Entèraksyon flavonoid-makromolekil nan maladi imen ak konsantre sou alzayme, ateroskleroz ak kansè.

Reach imel:tina.xiang@wecistanche.comPou plis enfòmasyon

Résumé: Flavonoid, yon klas nan polifenol, konsome chak jou nan rejim nou an, yo asosye ak yon risk redwi pou estrès oksidatif (OS) ki gen rapò ak maladi kwonik, tankou maladi kadyovaskilè, maladi neurodegenerative, kansè, akenflamasyon. Patisipasyon nan flavonoid ak maladi kwonik ki gen rapò ak OS yo te tradisyonèlman atribiye nan aktivite antioksidan yo. Sepandan, prèv ki soti nan etid resan yo endike ke enpak benefisye flavonoid yo ka asiyen nan entèraksyon yo ak makromolekil selilè, olye ke egzèse yon efè antioksidan dirèk. Revizyon sa a bay yon apèsi sou rechèch ki sot pase yo evolye sou entèraksyon ant flavonoid yo ak lipoprotein, pwoteyin, chromatin, ADN, ak molekil siyal selil ki enplike nan maladi kwonik ki gen rapò ak OS yo; li konsantre sou mekanis yo nan ki flavonoid diminye devlopman nan maladi kwonik yo mansyone pi wo a atravè efè yo dirèk ak endirèk sou ekspresyon jèn ak fonksyon selilè. Revizyon aktyèl la rezime done ki soti nan literati a ak nan rechèch ki sot pase nou an epi answit konpare entèraksyon espesifik flavonoid yo ak objektif yo, konsantre souflavonoidrelasyon estrikti-aktivite. Anplis de sa, yo prezante divès metòd pou evalye entèraksyon flavonoid-pwoteyin ak flavonoid-ADN. Objektif nou se fè limyè sou aksyon flavonoid nan kò a, pi lwen pase aktivite antioksidan dirèk ki byen etabli yo, epi bay apèsi sou mekanis yo kote ti molekil sa yo, konsome chak jou, enfliyanse fonksyon selilè yo.

Mo kle:flavonoid; antioksidan; estrès oksidatif; enflamasyon; alzayme; ateroskleroz; kansè

1. Entwodiksyon

Flavonoidse yon klas polifenol nan plant ki lajman konsome nan rejim nou an. Yo gen yon kolòn vètebral jeneral C6–C3–C6 estriktirèl, kote de inite C6 yo (Ring A ak Ring B) se nan yon nati fenolik. Flavonoid yo ka divize an sougwoup diferan, tankou flavon, flavonol, flavanon, flavanonol, flavan-3-ol, ak anthocyanins (Figi 1). Lè nou konsidere ke nan pifò flavonoid, bag B tache nan pozisyon C2 nan bag C, nan kèk, tankou izoflavon ak izoflavan, bag B konekte nan pozisyon C3 [1].

Dyetetikflavonoidse pwodwi natirèl ki lajman distribiye nan wayòm plant la. Anpil manje ak bwason, tankou fwi, legim, legum, grenn antye, chokola, epis santi bon, te, ak diven, se sous rich nan flavonoid [1]. Pandan plizyè dizèn ane, chèchè ak manifaktirè manje yo te vin de pli zan pli enterese nan flavonoid, akòz pwopriyete antioksidan yo, gwo abondans yo nan rejim alimantè nou an, ak wòl sijere yo nan prevansyon divès maladi ki asosye ak OS, tankou kansè, kadyovaskilè, ak maladi neurodegenerative [2-5]. Literati ki sot pase yo bay prèv k ap grandi nan efè flavonoid yo te medyatè pa mekanis lòt pase aktivite antioksidan klasik kondwi pa pwopriyete chimik yo nan bay yon elèktron oswa metal tranzisyon chelating [6,7]. Eksplore mòd fondamantal yo nan aksyon ta ka bay nouvo apèsi sou mekanis yo nan ki flavonoid enfliyanse fonksyon byolojik.

2. Aktivite Byolojik nan Flavonoid

2.1. Flavonoid kòm antioksidan

Konsènan aktivite antioksidan yo,flavonoidyo kwè yo anpeche maladi ki gen rapò ak OS atravè scavenging dirèk nan espès oksijèn reyaktif (ROS) atravè don an nan yon atòm idwojèn, aktivasyon nan anzim antioksidan, metal (tankou fè ak kwiv) - aktivite chelating, ak soulajman nan oksidatif. estrès ki te koze pa oksid nitrique (NO) [1,8-11]. Aktivite antioksidan, men, pa kapab sèl eksplikasyon pou efè selilè in vivo flavonoid yo, paske aktivite antioksidan eksprime nan konsantrasyon flavonoid ki pi wo pase 10 µM, men konsantrasyon yo nan sikilasyon an pa depase 2 µM [12]. Flavonoid dyetetik yo mal absòbe nan trip la, trè metabolize, oswa rapidman elimine. Pandan kou a nan absòpsyon, flavonoid yo konjige nan ti trip la epi pita nan fwa a. Pwosesis sa a sitou gen ladan methylation, sulfatasyon, ak glucuronidation. Sa a se yon pwosesis dezentoksikasyon metabolik ki komen nan anpil ksenobiotik ki mete restriksyon sou efè potansyèl toksik yo epi fasilite eliminasyon bilyèr ak urin yo lè yo ogmante idrofilisite yo [13]. Etid ki sot pase yo te sijere ke efè byolojik flavonoid yo ka medyatè pa diferan mekanis ki poko te konplètman eksplore. Revizyon prezan an konsantre sou mòd aksyon flavonoid yo atravè entèraksyon yo ak makromolekil, tankou lipoprotein, selil ak pwoteyin serom, ak ADN ak RNA (Figi 2)

2.2. Entèraksyon flavonoid ak makromolekil

2.2.1. Entèraksyon flavonoid-pwoteyin

Entèraksyon molekilè nan pwoteyin ak asid nikleyik ak konpoze ki ba-molekilè-pwa se yon zòn nan enterè fondamantal [14]. Nan konsantrasyon ki ba, molekil, tankou iyon, metabolit, ak osmolit, ka afekte pwoteyin, tankou anzim, reseptè, antikò, ak faktè transcription [15]. Efè a ka nan nivo estriktirèl, fonksyonèl oswa konformasyon [7]. Flavonoid dyetetik yo se yon bon egzanp ti molekil ki medyatè efè selilè, ki se santral nan kaskad siyal entraselilè [16]. Efè konplèks flavonoid-anzim ki fòme pa entèraksyon flavonoid ak, pa egzanp, idrolaz, oksidaz, ak kinaz, sou estrikti ak aktivite anzim yo te lajman eksplore. Envestigasyon yo te sijere ke flavonoid oaza kominike ak diferan konpozan nan pwoteyin kinaz ak chanje eta fosforilasyon yo, kidonk reglemante plizyè chemen siyal selil [17]. Menm jan an tou, flavonoid yo te jwenn yo aji kòm ligand pou reseptè nikleyè, sa ki lakòz pwopagasyon oswa aktivasyon yo ak modulation omeyostazi enèji. Apigenin ak kaempferol dirèkteman siprime entèraksyon ki genyen ant reseptè ki gen rapò ak estwojèn (ERR) ak koactivator peroxisome proliferators li yo aktive reseptè coactivator-1 (PGC-1). Kontrèman, luteolin siprime aktivite PGC-1 pa ankouraje degradasyon PGC-1, ki mennen nan aktivite ERR siprime nan selil HeLa [7,18]. Flavonoid, tankou glabridin ak glabrene, kapab tou kominike ak modile, aktivite andojèn nan reseptè estwojèn nan selil andotelyal imen ak selil misk lis, kidonk ka ralanti e menm anpeche maladi kadyovaskilè ak devlopman nan tete ak kansè nan ovè nan fanm ki gen menopoz. [19]. Anplis de sa, kapasite flavonoid yo pou kominike avèk albumin serik ak lòt pwoteyin serik yo te envestige tou [20,21]. Entèraksyon revèsib oswa irevokabl pwoteyin-flavonoid depann de pH, tanperati, ak pwoteyin ak flavonoid konsantrasyon [22]. Malgre ke sò byolojik nan konplèks pwoteyin-flavonoid nan vivo yo toujou enkoni, yo te jwenn flavonoid ki afekte divès maladi imen ki te gen rapò ak OS, tankou kansè, ak maladi kadyovaskilè ak neurodegenerative [23-25].

Metòd pou karakterize entèraksyon flavonoid-pwoteyin

Plizyè etid yo te fèt pou karakterize entèraksyon ki genyen ant flavonoid dyetetik ak pwoteyin, sitou serom ak pwoteyin ki gen rapò ak manje, pou egzanp, albumin serom ak kazein [26-30]. Entèraksyon flavonoid-pwoteyin fèt sitou pa lyezon noncovalent ki sòti nan idrofob, van der Waals, idwojèn pon-obligatwa, ak entèraksyon iyonik, ki ka chanje konformasyon pwoteyin ak aktivite anzim [31]. Entèraksyon ki pa kovalan ant flavonoid ak pwoteyin yo fèb ak revèsib. Etid yo te bay enfòmasyon tou sou reyaksyon kovalan ant flavonoid ak pwoteyin. Flavonoid yo ka fasilman oksidasyon ak kovalans reyaji ak chenn bò amino ak thiol nan yon pwoteyin pa lyezon irevokabl [32]. Plizyè metòd, sitou espektroskopik, yo te devlope pou karakterize entèraksyon ki pa kovalan ant flavonoid ak pwoteyin (Tablo 1) [33-36].

Yo itilize espektroskopi UV-vizib pou predi entèraksyon flavonoid-pwoteyin epi bay enfòmasyon sou nati entèraksyon sa yo. Absòpsyon pwoteyin nan 280 nm gen rapò ak asid amine aromat triptofan, tirozin, ak fenilalanin, ki ka plis ankouraje lè entèraksyon ak flavonoid [37]. Yo itilize espektroskopi sikilè dichroism pou analiz quantitative chanjman konformasyon, -helix, ak -sheet chanjman, nan pwoteyin akòz entèraksyon noncovalent ak ti molekil, tankou flavonoid [38]. Fourier transfòme espektroskopi enfrawouj yo itilize tou pou detèmine chanjman ki fèt nan estrikti segondè pwoteyin yo kòm yon rezilta nan entèraksyon flavonoid. Metòd sa a pèmèt pou entèprete estrikti segondè a soti nan fòm nan amid I gwoup la, ki sitiye alantou 1650-1660 cm [38]

Pwopriyete tèmodinamik nan entèraksyon an obligatwa ant flavonoid ak pwoteyin yo ka etidye lè l sèvi avèk kalorimetri titrasyon izotèmik, yon metòd ki baze sou mezire chalè a ki te evolye pandan asosyasyon an molekilè [39]. Vitali et al. evalye entèraksyon obligatwa ant kat flavonoid (kaempferol, luteolin, quercetin, ak resveratrol) ak albumin serom imen ak glutatyon S-transferase Pi izoform 1 lè l sèvi avèk Taylor dispersion surface plasmon resonance (SPR)—yon teknik trè sansib, san etikèt pou etidye la. entèraksyon ki pa kovalan nan biomolekil, espesyalman ant pwoteyin, ak ant pwoteyin ak molekil ti [40].

Tryptophan (Trp)-fluoresans trempe se yon lòt metòd sansib, selektif, ak lajman itilize pou detèmine entèraksyon ant flavonoid ak pwoteyin [21,41,42]. Eksitasyon an nan pwoteyin nan 280-290 nm pwovoke emisyon an nan fliyoresans nan seri a nan 340-350 nm akòz prezans nan Trp. fliyoresans asouvisman nan seri sa a ka atribiye a flavonoid obligatwa. Pandan w ap itilize metòd sa a, yo ka detèmine mekanis trempe a—estatik (fòmasyon konplèks ant polifenol ak pwoteyin) oswa dinamik (kolizyon fliyofò a ak quencher la)—yo ka detèmine lè l sèvi avèk ekwasyon Stern-Volmer la epi kalkile konstan Stern-Volmer ak konstan to asouvisman. . Pou asouvisman estatik, yo ka kalkile konstan obligatwa a ak kantite sit obligatwa nan molekil pwoteyin, ak Lè sa a, pwopriyete tèmodinamik yo ka karakterize. Finalman, yo ka itilize kalkil anbako yo pou predi anfòm ligand evalye a nan pwoteyin nan, kote fòm nan konplemantè ak sit la obligatwa. Modélisation enfòmatik konplete done eksperimantal sou flavonoid-pwoteyin obligatwa epi li pèmèt pou tès depistaj gwo echèl pou diferan sib pwoteyin chwazi nan estrikti ki disponib nan Pwoteyin Done Bank (PDB) [43].

2.2.2. Entèraksyon flavonoid ak ADN ak chromatin

Gen yon gwo kantite prèv nan literati syantifik la nan regilasyon genòm pa flavonoid atravè ekspresyon jèn ak chanjman kwomozòm [24,51], byenke mekanis egzak la nan aksyon rete klè [48,52]. Flavonoid, tankou quercetin ak EGCG, yo te montre yo penetre manbràn selilè ak akimile nan nwayo a nan selil entesten imen ak epatik [53,54]. Estrikti a nan quercetin pèmèt pou idrofob nati-kalite entèkalasyon nan segman ki pi idrofob li yo nan enteryè a nan helix la ADN [55]. Quercetin intercalates ak DNA ak RNA duplex Et preferansyèlman mare ak triplex ak tetraplex DNA nan selil kansè pwostat imen (DU 145) [53]. Malgre ke menm kantite gwoup OH, ki se sitou ki enplike nan mekanis transfè idwojèn nan, yo prezan nan kaempferol ak luteolin, lèt la montre yon afinite yon ti kras pi wo nan ADN. Sa a ta ka akòz prezans nan OH nan pozisyon 30 li yo. Relasyon estrikti-aktivite nan entèraksyon flavonoid-ADN yo te vrèman detekte anpil. Yo pwopoze ke afinite flavonoid yo pou ADN ogmante nan menm sekans ak aktivite byolojik yo montre [44]. Apre tretman ADN ak EGCG oswa quercetin, yo te note plizyè efè, ki gen ladan domaj ADN, nan lenfosit periferik imen [56,57]. Etid yo montre ke EGCG inibit aktivite divès pwoteyin kwomatin, tankou cAMP repons eleman-obligatwa pwoteyin, ADN polymerase, ADN methyltransferase, ak ADN topoisomerase nan poumon imen ak selil adenom kolorektal ak nan fwa sourit, poumon, ak ren [6,24]. ]. Reyaksyon sa yo gen anpil chans afekte pa EGCG obligatwa a ADN ak RNA, oswa nan pwoteyin yo ki tache ak asid nikleyik nan divès kalite entèraksyon. Pandan ke yo konnen entèraksyon yo nan flavonoid, tankou resveratrol, quercetin, EGCG, ak genistein, ak ADN, kote egzak sit yo flavonoid-obligatwa sou ADN, mòd nan entèraksyon, ak fonksyon li nan genòm nan pa totalman. konprann.

Metòd pou karakterizeFlavonoid– Entèraksyon ADN
Kovalan obligatwa nan molekil ti ak ADN te premye obsève nan kòmansman ane 1980 yo [58]. Apre obligatwa kovalan [14C], yo te detèmine quercetin nan ADN, li te diskite ke flavonoid gen aktivite byochimik konfli (efè mutagen nan yon bò, ak efè antikanserojèn sou lòt la) [44]. Anplis de kovalan obligatwa, flavonoid ka kominike avèk ADN pa entèkalasyon, groove-obligatwa, ak zo rèldo-obligatwa. Plizyè metòd yo te itilize pou elicide entèraksyon ki pa kovalan ant flavonoid ak ADN, ki gen ladan teknik elektwochimik ak SPR, dichroism lineyè, absòpsyon, fliyoresans, ak espektroskopi sonorite mayetik nikleyè [44-46]. Liaison de 10 aglycones ak flavonoid glycosides ak DNA duplex te envestige pandan w ap itilize electrospray ionization mas spectrométrie (ESI-MS) [47]. ESI-MS analiz ak SPR te montre ke egzakteman twa molekil EGCG mare nan poly(dT) 18 mer oligomè ADN sèl-bloke atravè yon gwoup idroksil nan gwoup la trihydroxyphenyl nan EGCG. Lè yo fin mare, EGCG la te pwoteje oligomè ADN doub-chachen soti nan fonn nan ADN yon sèl-chèn [59].

Jodi a, yo adopte simulation enfòmatik ak espektroskopi sitou pou eksplore enfòmasyon byofizik (egzanp, mòd entèraksyon) sou entèraksyon ki genyen ant flavonoid ak ADN [60]. Eksperyans ki te fèt nan dènye ane yo te sijere sit konsansis espesifik DNA-obligatwa pou flavonoid. Quercetin, pou egzanp, mare nan sekans dodecamer duplex CGCGAATTCGCG, estrikti a unbound nan ki te rezoud anpil ane de sa (PDB ID: 1BNA) [61]. Kounye a, genòm konplè yon òganis ka revele lè l sèvi avèk teknoloji sekans pwochen jenerasyon (NGS), tankou Illumina oswa Sanger machin sekans masiv paralèl. Anplis de sa, swiv pwotokòl espesyalize, li posib pou ekstrè ADN nan rejyon espesifik oswa ak fonksyon espesifik epi sèvi ak NGS pou jwenn sekans ADN la. Chem-seq (kapti afinite chimik makonnen ak sekans ADN twouve paralèl) se yon nouvo aplikasyon NGS, ki te fèk itilize pou ekstrè ak sekans rejyon ADN ki te mare nan ti molekil. Metòd sa a pèmèt pou kaptire rejyon kwomatin ki mare nan ti molekil ki pa gen okenn enfòmasyon anvan, sa vle di, ak yon makè san patipri, ki pa espesifik [49]. Dènye etid yo deja montre kapasite pou izole entèraksyon dwòg-kromatin li te ye lè l sèvi avèk Chem-seq [49,50]. Atrahimovich et al. te itilize teknik Chem-seq pou karakterize entèraksyon ki genyen ant quercetin ak ADN selilè epi li te demontre efè ki vin apre li sou transkripsyon en [48]. Rezilta yo montre kercetin mare ak chromatin monosit yo epi li modil ekspresyon jèn ki enplike nan sik selilè ak devlopman selil [48]. Sèvi ak aplikasyon Chem-seq, yo ka detèmine entèraksyon flavonoid ak ADN ak chromatin pou etidye siyifikasyon li. Kapasite sa a ta ka trè enpòtan nan medikaman ak sante moun, ak benefisye nan konsepsyon an nan entèvansyon apwopriye dyetetik ak dwòg pou tretman kansè.

3. Flavonoid diminye maladi imen atravè entèraksyon dirèk ak pwoteyin, lipoprotein, ak ADN.

3.1. Flavonoid Entèaksyon ak pwoteyin kle ki enplike nan enflamasyon

Enflamasyonkarakterize repons pwoteksyon an nan sistèm iminitè a, ki enplike pwodiksyon an nan plizyè sitokin proenflamatwa ak chemokin, ki amelyore pwodiksyon an nan entèferon-, proteaz, NO, ak ROS [62]. Sitokin tou pwovoke ekspresyon cyclooxygenase -2 (COX-2), yon anzim ki katalize pwodiksyon prostaglandin (PGs), ki se medyatè kle nan enflamasyon [63]. Xanthine oksidaz (XO) se yon lòt sous enpòtan nan ROS ki kontribye nan enflamasyon. Kondisyon enflamatwa mennen nan ogmante nivo XO epi, kidonk, ogmante jenerasyon ROS ak fòmasyon peroxynitrite. Peroxinitrit se yon espès nitwojèn pwisan reyaktif (RNS) ki akonpaye pa OS, ki pwodui pa reyaksyon NO ak radikal superoksid [64].

Plizyè mekanis aksyon yo te pwopoze pou eksplike aktivite anti-enflamatwa flavonoid yo nan vivo, tankou aktivite antioksidan ak modulasyon pwodiksyon cytokin proinflammatory ak ekspresyon jèn [11]. Enteresan, flavonoid afekte pwosesis enflamatwa a pa sèlman lè yo diminye ekspresyon sitokin ak lòt makè enflamatwa ki gen rapò, men tou lè yo kominike avèk pwoteyin ki gen rapò akenflamasyon. Flavonoid yo te montre yo modile aktivite asid arachidonik (AA)-metabolize anzim, tankou fosfolipaz A2 (PLA2), COX, ak lipoxygenase (LOX), ak NO-pwodwi anzim nitrik oksid synthase (NOS). Anpèchman anzim sa yo pa flavonoid diminye pwodiksyon AA, PG, leukotriene, ak NO, ki se medyatè enpòtan nan.enflamasyon. Kidonk, anpèchman flavonoid nan anzim sa yo se definitivman youn nan mekanis selilè enpòtan anti-enflamasyon [65].

Quercetin te dekouvri premye inibitè flavonoid PLA2, ki soti nan netrofil imen. Quercetin te montre oaza anpeche gwoup II sekretè PLA2 [66]. Menm jan an tou, rutin yon fason selektif anpeche PLA2-II imen nan likid sinovyal, pandan ke li te yon inibitè fèb nan PLA2-I imen nan ji pankreyas. Lè flavonoid diferan yo te konpare pou kapasite yo nan anpeche PLA2, ti chanjman nan estrikti a parèt enfliyanse tou de anpèchman an jeneral PLA2 ak selektivite gwoup II. Yo te jwenn pozisyon gwoup idroksil yo se youn aspè enpòtan nan bag C-2, 3-doub kosyon an. Gwoup idroksil yo nan pozisyon 3' ak 4' sou bag B la te sanble yo enpòtan pou anpèchman selektif PLA2-II, tandiske 5-group idroksil sou bag A a, ensaturasyon an. , ak 4-oxy sou bag C a te sanble yo enpòtan pou kapasite jeneral flavonoid yo anpeche aktivite PLA2 [67]; anpèchman PLA2 a te depann anpil sou pozisyon gwoup idroksil sou bag A, B, ak C, pandan y ap gwoup idroksil nan pozisyon 5, 6, ak 7 sou A-bag yo te sipoze nesesè pou mare nan PLA2s. Kidonk, quercetin, kaempferol, ak galangin te montre gwo aktivite inhibition sou PLA2, pandan y ap naringin demontre yon aktivite inhibition pi ba [68].

COX pwodui PG ak tronboksan epi li egziste nan omwen de izofòm diferan, COX-1 ak COX-2. COX-1 se yon anzim konstititif ki prezan nan prèske tout kalite selil. Pandan ke, COX-2 se yon anzim inducible ki trè eksprime nan laenflamasyon-tip selil ki gen rapò, ki gen ladan makrofaj ak selil mast [69]. Paske li pwodui PG, COX-2 asosye byen ak kalite maladi enflamatwa egi ak kwonik. Gen kèk flavonoid, tankou luteolin, 3',4'-dihyroxyflflavone, galangin ak morin, catechin, ak epicatechin, ki anpeche rat ren medula COX la ak IC50 nan 100-130 µM [70]. Nan plakèt tronbin-agrégées imen, sèten flflavonoid, tankou chrysin ak apigenin, yo te revele yo dwe inibitè COX ak IC50 nan 13 ak 18 µM, pandan y ap myricetin ak quercetin nan 10 µM egzèse yon anpèchman fò nan LOX. An patikilye, rediksyon C-2, 3-doub kosyon, ak glikozilasyon redwi aktivite inhibition flavonoid yo [71]. Analiz nan-silico te demontre ke quercetin ta ka pasyèlman anpéché anzim COX-2 pa lye nan subunit A, ki gen aktivite peroksidaz epi sèvi kòm yon sous ROS [72].

Anjeneral,flavonoidka sitou patisipe nanenflamasyonpwosesis atravè anpèchman ak règleman nan anzim ki modile pro-enflamatwa sitokin oswa molekil ti, tankou ROS ak RNS.

3.2. Entèraksyon flavonoid ak pwoteyin kle nan maladi alzayme a (AD)

AD se yon maladi nerodejeneratif toupatou, ki karakterize pa tangle neurofibrillary, plak senil, ak pèt sinaptik, evantyèlman sa ki lakòz lanmò newòn [78,79]. AD se yon fòm demans, ki karakterize pa pèt memwa pwogresif, yon bès nan ladrès langaj, ak lòt pwoblèm mantal, epi li pi souvan afekte granmoun aje yo [80]. Etyoloji AD a pa klè; sepandan, yo konsidere yon varyete de faktè nan fizyoloji maladi a, tankou fòmasyon nan amyloid-pwoteyin (A) plak, nivo ki ba nan asetilkolin, estrès oksidatif, ak modifikasyon nòmal apre tradiksyon nan pwoteyin tau [81,82]. Klivaj sekans nan pwoteyin précurseur amiloid fòme total peptides A nan 39-43 asid amine, ki kole ak newòn yo kòm plak amiloid ensolubl. A se pwodwi a nan pwoteyin précurseur amiloid la pa -sit amiloid precurseur pwoteyin anzim clivage -1 (BACE-1, -sekretaz) ak -sekretaz [83,84]. Kidonk, anpèchman BACE-1 yo sipoze jwe yon wòl enpòtan nan prevansyon AD [85].

Asetilkolin nerotransmetè a jwe yon wòl enpòtan nan pwosesis aprantisaj ak memwa nan ipokanp la. De anzim, acetylcholinesterase (AChE) ak butyrylcholinesterase (BChE) patisipe nan idroliz asetilkolin, bese nivo li pandan devlopman AD. Se poutèt sa, anpèchman AChE ak BChE se yon estrateji trè dezirab pou tretman AD [86-88]. Dwòg yo apwouve klinikman tacrine, donepezil, galantamine, ak rivastigmine amelyore memwa a kout tèm ak nivo mantal yo atravè anpèchman AChE. Dezavantaj dwòg sa yo ak efè segondè gradyèl yo, tankou efè segondè periferik, epatotoksisite, ak maladi aparèy gastwoentestinal, te ankouraje chèchè yo devlope pi efikas inibitè AChE [89-91].
Flavonoid yo pwomèt pwodwi natirèl ak potansyèl neuroprotective, ki swa anpeche aparisyon an oswa ralanti pwogresyon nan maladi neurodegenerative ki gen rapò ak laj. Mekanis nan ki flavonoid anpeche oswa ralanti pwogresyon AD ta ka atravè entèraksyon dirèk ak anzim kle ki enplike nan maladi sa a [81,85,92-95]. Shimmyo et al. egzamine potansyèl flavonol ak flavon pou anpeche BACE-1. Yo te jwenn ke kat flavonol: myricetin, quercetin, kaempferol, ak morin, ak yon sèl flavon: apigenin, dirèkteman anpeche aktivite anzim BACE-1 nan yon fason ki depann de konsantrasyon, ak valè IC50 nan 2.8, 5.4, 14.7, 21.7, ak 38.5 µM, respektivman [95]. Etid sou sourit transjenik TASTPM ki gen laj (yon modèl AD) te montre ke administrasyon oral (-)-epicatechin diminye yon patoloji atravè anpèchman endirèk, ki pa katalitik BACE-1, epi non pa modulasyon aktivite swa - oswa -sekretaz [96 ]. Epigallocatechin-3-galat (EGCG) ak kurkumin yo te jwenn diminye A -medyatè BACE-1 regilasyon nan kilti newòn yo, ki, enteresan, ogmante pwosesis nonamyloidogenic nan pwoteyin précurseur amiloid la nan amelyore klivaj -sekretase [95 ]. Pueyo et al. revize literati sou flavonoid natirèl ak sentetik ak aktivite AChE-inhibition. Yo te jwenn 128 flavonoid sa yo: 41 flflavon, 21 flflavon, 35 flflavonol, 25 isofflavon, ak sis chalcones. Pami yo, uit flavonoid sentetik inibit AChE ak IC50 <100 nm.="" twa="" flavonoid="" natirèl,="" akasin="" ki="" soti="" nan="" flè="" chrysanthemum="" indicum,="" ak="" desmethylanhydroicaritin="" ak="" kaempferol="" soti="" nan="" rasin="" sophora="" flavescens,="" inibit="" ache,="" ak="" valè="" ic50="" nan="" 3.2,="" 6.7,="" ak="" 3.3="" nm,="" respektivman="" [97].="" orhan="" et="" al.="" tès="" depistaj="" divès="" dérivés="" flavonoid="" pou="" anpèchman="" ache="" ak="" bche.="" nan="" yon="" konsantrasyon="" 1="" mg/ml,="" quercetin="" te="" pi="" efikas="" nan="" direksyon="" ache,="" ak="" 76.2="" pousan="" anpèchman,="" ak="" genistein="" te="" montre="" pi="" gwo="" anpèchman="" (65.7="" pousan)="" nan="" bche,="" ki="" te="" swiv="" pa="" luteolin="" -7-o-rutinoside="" ak="" silibinin="" (54.9).="" pousan="" ak="" 51.4="" pousan,="" respektivman)="" [98,99].="" nan="" yon="" lòt="" etid,="" citrus="" junos="" te="" gen="" yon="" efè="" inhibition="" enpòtan="" sou="" ache="" nan="" vitro="" ak="" nan="" vivo,="" ak="" konpoze="" aktif="" la="" te="" idantifye="" kòm="" naringenin,="" yon="" gwo="" dérivés="" flavanone="" [100].="" lee="" et="" al.="" egzamine="" efè="" inhibitor="" flavanon="" citrus="" sou="" bace-1,="" ache,="" ak="" bche.="" pami="" tout="" flavanon="" egzamine="" yo,="" hesperidin="" te="" demontre="" pi="" bon="" anpèchman="" bace-1,="" ache,="" ak="" bche,="" ak="" valè="" ic50="" 10.02,="" 22.80,="" ak="" 48.09="" µm,="" respektivman.="" etid="" sinetik="" yo="" te="" revele="" ke="" tout="" flavanon="" yo="" te="" inibitè="" ki="" pa="" konpetitif="" nan="" bace-1="" ak="" kolinesteraz="">

Hyperphosphorylation nan pwoteyin tau ak akimilasyon ki vin apre kòm tangle neuro fibrillary se yon gwo kontribitè nan malfonksyònman mantal ak youn nan pi bonè makè AD yo. Plizyè kinaz, tankou GSK-3b ak CDK5/p25, yo konnen yo kontribye nan fosforilasyon pwoteyin tau epi yo enplike nan patojèn nan AD. Flavonoid ki anpeche aktivite plizyè kinaz ka itilize nan prevansyon AD. Terapi ak morin flavonoid yo te montre diminye tau hyperphosphorylation nan vitro ak nan vivo nan newòn yo ipokanp nan bèt transjenik (sourit 3xTg-AD) [103]. Quercetin te anpeche aktivite PI3-kinaz la ak Cyanidin 3-O-glucoside tou te bay yon gwo pwoteksyon kont malfonksyònman mantal ke yo pwovoke pa administrasyon A nan modèl bèt, medyatè pa modulasyon GSK{{9} }b/tau. [104,105].

An jeneral, flavonoid ka egzèse aksyon neropwotektif potansyèl yo lè yo kominike avèk pwoteyin kle ki enplike nan AD. Pi bon konprann entèraksyon flavonoid-pwoteyin nan AD ta ka yon estrateji pwomèt pou devlope nouvo terapi neropwotektif pou prevansyon ak tretman maladi neurodegenerative.

3.3. Flavonoid Entèaksyon ak pwoteyin kle ak lipoprotein nan ateroskleroz

Ateroskleroz se yon lòt maladi ke flavonoid yo te montre diminye. Premye etap la nan ateroskleroz se akimilasyon nan lipoprotein ba-dansite (LDL), transpòtè kolestewòl prensipal la, nan miray la atè. Lipoprotein wo dansite (HDL), nan lòt men an, se yon gwo faktè antiatherogenic nan san an, ki kenbe nivo kolestewòl nan tout kò nan yon eta fiks. Plis pase 80 pwoteyin yo te idantifye nan HDL proteome a, ak apolipoprotein A1 ak A2 kontablite pou apeprè 65 pousan ak 15 pousan nan mas pwoteyin, respektivman. Lòt pwoteyin yo gen ladan yon varyete de anzim, tankou paraoxonase 1 (PON1). PON1 responsab anpil nan pwopriyete anti-aterojenik HDL. Korelasyon ant PON1, HDL, ak ateroskleroz, tou de nan vivo ak nan vitro, yo te byen etabli [106,107]. Akote kolestewòl ekoulman, HDL gen lòt aktivite byolojik ki pisan: antioksidatif [108], anti-enflamatwa [109], anti-apoptotik [110], ak vazodilatory [111]. Aktivite sa yo pa nesesèman depann de kantite HDL, men yo pwobableman depann de kalite li yo [112,113]. Konsènan sante kadyovaskilè, nou te deja montre ke glabridin nan flavonoid, ekstrè nan rasin reglis, aji kòm yon antioksidan ekselan epi li demontre aditif antioksidan ak pwopriyete antiatherogenic. Glabridin mare nan recombinant PON1 (rePON1) epi li pwoteje Cys284 li yo kont oksidasyon pa ateroskleroz idroperoksid asid linoleik (LA-OOH). Kapasite espesifik glabridin sa a inik; laflavonoidkatechin pa montre okenn afinite obligatwa ak rePON1 [21]. Asosyasyon ki genyen ant estrikti flavonoid ak efè yo sou aktivite rePON1 te plis eksplore. Yo te karakterize entèraksyon 12 flavonoid reprezantan ki soti nan diferan subklas chimik ak rePON1 [42]. Anplis de sa, yo te egzamine potansyèl rePON1-flavonoid konplèks pou anpeche oksidasyon LDL, yon pwosesis kle nan atherogenesis. Catechin, ki pa mare nan rePON1, akselere oksidasyon LDL; nan contrast, glabridin demontre yon gwo afinite obligatwa nan rePON1 ak amelyore efè pwoteksyon li kont oksidasyon LDL [42]. Anplis, nou te toujou obsève entèraksyon nan flavonoid espesifik ak patikil HDL la oswa pwoteyin ki mare li yo, apolipoprotein A1 ak PON1. Nou te montre kercetin ak punicalagin mare nan patikil HDL la epi ogmante pwopriyete anti-enflamatwa li yo [41], tandiske, lè yo mare nan patikil LDL la oswa nan apolipoprotein B100 li yo, punicalagin pwovoke LDL foul nan selil macrophage J774A.1, ki ka diminye nivo LDL sikile [114]. An jeneral, flflavonoid, ak polifenol an jeneral, yo te jwenn anpeche sentòm ateroskleroz epi redwi devlopman li atravè entèraksyon flflavonoid espesifik ak pwoteyin selil ak serom ak lipoprotein.

3.4. Flavonoid kòm ajan antikansè atravè entèraksyon ak ADN ak chromatin

Aktivite antikansè flavonoid yo ta ka yon rezilta nan entèraksyon konpoze natirèl sa yo ak byomolekil (ADN, RNA, ak pwoteyin). Nou rekonèt ke flavonoid dyetetik ka mare ADN nan espesyalman oswa stochastically epi chanje fonksyon li [115]. Anpil etid in vitro sijere ke flavonoid efektivman diminye pwopagasyon selil, pwovoke apoptoz, ak diminye risk pou metastaz [24]. Efè chimyo-prevantif flavonoid, ki gen ladan luteolin, epigallocatechin gallate, quercetin, apigenin, ak chrysin, yo te montre ak yon konsantre sou pwoteksyon kont domaj ADN ki te koze pa divès kalite faktè kanserojèn. Flavonoid sa yo oaza pwoteje selil nòmal yo epi pwovoke mekanis lanmò selil nan selil kansè nan poumon imen ak selil adenom kolorektal pandan chimyoterapi oswa radyoterapi [24]. Li te jwenn ke flavonoid, sètadi quercetin, myricetin, kaempferol, apigenin, ak luteolin, ki se lipid-idrosolubl ak fèb asid, ka lib gaye atravè manbràn selilè a epi espesyalman akimile andedan selil leukemik K562 [116]. Se poutèt sa,

li enplike ke flavonoid yo gen plis chans mare ADN oswa pwoteyin nan nwayo selil kansè a epi espesyalman entèwonp règleman genomic kansè. Anplis de sa, rezilta nan-silico yo te montre kercetin, an patikilye, reyaji byen ak ADN G-quadruplex, ki gen rapò ak telomerase. Quercetin aji kòm yon ajan terapetik anti-kansè atravè règleman aktivite telomeraz [117]. Lè yo konpare pwofil obligatwa enfòmatik ak eksperimantal, yon etid roman konfime ke quercetin gen pi fò afinite obligatwa ak ADN nan mitan flavonoid yo etidye. Anplis de sa, etid la te revele ke flavonoid ka chanje konfòmasyon ADN ak anpeche anplifikasyon ADN, yo montre enpresyonan endiksyon nan arè sik selilè, epi yo ka ankouraje apoptoz nan HepG2, MCF-7, ak selil kansè A549 [60] .Pou reyalize dòz efikas ki ka geri ou yo itilize nan etid preklinik, yo dwe bay enpòtans teknik livrezon dwòg amelyore ak vize, konsa yo reyalize maksimòm efikasite ak efè segondè negatif. Avansman nan sistèm livrezon dwòg ki baze sou nanoteknoloji louvri pi bon opòtinite pou ogmante solubilite, amelyore byodisponibilite, ak amelyore kapasite yo vize nan flavonoid [118]. Nanopartikul ki baze sou lipozom, lipozòm poly-etilèn glycol, ki baze sou nikèl, ki baze sou lesitin, ak nanoribbon yo se transpòtè molekilè apwopriye pou livrezon dwòg flavonoid nan tisi sib. Yo te rapòte ke nanopartikul yo te itilize avèk siksè pou delivre quercetin nan timè solid an vitro ak in vivo modèl kansè nan sistèm nève santral la, poumon, kolon, fwa, ak tete [119].
Kidonk, anpil etid sipòte potansyèl flavonoid kòm pwodwi sante natirèl nan chimyoprevansyon kansè. Sepandan, plis etid yo bezwen yo nan lòd yo konfigirasyon mekanis yo nan aksyon amelyore konpreyansyon nou sou pwosesis epigenetic ki ka bay yon baz plis rasyonèl pou konbine espesifik konpoze dyetetik nan yon anviwònman klinik [24].

Dana Atrahimovich 1,2, Dorit Avni 3 ak Soliman Khatib 1,2,*

1 Laboratwa Konpoze Natirèl ak Chimi Analitik, MIGAL–Galilee Research Institute, Kiryat Shmona 11016, Izrayèl; Danaa@migal.org.il
2 Depatman biotechnologie, Tel-Hai College, Upper Galilee 12210, Izrayèl
3 Laboratwa esfingolipid, metabolit byoaktif, ak modulasyon iminitè, MIGAL—Galilee Research Institute, Kiryat Shmona 11016, Izrayèl; dorita@migal.org.il* Korespondans: solimankh@migal.org.il; Tel.: plis 972-4-6953512; Faks: plis 972-4-6944980

4. Konklizyon

Kontribisyon otè:DA (Dana Atrahimovich), ekri — preparasyon orijinal bouyon ak koreksyon, DA (Dorit Avni) ekri seksyon 'Flavonoid Entèraksyon ak pwoteyin kle ki enplike nan enflamasyon' ak koreksyon; SK sipèvizyon, ekri-revizyon ak koreksyon. Tout otè yo te li epi yo te dakò ak vèsyon ki te pibliye maniskri a.
Finansman:Rechèch sa a pa te resevwa okenn finansman ekstèn.
Konfli enterè:Otè yo pa deklare okenn konfli enterè.

Dana Atrahimovich 1,2, Dorit Avni 3 ak Soliman Khatib 1,2,*

Referans

1. Procházková, D.; Boušová, I.; Wilhelmová, N. Antioksidan ak pwooksidan pwopriyete flflavonoid. Fitoterapia 2011, 82, 513–523. [CrossRef]

2. Duthie, GG; Duthie, SJ; Kyle, JAM Plant polifenol nan kansè ak maladi kè: Enplikasyon kòm antioksidan nitrisyonèl. Noutr. Res. Rev. 2000, 13, 79–106. [CrossRef] [PubMed] 3. Ramos, S. Chimyoprevansyon kansè ak chimyoterapi: Polifenol dyetetik ak chemen siyal. Mol. Noutr. Manje Res. 2008, 52, 507–526. [CrossRef] [PubMed] 4. Jaeger, BN; Parylak, SL; Gage, FH Mekanis nan aksyon flavonoid dyetetik nan fonksyon newòn ak neroenflamasyon. Mol. Aspè Med. 2018, 61, 50–62. [CrossRef] [PubMed] 5. Devi, S.; Kumar, V.; Singh, SK; Dubey, AK; Kim, JJ Flavonoid: Kandida potansyèl pou tretman maladi neurodegenerative. Biomedicines 2021, 9, 99. [CrossRef] 6. Williams, RJ; Spencer, JPE; Rice-Evans, C. Flavonoid: Antioksidan oswa molekil siyal? Radik gratis. Biol. Med. 2004, 36, 838–849. [CrossRef] 7. Virgili, F.; Marino, M. Règleman nan siyal selilè soti nan molekil nitrisyonèl: Yon wòl espesifik pou phytochemicals, pi lwen pase aktivite antioksidan. Radik gratis. Biol. Med. 2008, 45, 1205–1216. [CrossRef] 8. Grotewold, E. Syans nan flavonoid; Springer: Columbus, OH, USA, 2006; ISBN 9780387288215. 9. Agati, G.; Brunetti, C.; Fini, A.; Gori, A.; Guidi, L.; Landi, M.; Sebastiani, F.; Tattini, M. Èske flavonoid antioksidan efikas nan plant yo? Ven ane ankèt nou an. Antioksidan 2020, 9, 1098. [CrossRef] 10. Liu, Y.; Weng, W.; Gao, R.; Liu, Y.; Monacelli, F. New Insights pou mekanis selilè ak molekilè nan aje ak maladi ki gen rapò ak aje: Medsin èrbal kòm potansyèl apwòch terapetik. Oksid. Med. Selil. Longev. 2019, 2019. [CrossRef] 11. Rolt, A.; Cox, LS Baz estriktirèl nan efè anti-aje polifenolik: Diminisyon nan estrès oksidatif. BMC Chem. 2020, 14, 1–13. [CrossRef] 12. Manach, C.; Scalbert, A.; Morand, C.; Rémésy, C.; Jiménez, L. Polifenol: sous manje ak byodisponibilite. Am. J. Clin. Noutr. 2004, 79, 727–747. [CrossRef] 13. Thilakarathna, SH; Vasantha Rupasinghe, HP Flavonoid byodisponibilite, ak tantativ pou amelyorasyon byodisponibilite. Eleman nitritif 2013, 5, 3367–3387. [CrossRef] [PubMed] 14. Haq, I. Thermodynamics nan entèraksyon dwòg-ADN. Arch. Byochim. Biophys. 2002, 403, 1–15. [CrossRef] 15. Uversky, VN Pwoteyin ki dezòd antrènman ak anviwònman yo: Efè denaturan fò, tanperati, pH, kontreyon, manbràn, patnè obligatwa, osmolit, ak foul moun makromolekilè. Pwoteyin J. 2009, 28, 305-325. [CrossRef] 16. Hou, D.-X.; Kumamoto, T. Flavonoid kòm inibitè kinaz pwoteyin pou chemoprevention kansè: dirèk obligatwa ak modèl molekilè. Antioksid. Redox siyal. 2010, 13, 691–719. [CrossRef] 17. Spencer, JPE Beyond antioksidan: entèraksyon selilè ak molekilè flavonoid ak kijan sa yo soutni aksyon yo sou sèvo a. Pwosedi. Noutr. Soc. 2010, 69, 244–260. [CrossRef] [PubMed] 18. Huang, Z.; Fang, F.; Wang, J.; Wong, C.-W. Relasyon aktivite estriktirèl nan flavonoid ak gamma reseptè ki gen rapò ak estwojèn. FEBS Lett. 2010, 584, 22–26. [CrossRef] [PubMed] 19. Somjen, D.; Knoll, E.; Vaya, J.; Stern, N.; Tamir, S. Estwojèn-tankou aktivite nan konstitiyan rasin reglis: Glabridin ak glabrene, nan tisi vaskilè nan vitro ak nan vivo. J. Estewoyid Biochem. Mol. Biol. 2004, 91, 147–155. [CrossRef] 20. Jin, X.-L.; Wei, X.; Qi, F.-M.; Yu, S.-S.; Zhou, B.; Bai, S. Karakterizasyon dérivés hydroxycinnamic asid obligatwa albumin serom bovin. òg. Biomol. Chem. 2012, 10, 3424–3431. [CrossRef] 21. Atrahimovich, D.; Vaya, J.; Tavori, H.; Khatib, S. Glabridin pwoteje paraoxonase 1 soti nan anpèchman idroperoksid asid linoleik atravè entèraksyon espesifik: Yon etid fluoresans. J. Agric. Manje Chem. 2012, 60, 3679–3685. [CrossRef] 22. Chans, G.; Liao, H.; Murray, NJ; Grimmer, HR; Warminski, EE; Williamson, Deputy; Lilley, TH; Haslam, E. Polyphenols, astringence, ak pwoteyin ki rich ak prolin. Phytochemistry 1994, 37, 357-371. [CrossRef] 23. Ciumărnean, L.; Milaciu, MV; Runcan, O.; Vesa, SC; Răchisan, AL; Negrean, V.; Perné, MG; Donca, VI; Alexescu, TG; Para, I.; et al. Efè flavonoid nan maladi kadyovaskilè. Molecules 2020, 25, 4320. [CrossRef] [PubMed] 24. Cijo, V.; Dellaire, G.; Rupasinghe, HPV ScienceDirect Flavonoid plant nan chimyoprevansyon kansè: Wòl nan estabilite genòm. J. Nutr. Byochim. 2017, 45, 1–14. [CrossRef] 25. Maher, P. Potansyèl flavonoid pou tretman maladi neurodegenerative. Ent. J. Mol. Sci. 2019, 20, 3056. [CrossRef] [PubMed] 26. Gecibesler, IH; Aydin, M. Plasma pwoteyin obligatwa nan èrbal-flavonoid nan albumin serom imen ak aktivite anti-proliferative yo. Yon. Acad. Soutyen. Cienc. 2020, 92, 1–16. [CrossRef] 27. Lin, CZ; Hu, M.; Wu, AZ; Zhu, CC Envestigasyon sou diferans ki genyen nan kat flavonoid ak estrikti ki sanble obligatwa ak albumin serom imen. J. Pharm. Anal. 2014, 4, 392–398. [CrossRef] 28. Mondal, P.; Bose, A. Spectroscopic BECA de quercetin ak entèraksyon konplèks Cu (II) li yo ak albumin serom. BioImpacts 2019, 9, 115–121. [CrossRef] 29. Geng, R.; Ma, L.; Liu, L.; Xie, Y. Enfliyans entèraksyon albumin-flavonoid serom bovine sou aktivite antioksidan flavonoid dyetetik: Nouvo prèv ki soti nan quantification electrochemical. Molecules 2019, 24, 70. [CrossRef] [PubMed] 30. Ma, CM; Zhao, XH Ki dekri entèraksyon ki pa kovalan nan pwoteyin laktoserom ak galangin oswa genistein lè l sèvi avèk teknik milti espektroskopik ak debakadè molekilè. Manje 2019, 8, 360. [CrossRef] 31. Tang, F.; Xie, Y.; Cao, H.; Yang, H.; Chen, X.; Xiao, J. Fetal serom bovine enfliyanse estabilite ak byoaktivite resveratrol analogue: Yon apwòch entèraksyon polyphenol-pwoteyin. Manje Chem. 2017, 219, 321–328. [CrossRef]