Jenetik Osteopontin nan pasyan ki gen maladi ren kwonik: etid Alman sou maladi ren kwonik Ⅱ
Jun 07, 2024
Rare analiz varyant
Ki baze sou 4,879 patisipan GCKD ak done chip exome ki disponib, nou te fè anplis tès varyant ki ra (S1 Fig). Variants ak yon MAF<1% and having a major effect on the gene product (nonsynonymous, stop gain/loss, splicing; "qualifying variants") as annotated by dbNSFP v.2.0 were aggregated (Material and methods, [24,25]). While there was no significant association result when the burden test was used, we found a significant association using the sequence kernel association test (SKAT) for the SPP1 gene (Table 3, p-value = 2.5E-08), which remained significant after adjustment for the two replicated SNPs from the initial GWAS (p-value = 9.4E-08). Seven variants were aggregated for the analysis of the SPP1 gene. In the single variant analysis, effect estimates of the seven variants ranged from -1.20 to 0.24 with rs139555315 (4,88901197), a splice-site variant (CADD score: 23.7) showing the most significant association (effect estimate = -1.20, SE = 0.19, p-value = 2.5E-10) and thus likely driving the association. This is supported by the non-significant result (p-valueSKAT = 3.5E-01) when rs139555315 was excluded from the variant set. Other genes implicated by GWAS of common variants reached only nominal statistical significance (p<0.05; MEPE: p-valueSKAT = 4.6E-03; KLKB1: p-valueBurden = 5.6E-04, p-valueSKAT = 2.8E-03; F12: p-valueBurden = 3.4E-02, p-valueSKAT = 3.0E-02).
Diskisyon
Nan etid sa a, nou te konsantre sou karakterize jenetik OPN nan yon kòwòt CKD, paske nivo OPN yo konnen yo asosye ak rezilta ren negatif, men fondasyon jenetik pwoteyin ki amelyore nan ren sa a pa konplètman konprann. Itilizasyon yon kowòt pasyan CKD ta ka prezante yon anviwònman avantaje kote transkripsyon jèn espesifik ren yo ka chanje an konparezon ak popilasyon jeneral la, sa ki fè idantifikasyon SNP espesifik posib pi fasil. Nou idantifye twa loci, de sou kwomozòm 4 (rs10011284, rs4253311), ki ta ka repwodui nan yon kòwòt ekstèn ki baze sou popilasyon, ak rs2731673 sou kwomozòm 5, ki pa t 'kapab repwodui. Lè yo rasanble varyant ki ra, yo te detekte jèn SPP1 ki kode OPN.
Dapre nou konnen, sa a se premye GWAS nan nivo OPN serik ki mezire atravè ELISA. Lòt etid tankou Sun et al. fè GWAS nan pwoteyin plasma (pGWAS) ki gen ladan OPN. Isit la pwoteyin yo te quantifye yon fason diferan atravè yon teknoloji ki baze sou aptamer (SOMAscan, [22]). Pandan ke etid sa a te gen anpil chans twò piti (N=3,301) pou detekte nenpòt siyal jenetik pou OPN, yon etid pa Pietzner et al. (N jiska 10,708) te bay siyal sou kwomozòm 3, 4, ak 10 ki asosye ak OPN ki mezire SOMAscan [26]. Siyal la detekte sou kwomozòm 4 (rs5860110, 4:88897106, MAF=0.30) se yon komen, entwonik indel ki sitiye nan SPP1 ki pa nan dezekilib lyen (LD) ak varyant komen yo idantifye nan pwojè nou an. Nan pwochen etap la, Pietzner et al. rapòte estatistik asosyasyon pou SOMAscan detekte loci lè l sèvi avèk yon teknik diferan pou mezire pwoteyin (Olink, panno pwoteyin ki baze sou antikò). Mezi Olink yo te, sepandan, sèlman disponib pou yon ti fraksyon nan popilasyon etid la epi yo pa t 'kapab konfime youn nan twa siyal OPN SOMAscan yo. Konparezon sistematik nan nivo pwoteyin ki mezire pa de teknik sa yo revele korelasyon varye (medyàn 0.38, IQR: 0.08-0.64). Pou OPN, yo te rapòte yon koyefisyan korelasyon 0.51. Yon konparezon menm jan an nan menm plis platfòm pwoteksyon tou rapòte yon pakèt korelasyon nan mitan mezi [27]. Diferans nan deteksyon an nan siyal jenetik ta ka konsa pa sèlman pa diferans nan pouvwa, men tou pa teknik, pwoteyin, ak karakteristik varyant. Atravè platfòm, nenpòt rezilta konparezon yo se konsa difisil ak meta-analiz ka mennen nan move dediksyon.
rs10011284; 4:88833389 (SPP1/MEPE entèrjenik)
Endèks SNP rs10011284 (MAF=0.43) nan premye plas la sou kat kwomozòm 4 ant jèn SPP1 ak MEPE yo. Si Variant sa a oswa yon lòt se Variant kozatif ki kache asosyasyon an obsève rete klè kòm rezilta nan kat amann estatistik yo enkonklizyon. Men, lè yo rasanble varyant ki ra, SPP1, jèn ki kode pwoteyin OPN a, te montre yon asosyasyon enpòtan ki te kondwi pa yon varyant sit épissure. Nenpòt erè ki fèt pandan pwosesis splising la ka mennen nan retire fo entron ki lakòz chanjman nan ankadreman lekti ouvè a. Nan vire, sa a ka swa mennen nan fòmasyon nan yon kodon sispann twò bonè ak yon pwoteyin ki pi kout oswa plis chans nan yon degradasyon mRNA pi vit ki rele pouri anba tè san sans [28]. Variant nan kondwi asosyasyon sa a nan SPP1, yon variant splice-site (rs139555315, 4:88901197, MAF=1.54E{- 03), yo te rapòte ke yo asosye ak pedyat sistemik lupus erythematosus [29].
SPP1 is made up of 7 exons containing 942 transcribed nucleotides from the start codon in exon 2 to the stop codon (within exon 7, [30]). OPN belongs to the SIBLING glycoprotein family of secreted phosphoproteins; other members of this family comprise dentin matrix protein 1, dentin-sialophosphoprotein, Catherine, bone sialoprotein, and matrix extracellular phospho-glycoprotein (MEPE). Results from our colocalization analysis using GeneAtlas are pointing toward a connection of SPP1 with bone disorders. Fitting with these results, one of OPN's main physiological functions in the body is the regulation of the biomineralization processes [31]. Conflicting results have been reported on OPN as well as SPP1 polymorphisms and susceptibility to nephrolithiasis in the past [32–36]. From in vitro studies it may be inferred, that OPN inhibits nucleation, growth, and aggregation of calcium oxalate crystals [37], but clinical studies draw a more unclear picture. Some researchers report on the protective role of OPN, whereas others do not [38,39]. Nonetheless, a recent study from South Asia found a significant association of the SPP1 rs2853744:G>T polimòfis ak urolityaz [40].
OPN se sitou sekrete, men yo te rapòte tou yon fòm entraselilè [41]. Lè l sèvi avèk ranvèse-transcription-PCR OPN yo te jwenn yo eksprime nan ren nòmal moun adilt, plis analiz imunohistochimik ak ibridasyon in situ revele ekspresyon OPN yo dwe restriksyon nan tib yo distal konvolute ak dwat nan cortical ren ak medulla nan ren makak [42]. Gade nan done ekspresyon tisi GTEx, yo te detekte yon kolokizasyon pozitif nan siyal asosyasyon OPN nan SPP1 ak tisi pankreyas la. Sa a se nan liy ak konklizyon nan literati a kote OPN yo te sijere yo gen yon wòl nan dyabèt tip 2. Yon etid fèt pa Cai et al. te mennen ankèt sou yon modèl sourit dyabetik SUR1-E1506K+/+ ak ilo ki soti nan donatè imen epi li te kapab demontre ke nan ilo ki soti nan donatè kadav imen, ekspresyon jèn OPN te elve nan ilo dyabetik, epi deyò te ajoute OPN siyifikativman ogmante glikoz-stimile. sekresyon ensilin soti nan donatè dyabetik men pa nòmal glisemi [43]. Anpil lòt etid te envestige tou wòl OPN nan kansè nan pankreyas, isit la, yo te jwenn OPN yo se yon makè pronostik ki asosye pi wo nivo ak pòv pronostik jeneral nan pasyan [44].
MEPE (Matric Extracellular PhosphoglycoprotEin) se jèn ki kode fosfoprotein kalsyòm ki sekrete MEPE. Yon karakteristik komen nan pwoteyin SIBLING se Asid Serine Aspartate Rich MEPE-asosye motif (ASARM), ki enplike nan règleman an nan mineralizasyon, woulman zo, mekanotransduction, fosfat, ak metabolis enèji [45]. Motif ASARM a se tou lyen ki konekte ant SIBLINGs ak FGF23, kidonk li fè pati lyen fizyolojik zo-ren [45]. MEPE patisipe nan règleman omeyostaz fosfat nan ren ak trip [46,47]. Kolokalizasyon siyal asosyasyon OPN nan MEPE mennen nan deteksyon yon asosyasyon ak tisi nan poumon. Jiskaprezan yon koneksyon ant plizyè manm nan fanmi SIBLING ak kansè nan poumon yo te rapòte, men yon koneksyon definitif ant MEPE ak poumon pa te fèt anvan [48]. Depi gen plizyè varyant transkripsyon li te ye akòz splicing altènatif yon koneksyon ant MEPE ak poumon pa ka regle epi li ta ka ofri zòn rechèch posib nan tan kap vini an. Rezilta nan analiz kolokizasyon nou an lè l sèvi avèk GeneAtlas yo montre nan direksyon pou yon koneksyon MEPE ak maladi zo. Maladi ki asosye ak MEPE yo se osteomalasi ak otosom-dominan rachitism ipofosfatemik ki sipòte koneksyon sa a ant MEPE ak maladi zo [49]. Yon lòt fenotip ki sanble gen rapò ak rs10011284 se gout. Asosyasyon sa a gen plis chans kondwi pa ABCG2, ki sitiye tou pre SPP1 ak MEPE e li se youn nan jèn transpòtè asid urik ki pi byen dekri jiska dat [19,50].
