. Metilasyon histon nan H3K4me2 rive nan pwomotè jèn adipojenik tankou adiponectin, glut4, ak leptin [126]. Anplis de sa, methyltransferase enhancer nan zès 2 (EZH2) pwovoke adipogenesis pa trimethylation nan H3K27, men demethylase KDM6A a lakòz osteogenesis pa retire methylation nan H3K27me3. Knockdown nan EZH2 ogmante osteogenesis, tandiske knockdown nan KDM6A ogmante adipogenesis [127].

5.5 Chanjman epijenetik nan EPC nan anjojenèz ak aje

Enterè nan EPC yo te ogmante akòz potansyèl yo nan terapi selil souch pou blesi ischemik pou fasilite revaskularizasyon. Regilatè epijenetik ki ogmante fonksyon reparasyon vaskilè selil andotelyo ansèyman yo ofri dekouvèt potansyèl pou estrateji aplikasyon klinik yo. Yo etidye itilizasyon dwòg epigenetik pou ranvèse mak epigenetik sa yo epi amelyore revaskularizasyon.

Nan modifikasyon histon nan EPCs, tout limit jèn bivalan ant mak aktive H3K4me3 ak mak represif H3K27me3 pa klè. Methylation H3K4 esansyèl pou anjyogenesis paske lizin-espesifik demethylase 1 (LSD1) siprime metastaz ak anjyogenesis pa pwovoke H3K4 demethylase [128]. EZH2 se yon regilatè negatif nan diferansyasyon selil endothelial ki overexpressed nan selil kansè yo, reprime jèn diferansyasyon, epi kenbe stemness atravè depo H3K27me3 represif mak [129]. H3K36me3 methyltransferase obligatwa pou devlopman vaskilè, diferansyasyon selil andotelyal, ak fonksyon [130]. Chanjman epijenetik nan EPC yo ak ogmante H3K4m3 ak redwi H3K9me3 pwovoke sekresyon pro-enflamatwa cytokines tankou MCP-1 ak IL{-6 epi afekte fenotip anjyopoyetik, ki mennen nan ogmante risk pou maladi kadyovaskilè [131] .

Kontribisyon ADN methylation/demethylation nan règleman jèn endothelial rete mal konprann. Etid resan yo te rapòte H3K27me3 represif ak ADN methylation mak nan pwomotè eNOS nan bonè EPC, ki ka ranvèse nan kondisyon ipoksik ogmante ekspresyon eNOS e konsa ogmante rekritman andotelyal ak diferansyasyon [132]. Histone deacetylase anzim HDAC1 rekonèt tou gen yon pati esansyèl nan anpèchman pwopagasyon andotelyal ak diferansyasyon [133].

Rechèch sou RNA ki pa kode nan EPC yo te pwogrese piti piti. miR-21, miR-27a, miR-27b, miR-126, ak miR-130a yo eksprime nan EPC yo men yo diminye nan EPC k ap sikile yo. Nan pasyan dyabetik, EPC yo eksprime nivo ki ba nan miR-126 ak miR-130. Anpèchman miR-126 diminye pwopagasyon ak migrasyon, ak anpèchman miR-130 reprime diferansyasyon EPC [134, 135]. miR-10A* ak miR-21 pwogrese EPC aje, epi bloke miRNA sa yo pwovoke yon pwosesis anti-aje, amelyore kapasite anjyojenik [136].

6 Enflamasyon ak aje

Enflamasyon se yon pwosesis fizyolojik esansyèl ki pwoteje kò kont enfeksyon ak reparasyon blesi. Kòm moun ki laj, yo fè eksperyans anpil enfeksyon ak maladi epi bati yon fado antijenik, ki ka pwovoke sikonstans enflamatwa dezekilib. Pandan aje, ogmante tisi adipoz ki te koze pa yon rejim alimantè ki wo glikoz / grès, diminye òmòn sèks, fimen, ak estrès konbine pou lakòz enflamasyon kwonik, ki ba-klas, sistemik. Sa yo rele enflamasyon an [8, 9] bay maladi ki gen rapò ak laj tankou maladi kadyovaskilè, kansè, dyabèt, ak osteyopowoz [137]. Anpil etid sou relasyon ki genyen ant aje, enflamasyon, ak maladi yo te fèt. Nivo pro-enflamatwa sitokin ak chemokin ogmante nan moun ki gen laj. IL-6, TNF-a, IL-1b, ak C-reyaktif pwoteyin (CRP), ki lage nan fwa a an repons a IL-6, tout ogmantasyon nan serik la nan pi gran moun [137]. Makè pro-enflamatwa yo konsidere kòm prediksyon maladi ki gen rapò ak laj tankou maladi kadyovaskilè, kansè, dyabèt, osteyopowoz [137], ak maladi neurodegenerative tankou maladi alzayme a [138]. Anplis de sa, pasyan ki enfekte ak VIH ka fè eksperyans aje twò bonè atravè enflamasyon kwonik ak iminitè-senesans, ki lakòz malfonksyònman selil T ak fatig selil progenitor [139]. Enflamasyon kwonik lakòz estrès oksidatif, malfonksyònman mitokondriyo, maladi ki gen rapò ak laj, diferansyasyon myeloid-partial, mantèg telomèr, modifikasyon epigenetik, elatriye [140]. Li se toujou yon mistè si enflamasyon se yon kòz oswa rezilta nan aje.

6.1 Enflamasyon ak aje selil souch

Selil souch ki gen laj yo montre downregulation nan inite ki fòme koloni ak faktè kwasans / sitokin / lage chemokin. Kilès ak retansyon HSC yo tou de sipòte pa faktè kwasans endothelial vaskilè (VEGF), TGF-b1, ak IL-10, ki tout fonksyone kòm siyal anti-enflamatwa [12]. Sepandan, nan mwèl zo ki gen laj, faktè sa yo diminye, ak siyal enflamatwa ogmante, ki pwovoke iminojenisite. Siyal enflamatwa yo aji kòm apèl ijans pou HSC yo. Nan 1 èdtan apre yon enfeksyon pwovoke pa piki LPS ki sòti nan E. Coli, LPS rive nan mwèl zo a, reyaji ak TLR4 sou HSC yo, epi li lakòz pwopagasyon [10, 141]. IFN tankou IFN-a ak IFN-c aji dirèkteman sou HSC yo pou deplase HSCs kiesan nan etap pwopagasyon ak diferansyasyon. Anba kondisyon estrès, tankou yon enfeksyon bakteri oswa viral, CD8 cytotoxik? Selil T ak HSC yo sekrete IFN-c, ki lakòz ekspresyon faktè transkripsyon myeloid C/EBPa ak Runx1 nan HSCs [142], ak CD4. Selil T yo pwodui IFN-c atravè chemen TLR/MyD88 [143]. BMSC aktive ak HSC yo pwodui IL-1, IL{-6, TNF-a, G-CSF, ak granulocyte-macrophage koloni-stimulating factor (GM-CSF) [141], ki mennen nan myeloid-biased. diferansyasyon, mobilizasyon, ak pwopagasyon [141–144]. Rezilta sa yo montre ke terapi anti-enflamatwa ki kontwole siyal yo enflamatwa nan mikwo-anviwònman mwèl zo a kapab modil sò selil souch.

6.2 Kontwòl anti-enflamatwa nan aje selil souch

Dis ane de sa, Bente K Pedersen te pibliye yon papye ki gen tit ''Anti-enflamasyon—jis yon lòt mo pou anti-aje?'' [145]. Li te rapòte ke, nan maladi enflamatwa ki gen rapò ak laj ak kwonik tankou ateroskleroz, dyabèt, maladi kadyovaskilè, maladi alzayme a, ak kansè, administrasyon an nan dwòg ki pa esteroyid anti-enflamatwa nan konsantrasyon sistemik ta diminye pousantaj ensidans ak kontrekare enflamasyon an pwovoke. anpèchman sentèz pwoteyin nan granmoun aje [145]. Pou egzanp, salsalate, yon dwòg anti-enflamatwa ki anpeche NF-jB ak yon dimè nan asid salisilik, diminye enflamasyon sistemik ak anpeche dyabèt tip 2 nan adilt ki obèz [146]. Doktè Thomas von Zglinicki ak gwoup li a te etidye sourit enflamatwa nfkb1-/- ki ba-klas, ki gen laj prematire epi ki gen diminye kapasite rejenerasyon nan fwa ak trip [147]. Kb-/- fibroblasts yo ogmante NF-kB, COX-2, ak ROS atravè yon bouk fidbak, sa ki lakòz domaj ADN tankou malfonksyònman telomè ak senesans. Sepandan, administrasyon anti-enflamatwa oswa antioksidan te refè rejenerasyon tisi a [147]. Anplis de sa, ekip li a te mezire nimewo selil san yo, metabolis, fonksyon fwa ak ren, longè telomè yo, ak nivo enflamasyon santyè Japonè yo [148]. Yo rapòte ke santyèn yo te montre longè telomèr ki pi long pase popilasyon jeneral la epi tou ke enflamasyon se yon kòz enpòtan nan aje nan imen trè fin vye granmoun. Modilasyon iminitè ak medikaman anti-enflamatwa ki pi an sekirite gen potansyèl prensipal la epi yo se bon terapi kandida pou ankouraje yon lavi ki an sante [148].

7 Renouvèlman pwòp tèt ou ak trafik selil souch: atant pou reparasyon tisi ak anti-aje

Selil souch ki gen potansyèl diferans, tankou selil souch adilt, selil souch anbriyon, ak selil souch pluripotent pwovoke, yo espere yo dwe itilize pou repare pèt tisi ak blesi pou rekiperasyon fonksyonèl nan yon varyete maladi dejeneratif ak chòk. Plizyè pwoblèm kritik, tankou diferansyasyon espesifik liyaj byen kontwole, pwodiksyon an mas nan selil souch, gwo pri nan kilti selil ansyen vivo, ba engraftment nan sit transplantasyon, ak kout mwatye lavi nan selil ki ka geri yo, yo dwe rezoud pou klinik. aplikasyon pou avanse. Nan lòt men an, endogenous granmoun oswa tisi selil souch rezève nan tisi yo ak ògàn nan kò a ta ka itilize pou reparasyon tisi san yo pa elabore kilti selil ex vivo si ti molekil oswa faktè kwasans ki kontwole renouvèlman pwòp tèt ou ak trafik selil souch yo ka idantifye. .

【Pou plis enfòmasyon:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】