Enteral Ferric Citrate Absòbsyon depann de Ferroportin Pwoteyin Transpò Fè

Résumé

Sitrat ferrik apwouve kòm yon pwodwi ranplasman fè nan pasyan ki gen maladi ren kwonik ki pa dyaliz ak anemi defisi fè. Ferrik sitrat-livre fè absòbe enteral, men mekanis espesifik ki enplike yo pa te evalye, ki gen ladan posiblite yo nan konvansyonèl, transselilè ferroportin-medyatè absòpsyon ak / oswa sitrat-medyatè absòpsyon paraselilè. Isit la, nou premye demontre efikasite nan sitrat ferrik nan modèl hepcidin segondè, ki gen ladan sourit knockout Tmprss6 (karakterize pa fè-refractory anemi defisi fè) ak ak san rejim alimantè adenine-pwovoke maladi ren kwonik. Apre sa, pou evalye si wi ou non absòpsyon enteral sitrat ferrik depann sou ferroportin, nou evalye efè sitrat ferrik nan yon modèl murin knockout ferroportin enterocyte-enterocyte ki ka enductible nan tamoksifèn (Villin-Cre-ERT2, Fpn flox/flox). Nan modèl sa a, sipresyon ferroportin te efikas, kòm piki tamoksifèn pwovoke yon diminisyon 4000-pliye nan ekspresyon mRNA ferroportin duodenum, ak pwoteyin ferroportin endeslabl sou yon blot Western nan enterosit duodnal, sa ki lakòz yon fenotip anemi defisi fè grav. Nan sourit ferroportin-defisi, twa semèn nan 1 pousan ferrik sitrat sipleman dyetetik, yon dòz ki anpeche deficiency fè nan sourit kontwòl, pa t 'amelyore estati fè oswa sove fenotip anemi defisi fè. Nou te repete eksperyans ferroportin knockout kondisyonèl nan anviwònman an nan uremi, lè l sèvi avèk yon modèl nefropati adenin, kote twa semèn nan 1 pousan sitrat ferrik sipleman dyetetik ankò echwe pou pou amelyore estati fè oswa sove fenotip anemi defisi an fè. Kidonk, done nou yo sijere ke absòpsyon enteral sitrat ferrik depann sou transpò konvansyonèl enterocyte fè pa ferroportin e ke, nan modèl sa yo, absòpsyon paraselilè enpòtan pa rive.

Mo kle

ferrik sitrat; ferroportin; èpcidin; fè; anemi; maladi ren kwonik.

Klike la a pou w konnen ki efè Cistanche genyen sou ren

Entwodiksyon

Auryxia (ferrik sitrat [FC]; Akebia Therapeutics, Inc., Cambridge, MA) se yon nouvo konpoze ki apwouve pou itilizasyon klinik kòm yon lyan fosfat enteral nan pasyan adilt maladi ren kwonik (CKD) sou dyaliz. Nan esè owaza, ki te kontwole plasebo ki te fèt nan pasyan CKD ki pa depandan dyaliz, FC te diminye anpil konsantrasyon fosfat nan serik. .3,4

Auryxia apwouve tou nan peyi Etazini pou itilizasyon klinik kòm yon pwodwi ranplasman fè nan pasyan CKD ki pa dyaliz ak anemi defisi fè. Nan 4 esè kontwole owaza yo mansyone pi wo a, ki fèt nan tou de kowòt CKD ki pa depann de dyaliz ak depandan dyaliz, FC te ogmante siyifikativman saturation transferrin serik (TSAT). sous fè enteral.

Remakabman, FC korije yon defisyans fè nan anviwònman an nan CKD, e menm nan fen etap maladi ren, paske sa yo se eta ki gen gwo nivo hepcidin. li te ye ekspòtatè fè selilè.9 Nan anviwònman an nan nivo segondè hepcidin, aktivite a nan ferroportin-ki sitiye sou sifas la fondamantal nan enterocytes-ap diminye, kidonk anpeche absòpsyon fè dyetetik ak medsin soti nan lumèn nan gastwoentestinal 10.

Mekanis yo pa ki FC simonte blòk an fè enteral pwovoke pa segondè hepcidin ak nivo ferroportin ki ba yo pa klè. Yon ipotèz se ke kantite sitrat nan FC chelate iyon kalsyòm, ki mennen ale nan dezòd nan junctions sere enterosit entèselilè, ki pèmèt absòpsyon fè paraselilè ki endepandan de chemen hepcidin-ferroportin la. Yon pwen enteresan sonje se ke konpoze sitrat yo te note pou fasilite absòpsyon enteral paraselilè nan aliminyòm,11,12 ogmante posiblite pou absòpsyon fè amelyore pa menm mekanis la. Pou evalye si absòpsyon fè enteral ki asosye ak FC fèt atravè yon wout transselilè, ferroportin-depandan, kont yon wout paraselilè, ferroportin endepandan, nou evalye absòpsyon enteral FC nan modèl murin, avèk oswa san CKD, ak aktivite ferroportin enterocyte ki ba oswa absan.

Sipleman Cistanche

METÒD

1. Eksperyans sourit

Eksperyans yo te fèt pa University of California, Los Angeles (UCLA) Divizyon direktiv Medikaman Animal laboratwa, epi pwotokòl etid yo te apwouve pa Biwo UCLA pou sipèvizyon rechèch bèt. Sourit yo te loje nan UCLA, nan kaj estanda ak kabann bwa-chip ki te chanje de fwa pa semèn. Chanm kay bèt yo te kontwole tanperati ak imidite, ak yon sik limyè 12-èdtan. Nou te premye evalye efè FC nan sourit knockout transmembrane serin protease 6 (Tmprss6), yon modèl ki karakterize pa nivo segondè hepcidin, aktivite ferroportin ki ba, ak rezilta anemi fè-refractory iron-deficiency, 13 tou de san ak ak adisyon nan rejim adenine. -induced CKD, ki pi lwen ogmante nivo hepcidin.14 Pou konplètman anpeche aktivite enteral ferroportin, nou pwochen evalye efè FC nan yon modèl knockout tamoxifen-inducible, enterocytespecific ferroportin (FPN) (Villin-Cre-ERT2, Fpnflox/flox). Finalman, nou te evalye efè FC nan yon Villin-Cre-ERT2, Fpnflox/flox modèl ak CKD adenine ki te pwovoke.

2. Tmprss6 sourit knockout

Sourit knockout Tmprss6 sou yon background jenetik C57BL/6 te byen bay Dr Jodie Babitt (Massachusetts Jeneral Hospital). Nou te premye evalye efè FC nan sourit knockout Tmprss6 ak sovaj-tip (WT) littermates san CKD. Sourit ki gen laj 4-7 semèn yo te manje 50 ppm alimantasyon fè san adenine (Envigo, Hackensack, NJ), avèk oswa san 0.1 pousan FC (Akebia Therapeutics, Inc.), pou 3 semèn. , ak Lè sa a, yo te retade. Apre sa, nou te evalye efè FC nan sourit knockout Tmprss6 ak littermates WT ak CKD. Sourit ki gen laj 8-12 semèn yo te manje 50 ppm alimantasyon fè ak 0.2 pousan adenine (Envigo) pou pwovoke CKD,15-17 pou 6 semèn. Pou 3 dènye semèn rejim yo, 0.1 pousan FC (Akebia Therapeutics, Inc.) te ajoute pou yon gwoup epi yo pa ajoute pou yon lòt. Dòz FC sa a nan sourit koresponn ak yon dòz FC adilt tipik moun; nan yon imen adilt, 2 tablèt Auryxia pran twa fwa chak jou (6000 mg FC) gen yon dòz kimilatif fè chak jou nan 1260 mg, yon kantite lajan ki ekivalan a apeprè yon tyè nan fè total kò a. Nan sourit, apeprè yon tyè nan kò total fè ekivalan a ~ 0.8 mg nan fè ferik chak jou, oswa ~ 4 mg nan FC chak jou ki, bay murine konsomasyon manje chak jou nan ~ 4 g, koresponn ak chow ki gen 0.1 pousan FC. Nan eksperyans sa yo, chak gwoup te gen apeprè mwatye gason ak mwatye fi. Apre sakrifis, nou kolekte san antye, serom, fwa, ak enterosit duodnal. Pou izole enterocytes duodnal yo, yo te koupe seksyon proximal duodenum la (~2 cm) sou longè epi yo te transfere nan solisyon asid tetraacetic etilendiamin ki frèt. Solisyon an te vortexed pou fasilite detachman selilè, ak selil dispèse yo te kolekte pa filtraj.

3. Ki pa CKD enterocyte-espesifik ferroportin knockout sourit

Sourit knockout enterocyte-specific ferroportin (FPN) ki ka entwodwi nan tamoksifèn yo te pwodwi pa elvaj sourit Villin-Cre-ERT2 ak sourit Fpnflox/flox, tou de sourit jenetik C57BL/6. Dr Peter Tontonoz (UCLA) te bay sourit Villin-Cre-ERT2. Pou karakterize modèl sa a, nou te evalye sourit Fpnflox/flox, avèk oswa san VillinCre-ERT2, avèk oswa san endiksyon tamoksifèn (0.{075 mg/g pwa kò, enjekte ip yon fwa chak jou pou 4 youn apre lòt). jou; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Pou evalye efè FC nan modèl sa a, nou te itilize Villin-Cre-ERT2, Fpnflox/flox sourit ki gen laj 6-8 semèn ki te ip sou fòm piki ak swa machin lwil oliv tounsòl (gwoup san pwovoke) oswa tamoksifèn (0.075 mg / g pwa kò; gwoup pwovoke) yon fwa chak jou pou 4 jou youn apre lòt. Sourit yo te kenbe sou 50 ppm alimantasyon fè (Envigo) ak Lè sa a, yo te euthanized 7 semèn apre piki. Gen kèk nan sourit tamoksifèn ki te pwovoke yo te ajoute 1 pousan FC nan rejim yo pou 3 semèn yo imedyatman anvan sakrifis. Nan eksperyans sa yo, yo te chwazi 1 pousan FC - yon dòz suprafizyolojik - pou yo pa manke yon efè segondè nan dòz FC ensifizan. Pou demontre efikasite dòz sa a, nou te fè yon eksperyans separe kontwòl pozitif kote nou te evalye si 3 semèn nan 1 pousan FC sipleman dyetetik ka sove fenotip anemi defisi fè nan sourit Villin-Cre-ERT2, Fpnflox/flox ki pa pwovoke. rejim alimantè ki ba-fè (4 ppm) (Envigo). Nan eksperyans knockout ferroportin ki pa CKD enterocyte-espesifik, chak gwoup te genyen tou de gason ak fi. Apre sakrifis, nou kolekte san antye, serom, fwa, enterosit duodnal, ak duodenum antye pou tach fè. Enterosit duodnal yo te izole jan sa dekri pi wo a. Pou tach duodnal fè, echantiyon proximal duodnal yo te fiks nan fòmalin, Lè sa a, entegre nan blòk parafin ki soti nan ki glisad yo te kreye. Seksyon deparaffinize yo te tache ak tach ble Perls Prussian pou fè nonheme ak counterstained ak wouj nikleyè vit. Yo te evalye degre nan tach an fè enterocyte duodnal sou yon echèl semi-kantitatif pa yon revize avèg (SN).

4. CKD enterocyte-espesifik ferroportin knockout sourit

Pou repete eksperyans ki anwo a nan anviwònman CKD, sourit gason Villin-Cre-ERT2, Fpnflox/flox ki gen laj 6 semèn yo te kòmanse sou 0.2 pousan rejim adenin (Envigo) pou pwovoke CKD. Etandone diferans sèks nan modèl CKD wonjè adenin pwovoke rejim alimantè a (fi yo pi rezistan a efè adenine dyetetik), 18 sèlman sourit gason yo te itilize. Nan laj 8 semèn, sourit yo te enjekte ip, jan sa dekri pi wo a, ak machin lwil tounsòl oswa tamoksifèn. Nan laj 12 semèn, apre 6 semèn nan rejim alimantè adenin, sourit yo te chanje nan rejim estanda, ki pa adenine, 50 ppm fè ak oswa san 1 pousan FC te ajoute. Sourit yo te sakrifye nan laj 15 semèn, 7 semèn apre piki, ak apre 3 semèn nan tretman avèk oswa san FC. Yo te kolekte san antye, pou mezire emoglobin ak globil wouj, lè sourit yo te gen laj 8 semèn (nan moman piki a), 12 semèn (sou inisyasyon rejim alimantè avèk oswa san FC), ak 15 semèn (nan sakrifis). Serom, pou mezi nitwojèn ure ak fè, yo te kolekte lè sourit yo te gen laj 12 ak 15 semèn. Fwa ak enterosit duodnal yo te kolekte, jan sa dekri pi wo a, nan sakrifis.

Herba Cistanche

5. Test san

Hemavet 950 otomatik (Drew Scientific, Oxford, CT) te mezire konte san konplè. Metòd koloremetrik yo te itilize pou analize nitwojèn ure serik (BioAssay Systems, Hayward, CA) ak fè serik (Genzyme, Cambridge, MA). Yo te itilize tès imunosorban ki lye ak anzim nan kay (ELISA) pou mezire nivo hepcidin serik, jan sa te dekri deja.19 Yo te itilize yon twous ELISA ki disponib nan komès pou mezire eritropoyetin serik (R&D Systems, Minneapolis, MN).

6. Quantitative fwa konsantrasyon fè

Fwa rekòlte yo te jele nan nitwojèn likid epi estoke nan -80 degre. Ti moso nan fwa yo (~100 mg) yo te peze ak omojeneize. Yo te ajoute yon solisyon presipitasyon pwoteyin (0.53 N HCl ak 5.3 pousan asid trichloroacetic nan dlo doub distile), epi echantiyon yo te bouyi ak santrifuje. Konsantrasyon fè nan supernatant yo te mezire pa yon tès kolorimetrik (Genzyme), Lè sa a, nòmalize nan pwa yo nan echantiyon orijinal yo bay konsantrasyon fè tisi yo.

7. Quantitative an tan reyèl reyaksyon chèn polymerase (PCR)

Enterocytes duodnal yo te omojènize nan Trizol (Invitrogen, Waltham, MA), ak RNA te izole dapre pwotokòl manifakti a. Nou te fè transkripsyon ranvèse quantitative (RT)-PCR lè l sèvi avèk twous iScript RT-PCR (Bio-Rad, Hercules, CA) ak primè espesifik pou Fpn sourit (pi devan: 5'-ATGGGAACTGTGGCCTTCAC-3'; ranvèse: 5' -TCCAGGCATGAATACGGAGA-3'). Nou itilize kondisyon PCR sa yo: inisyal denaturasyon nan 95 degre pou 2 minit, ki te swiv pa 40 sik denaturasyon nan 94 degre pou 30 segonn, annealing nan 58 degre pou 30 segonn, ekstansyon nan 72 degre pou 1 minit, ak ekstansyon final nan 72 degre. degre pou 10 minit. Ekspresyon jèn yo te nòmalize ak sa ki nan hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (Hprt) (anvan: 5'-CTGGTTAAGCAGTACAGCCCCAA-3'; ranvèse: 5'-CAGGAGGTCCTTTTCACCAGC-3'), epi yo analize chak echantiyon RNA an kopi. . Ekspresyon jèn relatif pliye yo te kalkile lè l sèvi avèk metòd delta-delta Ct.

8. Western blotting

Pou deteksyon pwoteyin ferritin sou Western blot, antikò prensipal yo te itilize se te lapen anti-sourit FTH1 (D1D4; Cell Signaling Technology, Danvers, MA), nan yon konsantrasyon 1:10, 000, ak antikò segondè yo te itilize a te. kabrit anti-lapen IgG (Cell Signaling Technology), nan yon konsantrasyon 1:5 000. Pou deteksyon ferroportin sou Western blot, antikò prensipal yo itilize te rat anti-sourit FPN (1C7; Amgen, Thousand Oaks, CA), nan yon konsantrasyon 1:3300, ak antikò segondè yo te itilize se lapen anti-rat IgG (ab102213; Abcam, Cambridge, MA), nan yon konsantrasyon 1:5000. Pou kontwòl chajman pwoteyin aktin, yo te itilize antikò sourit anti-aktin (A3854; Sigma-Aldrich), nan yon konsantrasyon 1:50,000. Yo te detekte yon siyal chemiluminesan lè l sèvi avèk ChemiDoc XRS plus System ak lojisyèl Image Lab (Bio-Rad).

9. Analiz estatistik

Kreyasyon figi ak analiz estatistik yo te fèt lè l sèvi avèk Graph-Pad Prism 9.2.0 (San Diego, CA). Done sourit yo prezante kòm mwayen ± SD, epi yo te itilize tès t pou konpare mwayen gwoup. Pou done ki pa nòmalman distribiye, yo te aplike transfòmasyon boutèy demi lit anvan analiz estatistik. Valè P < 0.05 yo te konsidere kòm estatistik enpòtan.

Cistanche kapsil

DISKISYON

Nan syans klinik yo, yo te montre FC yo korije defisi fè nan pasyan ki gen CKD ak maladi ren fen-etap, ki se eta ki gen nivo segondè-hepcidin.5-8 Nan anviwònman an nan gwo konsantrasyon hepcidin sikile, aktivite enteral ferroportin diminye, engendring a hepcidin-mediated mukoal block to enteral iron absorption.9 Mekanis yo pa ki FC ka simonte blòk absòpsyon enteral sa a yo pa konnen. Yon ipotèz se ke sitrat la dekole junctions sere entèselilè, fasilite absòpsyon fè enteral paraselilè, ferroportin-endepandan. Nou teste ipotèz sa a lè nou evalye efikasite FC nan modèl segondè-hepcidin/ba-ferroportin-avèk ak san CKD-nan ki wout absòpsyon fè transselilè a prèske elimine oswa konplètman bloke.

Nan premye modèl nou an, sourit knockout Tmprss6 san CKD, nan ki nivo hepcidin yo lejèman elve, FC amelyore estati fè ak ogmante konsantrasyon emoglobin. Menm jan an tou, nan modèl WT ak Tmprss6 knockout nou yo ak CKD, nan ki nivo hepcidin yo siyifikativman elve, FC ogmante kantite globil wouj ak emoglobin. Done sa yo demontre efikasite FC nan eta ki gen gwo nivo hepcidin epi yo konsistan avèk sa yo obsève nan etid klinik FC yo; sepandan, modèl sa yo pa sijere ki mekanis yo nan ki FC venk blòk hepcidin mukozal la.

Nan modèl sa yo, kote ferroportin rete entak, FC ka absòbe atravè yon chemen paraselilè, kontoune aks hepcidin-ferroportin, oswa yo ka absòbe atravè yon chemen transselilè, lè l sèvi avèk ferroportin. Pou evalye depandans FC sou ferroportin enteral, nou te itilize yon modèl murin knockout ferroportin enterocyte-espesifik ki endivizib. Modèl sa a trè efikas nan prèske konplètman diminye pwoteyin enterosit ferroportin, sa ki lakòz absòpsyon fè enteral redwi drastikman ak anemi defisi fè grav, yon fenotip ki ka sove pa administrasyon fè parenteral. -chemen depandan ta dwe fasilman detekte.

Nan modèl ki pa CKD nou an, nan absans enterocyte ferroportin, yon dòz FC ki te efikas nan sourit WT pa t 'amelyore estati fè oswa sove fenotip anemi defisi fè a. Ti ogmantasyon nan konte globil wouj ak emoglobin pa t 'estatistik enpòtan, sijere ke absòpsyon enteral FC se sitou depann sou ferroportin, ak diskite kont absòpsyon paraselilè vaste. Nan anviwònman an nan CKD, faktè ki asosye ak uremi potansyèlman ka ogmante pèmeyabilite zantray, 24 pètèt detachman entèselilè junctions sere ak fasilite kèk degre nan absòpsyon FC paraselilè. Sepandan, nan modèl CKD nou an, FC siyifikativman amelyore estati fè nan prezans enterocyte ferroportin, men se pa nan absans li. Done sa yo sijere ke menm nan anviwònman an nan CKD, absòpsyon enteral FC se sitou medyatè pa transpò ferroportin epi yo pa posib chemen paraselilè. Nan sourit CKD ki pa pwovoke yo, tretman FC ogmante pwoteyin duodenum ferroportin, malgre pi ba espresyon mRNA duodenum ferroportin, ki konsistan avèk yon mekanis etabli kote akimilasyon fè intraselilè deklannche IRP-medyatè de-represyon nan tradiksyon ferroportin, 21-23 konsa fasilite absòpsyon fè selilè ak livrezon nan sikilasyon an.

Nou te fè 2 eksperyans CKD. Tèminal mwayèn serik nitwojèn ure ak konsantrasyon emoglobin yo te menm jan an ant gwoup rejim alimantè WT CKD kontwòl soti nan premye eksperyans la ak gwoup CKD san pwovoke, ki pa trete soti nan dezyèm eksperyans la. Sepandan, nan premye eksperyans CKD, sourit WT trete ak FC te gen yon ogmantasyon siyifikatif nan emoglobin, men nan dezyèm eksperyans CKD, sourit yo trete ak FC pa t 'gen yon ogmantasyon siyifikatif nan emoglobin. Rezon ki fè FC la pa t 'siyifikativman ogmante emoglobin nan sourit yo uninduced, malgre klèman amelyore estati fè, se klè; sepandan, posib faktè kontribisyon yo enkli etyoloji miltifaktoryèl anemi CKD, ti gwosè echantiyon sourit san pwovoke, ak flebotomi repete nan eksperyans sa a. Yon lòt limit etid se ke nou te itilize modèl sourit ki gen tradiksyon pou moun pa sèten. Epitou, byenke gaya, prèv la pou mank de absòpsyon paraselilè enpòtan nan FC se endirèk.

Cistanche tubulosa

An rezime, nan modèl segondè-nivo hepcidin nou yo, nou obsève efè benefik FC sou paramèt fè ak eritrositik, ki sijere efikas absòpsyon fè enteral malgre nivo segondè hepcidin. Pou evalye si FC ka kontoune blòk hepcidin mukozal la atravè absòpsyon paraselilè potansyèl sitrat-fasilite, nou evalye yon modèl knockout enterocyte-espesifik ferroportin enduzib, nan prezans oswa absans fonksyon ren ki gen pwoblèm. Nan modèl sa yo, FC pa t sove fenotip anemi defisi fè a, sa ki montre absòpsyon enteral FC depann sitou sou ferroportin, epi sigjere ke wout paraselilè yo gen anpil chans pa konstitye gwo wout absòpsyon fizyolojik FC.

REFERANS

1. Blòk GA, Fishbane S, Rodriguez M, et al. Yon esè 12-semèn, doub avèg, kontwole plasebo sou sitrat ferrik pou tretman anemi defisi fè ak rediksyon fosfat serik nan pasyan ki gen Etap CKD 3-5. Am J ren Dis. 2015;65:728–736. [PubMed: 25468387]

2. Yokoyama K, Hirakata H, Akiba T, et al. Ferrik sitrat idrat pou tretman ipèfosfatemi nan CKD ki pa depandan de dyaliz. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:543–552. [PubMed: 24408120]

3. Lewis JB, Sika M, Koury MJ, et al. Sitrat ferrik kontwole fosfò epi li bay fè nan pasyan ki sou dyaliz. J Am Soc Nephrol. 2015;26:493–503. [PubMed: 25060056]

4. Yokoyama K, Akiba T, Fukagawa M, et al. Yon esè owaza sou JTT-751 kont idroklorid sevelamer nan pasyan ki sou emodyaliz. Nephrol Dial transplantasyon. 2014;29:1053–1060. [PubMed: 24376274]

5. Zaritsky J, Young B, Wang HJ, et al. Hepcidin - yon potansyèl biomarker roman pou estati fè nan maladi ren kwonik. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:1051–1056. [PubMed: 19406957]

6. Ashby DR, Gale DP, Busbridge M, et al. Nivo plasma hepcidin yo wo men yo reponn ak terapi eritropoyetin nan maladi ren. Kidney Int. 2009;75:976–981. [PubMed: 19212416]

7. Zaritsky J, Young B, Gales B, et al. Rediksyon nan hepcidin serik pa emodyaliz nan pasyan timoun ak granmoun. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1010–1014. [PubMed: 20299375]

8. Troutt JS, Butterfield AM, Konrad RJ. Konsantrasyon Hepcidin-25 yo ogmante anpil nan pasyan ki gen maladi ren kwonik epi yo envers korelasyon ak pousantaj filtraj glomerulè yo estime yo. J Clin Lab Anal. 2013;27:504–510. [PubMed: 24218134]

9. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al. Hepcidin kontwole ekoulman fè selilè pa obligatwa ferroportin ak pwovoke entèrnalizasyon li yo. Syans. 2004;306:2090–2093. [PubMed: 15514116]

10. Ganz T, Bino A, Salusky IB. Mekanis nan aksyon ak atribi klinik nan Auryxia ® (ferrik sitrat). Dwòg. 2019;79:957–968. [PubMed: 31134521]

11. Froment DP, Molitoris BA, Buddington B, et al. Sit ak mekanis nan amelyore absòpsyon gastwoentestinal nan aliminyòm pa sitrat. Kidney Int. 1989;36:978–984. [PubMed: 2601265]

12. Gupta Yon idrat sitrat Ferrik kòm yon lyan fosfat ak risk pou toksisite aliminyòm. Famasetik (Basel). 2014;7:990–998. [PubMed: 25341358]

13. Folgueras AR, de Lara FM, Pendás AM, et al. Serin proteaz matriptase -2 (Tmprss6) ki mare nan manbràn se yon regilatè esansyèl nan omeyostazi fè. San. 2008;112:2539–2545. [PubMed: 18523150]

14. Hanudel MR, Rappaport M, Gabayan V, et al. Ogmantasyon serik hepcidin kontribye nan anemi maladi ren kwonik nan yon modèl murin. Ematolojik. 2017;102:e85–e88. [PubMed: 27884972]

15. Jia T, Olauson H, Lindberg K, et al. Yon modèl roman nan nefropati tubulointerstitial adenine-induit nan sourit. BMC Nephrol. 2013;14:116. [PubMed: 23718816]

16. Tamura M, Aizawa R, Hori M, et al. Pwogresis malfonksyònman ren ak enfiltrasyon makrofaj nan fibwoz entèrstisyèl nan yon modèl sourit tubulointerstitis nefrit adenine-induit. Histochem selil Biol. 2009;131: 483–490. [PubMed: 19159945]

17. Klinkhammer BM, Djudjaj S, Kunter U, et al. Mekanis selilè ak molekilè blesi ren nan nefropati 2,8-dihydroxyadenine. J Am Soc Nephrol. 2020;31:799–816. [PubMed: 32086278]

18. Diwan V, Small D, Kauter K, et al. Diferans sèks nan maladi ren kwonik ki pwovoke adenin ak konplikasyon kadyovaskilè nan rat. Am J Physiol Renal Physiol. 2014;307:F1169–F1178. [PubMed: 25209863]

19. Kim A, Fung E, Parikh SG, et al. Yon modèl sourit nan anemi nan enflamasyon: patojèn konplèks ak depandans pasyèl sou hepcidin. San. 2014;123:1129–1136. [PubMed: 24357728]

20. Finberg KE, Whittlesey RL, Fleming MD, et al. Down-règleman nan siyal Bmp / Smad pa Tmprss6 obligatwa pou antretyen nan omeyostazi sistemik fè. San. 2010;115:3817–3826. [PubMed: 20200349]

21. Darshan D, Wilkins SJ, Frazer DM, et al. Ekspresyon redui ferroportin-1 medyatè iporesponsive rat tete a stimuli ki diminye absòpsyon fè. Gastroenteroloji. 2011;141:300–309. [PubMed: 21570398]

22. Galy B, Ferring-Appel D, Becker C, et al. Pwoteyin regilasyon fè kontwole yon blòk mukozal nan absòpsyon fè entesten. Rep. selil 2013;3:844–857. [PubMed: 23523353]

23. Wilkinson N, Pantopoulos K. The IRP/IRE system in vivo: insights from mouse models. Devan Pharmacol. 2014;5:176. [PubMed: 25120486]

24. Meijers B, Farré R, Dejongh S, et al. Fonksyon baryè entesten nan maladi ren kwonik. Toksin (Basel). 2018;10:298.

25. Schiavi SC, Tang W, Bracken C, et al. Sipresyon Npt2b diminye ipèfosfatemi ki asosye ak CKD. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1691–1700. [PubMed: 22859851]

26. Donovan A, Lima CA, Pinkus JL, et al. Fer ekspòtatè ferroportin/Slc40a1 esansyèl pou fè omeyostazi. Selil Metab. 2005;1:191–200. [PubMed: 16054062]

Mark R. Hanudel1, Brian Czaya2, Shirley Wong2, Maxime Rappaport1, Shweta Namjoshi1, Kristine Chua2, Grace Jung2, Victoria Gabayan2, Bo Qiao2, Elizabeta Nemeth2, Tomas Ganz2

1. Depatman Pedyatri, David Geffen School of Medicine nan UCLA, Los Angeles, Kalifòni, USA

2. Depatman Medsin, David Geffen School of Medicine nan UCLA, Los Angeles, Kalifòni, USA