Jenetik Osteopontin nan pasyan ki gen maladi ren kwonik: etid Alman sou maladi ren kwonik Ⅲ

rs4253311; 4:187174683 (KLKB1 entwonik)

Dezyèm replike endèks SNP rs4253311 (MAF=0.50) sou kwomozòm 4 se yon varyant entwonik jèn KLKB1 la. Yon fwa ankò, etid sa a pa ka reponn si Variant sa a se Variant kozatif responsab pou asosyasyon an obsève. KLKB1 kode prekallikrein (PK) yon zimojèn yon sèl chèn ki, apre deklanchman nan kallikrein (KAL), yon serine proteaz, vin patisipe nan aktivasyon an depandan sifas nan koagulasyon san, fibrinoliz, jenerasyon kinin, ak enflamasyon. Maladi ki asosye ak KLKB1 gen ladan defisi PK ak tansyon wo esansyèl malfezan [51,52]. PK ak apre sa KAL fè pati sistèm kallikrein-kinin (KKS). Fonksyon prensipal KAL gen ladan liberasyon bradykinin (BK) [53]. Etid asosyasyon nan tout genòm nan tan lontan an te idantifye SNP ki asosye nan KLKB1 ak peptides vazoaktif oswa précurseur nan peptides vazoaktif (BK [54,55], renin aktif [56], peptide natriuretik B-tip [57], rapò aldosteron / renin [57] ], mitan adrenomedullin rejyonal ak C-terminal-pro-endothelin -1 [58], L-arginin [59]), ak apolipoprotein A IV [60], men se pa OPN.

Sipleman òganik pou sante ren

Chemen ki gen rapò ak jèn sa a gen ladan konpleman ak kaskad koagulasyon, osi byen ke degradasyon nan matris la ekstraselilè [61,62]. Yon paralòg enpòtan nan KLKB1 se jèn F11 la. Depi analiz nou an te revele kolokizasyon ant siyal asosyasyon OPN pou rs4253311 ak ekspresyon nan tisi miltip pou F11, li ta ka sipoze ke rs4253311 lye ak F11 olye ke KLKB1. Enteresan, OPN gen plizyè sit klivaj proteaz ki kontwole aktivite li yo [31]. Gen kèk sit entèraksyon OPN ki mande klivaj pa tronbin, yon lòt serine proteaz, pou vin konplètman fonksyonèl. An retou, OPN se yon substrate pou lòt pro teases, ki kontwole aktivite li [31]. Youn ta ka espekile ke pwosesis enflamatwa nan laren nan pasyan CKDpote ansanm, sou yon bò, yon KKS aktive ak, nan lòt men an, pi wo nivo OPN, kidonk li ta ka posib ke nouvo fragman byoaktif OPN ka pwodwi pa KAL.

Analiz kolokizasyon kondisyonèl ak SNP ki sitiye alantou KLKB1 te lakòz rezilta pozitif pou rs1593, kat iwonilman nan jèn F11 la, ak DVT. DVT se yon maladi grav enfliyanse pa faktè risk jenetik ak anviwònman an, men 60% nan varyasyon nan risk pou DVT te atribiye a faktè risk jenetik nan tan lontan an [63]. Etid jenetik nan DVT te rapòte plizyè SNP komen nan 4q35.2 locus yo dwe asosye ak DVT [63]. SNP komen sa yo te lokalize nan KLKB1 ak F11 pami lòt moun [63].

Lòt rezilta colocalisation te montre siyal asosyasyon ant locus OPN nan KLKB1 ak 87 pwoteyin plasma. Pwoteyin sa yo te montre anrichisman pwoteyin nan kò selil newòn nan plasma ak likid serebrospinal pasyan yo. BK, prensipal efè plasma KKS a, pwodui sistemikman ak lokalman (miray veso) epi li aji nan yon fason parakrin oswa otokrin enfliyanse ton vaskilè ak ultrastruktur atravè de reseptè G pwoteyin ki makonnen [64,65]. Konpozan KKS yo ak an patikilye BK yo te montre yo gen fonksyon enpòtan nan sistèm nève santral la nan reglemante rezistans serebwo vaskilè, kapasite veso yo, ak pèmeyabilite nan baryè san-sèvo. Antretyen yon ekilib pèmeyabilite vaskilè nan sistèm nève santral la se kritik pou kenbe entegrite nan sèvo. Asosyasyon KKS nan patoloji CNS gen ladan plizyè eta maladi pami yo se lupus neropsikyatrik, maladi alzayme, eskizofreni, ak sendwòm epileptik [66]. Reyalite sa yo nan vire eksplike rezilta analiz anrichisman fonksyon molekilè yo: aktivite òmòn atravè siyal reseptè obligatwa ak aktivite regilasyon reseptè yo.

rs2731673; 5:176839898 (F12/GRK6 entèjenik)

Finalman, endèks SNP rs2731673 (MAF=0.25) ki pa t kapab repwodui nan kòwòt YFS ki baze sou popilasyon an sitiye ant jèn F12 ak GRK6. Pandan ke non-konfimasyon sa a ka endike yon fo rezilta pozitif nan GWAS nou an, replikasyon ka echwe pou kèk rezon enkoni tankou se yon rezilta espesifik ki enpòtan pou pasyan CKD. Nan absans yon lòt kòwòt (si yo baze sou popilasyon oswa CKD kòwòt) ak done ki nesesè sou OPN ak jenetik, nou pa t 'kapab valide sa a plis. Jèn ki pi pre plas la se jèn F12 ki kode faktè koagulasyon XII, ki ansanm ak plasma PK, ki fè pati sistèm deklanchman kontak [67,68]. KAL ka aktive faktè XII (faktè XIIa: anzim aktif nan faktè XII) ki, nan vire, ankouraje enflamasyon atravè KKS a, ki gen ladan PK [69]. Depi pasyan CKD ansibleman gen plis enflamasyon ak fibwoz kòm Joined chemen final la komen nanmaladi renpwogresyon apèsi ak koneksyon sa yo ka ankouraje plis validation nan sit sa a. Pwosesis enflamatwa jwe tou yon gwo wòl nan pasyan CVD ak CKD, ki byen li te ye pou soufri twòp CVD pro ki lakòz pi wo morbidite ak mòtalite.

Nan sistèm kadyovaskilè imen an, OPN se prensipalman eksprime nan selil andotelyal, makrofaj, ak selil kim lis ki sòti nan misk epi li ka detekte tou nan plak ateroskleroz imen nan sistèm atè a [70,71]. Pi wo nivo OPN nan serik yo te jwenn nan pasyan ki gen sendwòm kowonè egi vs sendwòm kowonè kwonik. Nan maladi atè kowonè (CAD) pasyan wo nivo OPN yo te asosye ak pwogresyon rapid plak kowonè ak restenosis nan stent [72]. Yo konnen OPN yo asosye ak rezilta negatif nan pasyan ki gen CVD [73-75], men fonksyon li nan CVD se divès. Ogmantasyon egi nan OPN nan CVD yo asosye ak gerizon blesi ak neovaskularizasyon [76,77]. OPN kwonikman ogmante, sepandan, asosye ak yon move pronostik nan gwo evènman negatif kadyovaskilè [78]. GRK6 nan lòt men an ki enplike nan règleman san presyon epi li te jwenn yo gen yon diminyeekspresyon rennan rat espontaneman ipètansif, bay yon rezon ki sanble [79].

Fòs ak limit

Analiz yo prezante yo gen plizyè fòs ak limit: Premyèman, analiz nou yo baze sou yon popilasyon pasyan CKD nan zansèt Ewopeyen yo ak sitou CKD etap 3 anba swen regilye nefrologist. Pandan ke mekanis byolojik yo ka upregulated nanfonksyon ren gen pwoblème konsa detekte pi fasil nan pasyan CKD, rezilta potansyèlman konpwomi jeneralizasyon nan popilasyon jeneral la kòm byen ke nan lòt etnisite. Dezyèmman, nou ta ka repwodui de nan twa lokal yo idantifye nan yon kowòt YFS ki baze sou popilasyon an, ki te aplike tou yon teknik ELISA pou mezire OPN, konsa konfime potansyèl pou transfere rezilta ki soti nan yon kòwòt CKD nan popilasyon jeneral la. Konsènan twazyèm, ki pa replike jwenn, youn ta dwe tann plis validation nan rezilta sa a kòm konsènan li kòm fo-pozitif ta dwe yon konklizyon twò bonè. Twazyèmman, OPN serik yo te mezire nan etid GCKD a soti nan echantiyon debaz lè l sèvi avèk yon tès ELISA dènye modèl. Malgre ke serom yo te valide pou itilize nan tès OPN yo itilize a, se pa kalite echantiyon rekòmande a, paske nan klivaj pwoteolitik pa tronbin pandan pwosesis la kayo. Kontrèman, mezi OPN yo te jwenn nan echantiyon plasma nan kòwòt YFS la. Pandan ke yo te itilize yon tès konparab, diferans ki genyen ant nivo nan pasyan CKD ak patisipan YFS ta ka eksplike pa plis pase estati maladi.

Konklizyon

Nan premye GWAS sa a nan serik OPN nivo nanyon gwo CKDkòwòt, de asosyasyon repwodui sou kwomozòm 4 yo te detekte. Yon kote ki pi pre jèn SPP1 la, osi byen ke yon kat kote nan jèn KLKB1, konekte OPN ak pwodiksyon li yo ak KKS la. Plis etid yo bezwen pou eksplike konplètman wòl OPN nan(pato)fizyoloji renak elicide fonksyon nan OPN an koneksyon avèk KKS yo ak pètèt pwosesis enflamatwa pandan fibwoz ren.

Materyèl ak metòd deklarasyon etik Alman anMaladi ren kwonik(GCKD) etid te apwouve pa tout Komite Etik nan enstitisyon k ap patisipe nan Almay ki kouvri tou pwojè a prezan. Li te anrejistre nan rejis nasyonal la pou etid klinik (DRKS 00003971; S1 Enfòmasyon). Yo te jwenn konsantman enfòme alekri pou tout patisipan yo.

Study population The GCKD study cohort consists of 5,217 adult CKD patients of European ancestry with (i) an eGFR between 30–60 mL/min per 1.73m2 or (ii) an eGFR >60 mL / min / 1.73 m2 ak albuminuri / proteinuri 'ouvèti' nan debaz [20]. Nan vizit debaz la (2010–2012), pèsonèl ki resevwa fòmasyon te jwenn done lè l sèvi avèk yon kesyonè ofisyèl ak egzamen fizik. Yo te jwenn bioechantiyon yo, yo te trete dirèkteman, epi yo te estoke nan -80˚C nan yon biobank santral [80]. Pwosedi etid ak konklizyon prensipal debaz yo te rapòte anvan [20,81].