Glikoz ak malfonksyònman mitokondriyo ki pa pwovoke nan glikoz nan maladi ren dyabetik

Résumé:Malfonksyònman mitokondriyojwe yon wòl enpòtan nan patojèn nan ak pwogresyon nanmaladi ren dyabetik(DKD). Nan revizyon sa a, nou pral diskite sou malfonksyònman mitokondriyo obsève nanmodèl preklinik DKDosi byen ke nan klinik DKD ak yon konsantre soufosforilasyon oksidatif(OXPHOS), mitokondriyoespès oksijèn reyaktif(mtROS), byogenesis, fizyon ak fizyon, mitofaji ak biomarkers mitokondriyo urin. Yo pral diskite sou malfonksyònman mitokondriyo glikoz ak ki pa glikoz. An tèm de malfonksyònman mitokondriyo glikoz pwovoke, chanjman enèjik soti nan OXPHOS nan glikoliz aerobic, ki rele efè Warburg, rive ak entèmedyè toksik ki kapab lakòz nan metabolis glikoz kontribye nanBlesi DKD-pwovoke. An tèm de malfonksyònman mitokondriyo ki pa pwovoke glikoz, nou pral revize wòl lipotoksisite, ipoksi, ak chemen vazoaktif, ki gen ladan endothelin-1 (Edn1)/Edn1 reseptè tip A siyal chemen. Malgre ke kontribisyon relatif chak nan chemen sa yo nan DKD rete klè, objektif revizyon sa a se mete aksan sou konpleksite nanmalfonksyònman mitokondriyonan DKD ak diskite sou ki jan makè nan malfonksyònman mitokondriyo ta ka ede nou stratifyepasyan ki gen risk pou DKD. 

Mo kle: maladi ren dyabetik; malfonksyònman mitokondriyo;espès oksijèn reyaktif mitokondriyo; Efè Warburg

KLIKE LA POU JWENN ÒGANIK NATIRÈL ÒGANIC CISTANCHE AK 25% ECHINACOSIDE AK 9% ACTEOSIDE POU Fonksyon ren.

1. Entwodiksyon

Nimewo a nan pasyan ki gen dyabèt melitus ap agrandi, akmaladi ren dyabetik(DKD) se yon kòz enpòtan nanmikwovaskilè dyabetikkonplikasyon ki konstitye yon faktè risk endepandan pou mòtalite ak evènman kadyovaskilè [1].

Ren a se youn nan ògàn ki pi mande enèji epi, apre kè a, gen dezyèm ekspresyon pwoteyin ki enplike nan fonksyon mitokondriyo ak konsomasyon oksijèn [2,3]. Ren an mande enèji sitou pou reabsòpsyon solut, pami lòt travay ki gen ladan retire fatra, antretyen elektwolit ak balans likid, ak omeyostazi asid-baz [4]. Jenerasyon yon gradyan iyon atravè manbràn plasma a pa Na+/K+ -ATPaz esansyèl pou reabsòpsyon solut. Se poutèt sa, malfonksyònman mitokondriyo yo postule yo jwe yon wòl santral nan patojèn nan ak pwogresyon nan maladi ren ki gen ladan DKD [5-7].

Piske chak eleman nan nefwon an gen yon wòl diferan ak diferan kondisyon enèji, kòz ak fenotip malfonksyònman mitokondriyo ka diferan pami kalite selil nan ren an. Nan revizyon sa a, nou pral diskite sou wout ki gen rapò ak glikoz ak ki pa gen rapò nan malfonksyònman mitokondriyo ki kontribye nan DKD an tèm de kategori yo kòm byen ke kòz yo.

2. Mitokondriyo malfonksyònman nan DKD

Akòz wòl kritik mitokondri yo kòm pisans selilè yo, malfonksyònman mitokondriyo tradisyonèlman refere yo bay yon chanjman nan pwodiksyon adenozin trifosfat (ATP) pa fosforilasyon oksidatif (OXPHOS). Sepandan, kòm konpreyansyon nou sou divès wòl yo jwe pa mitokondri yo te elaji, malfonksyònman mitokondriyo kounye a gen ladan nenpòt pwosesis byolojik nòmal nan mitokondri [7]. Nan seksyon sa a, nou pral diskite sou diferan kategori malfonksyònman mitokondriyo ki fèt nan DKD epi diskite sou wòl kozatif potansyèl yo (Figi 1).

Figi 1. Malfonksyònman mitokondriyo nan DKD.Si nivo ROS mitokondriyo yo ogmante oswa diminye se kontwovèsyal epi li ka varye depann sou etap DKD la. OXPHOS, mitofaji, ak byogenesis yo jeneralman diminye. Ogmantasyon fizyon ak diminye fizyon lakòz fwagmantasyon mitokondri yo. OXPHOS: fosforilasyon oksidatif, ROS: espès oksijèn reyaktif, f: ogmante.: diminye.

2.1. Fosforilasyon oksidatif mitokondriyo (OXPHOS)

Kòm pisans selilè yo, wòl santral mitokondri se pwodiksyon adenosine trifosfat (ATP). Metabolit ki soti nan glikoz, lipid, ak asid amine yo transpòte nan matris mitokondriyo a, k ap sèvi kòm substrate nan sik trikarboksilik (ICA) NADH ak FADH2 yo pwodwi ansanm ak elektwon yo manje reyaksyon nan ComplexesI ak Il nan chèn transpò elèktron (ETC). . Kòm elektwon yo transpòte nan, iyon H + yo ponpe nan espas entèmembran. Konplèks V oswa ATP sentazize gradyan pwoton sa a pou jenere ATP (Figi 2). Endis yo nan aktivite OXPHOS ak kondisyon fizik gen ladan to konsomasyon oksijèn (OCR), pwodiksyon ATP, potansyèl manbràn, ak evalyasyon an nan chak konplèks (aktivite, fòmasyon). Anjeneral, li te obsève ke OCR nan cortical ren an ogmante nan kòmansman DKD, ki te swiv pa yon diminisyon kòm DKD pwogrese, tandiske nan glomeruli ak podocytes, OCR a diminye nan tou de nan faz bonè ak an reta nan maladi a [5]. Malgre ke gen kèk diferans ki egziste ant pwodiksyon etid yo ak aktivite konplèks yo te demontre yo dwe diminye omwen nan etap la an reta nan DKD (8, 9). Kontribisyon nan diminye deklanchman nan OXPHOS toDKD ka dedwi nan obsèvasyon an ke kèk mitasyon jenetik nan OXPHOS. , tankou polimorfism sèl-nukleotid (SNPs) nan coenzyme 05 (CO05) ak cytochrome oksidaz (COX6A1), yo lye nan DKD nan imen (101. CO05 kode methyltransferaselocated nan matris la mitokondriyo ak COX6A1 kode yon subchrome matris nan c, yon pati nan ETC.

Figi 2. Chèn transpò elektwonik (ETC) nan manbràn enteryè mitokondriyo. NADH ak FADH2 ki soti nan sik TCA bay elektwon nan Konplèks I ak II. Kòm elektwon yo transpòte atravè ETC a, se yon gradyan pwoton ki pwodui, ki Konplèks V oswa ATP sentaz marye nan sentèz ATP. Flit elèktron nan ETC a lakòz pwodiksyon ROS. ADP, adenozin difosfat; ATP, adenozin trifosfat; Cyt C, cytochrome konplèks; ROS, espès oksijèn reyaktif; UQ, ubiquinone; Sik TCA, sik asid trikarboksilik.

2.2. Espès oksijèn reyaktif mitokondriyo (mtROS)

Depi Brownlee ak kòlèg yo te pwopoze ke espès oksijèn mitokondriyo reyaktif mitokondriyo ki pwovoke ipèglisemi (mtROS) te mekanis inifye konplikasyon mikwovaskilè dyabetik nan lane 2000, paradigm sa a te répandus [11,12]. Dènyèman, sous ROS nan DKD ak wòl patojèn ROS yo te vin kontwovèsyal [13,14]. Malgre ke ka gen yon konsansis ke domaj ROS-pwovoke ogmante nan DKD, etid konfli egziste konsènan chanjman nan pwodiksyon mtROS, ki ka atribiye a diferan metòd yo itilize yo detekte mtROS oswa modèl yo varye oswa pwen tan nan DKD. Nan tou de vivan ak fiks db / db ren sourit, ogmante ROS mitokondriyo yo te obsève lè l sèvi avèk yon matris mitokondriyo lokalize rediksyon-oksidasyon-sansib vèt pwoteyin fliyoresan [15]. Kontrèman, nan sourit C57BL/6J ki enjekte streptozotocin (STZ) ak sourit Ins2- Akita (sourit DBA/B6 F1), yo te obsève diminye supèroksid mitokondriyo lè yo te administre sistemik dihydroethidium (DHE) tou de nan ren vivan ak nan ren fiks. [16]. Dènye etid la pa anpeche pwodiksyon ROS nan lòt konpatiman selil, ki gen ladan retikul endoplasmik (ER) oswa sistèm anzim tankou nikotinamid adenine dinukleotid fosfat oksidaz (Nox). Miyò, restorasyon byogenesis mitokondriyo ak aktivite OX PHOS pa aktivasyon adenosin monofosfat aktive pwoteyin kinaz (AMPK) ogmante mtROS ak amelyore fenotip DKD la, diskite kont wòl mtROS nan ankouraje DKD.

ROS pa jwe yon wòl sèlman prejidis nan byoloji selilè. Hormesis mitokondriyo se konsèp ki yon ti kras amelyore supèroksid mitokondriyo nan debaz ka diminye sansibilite nan estrès selil ki pi grav [13]. ROS tou jwe yon wòl esansyèl nan sèten chemen siyal selilè, ki mande plis elisizyon nan karakteristik sa yo konplike nan ROS.

2.3. Byogenesis

Selil yo fè fas ak ogmante demann enèji lè yo ogmante byogenesis mitokondriyo, nan ki mitokondriyo fonksyonèl yo pwodwi pa kopi ADN mitokondriyo (mtDNA) ak fisyon binè ki vin apre. Peroxisome proliferator-aktive reseptè coactivator 1 (PGC1) jwe yon wòl santral nan byogenesis mitokondriyo [17]. PGC1 se yon regilatè transkripsyon nan chemen metabolik mitokondriyo tankou fosforilasyon oksidatif (OXPHOS), sik TCA a, ak metabolis asid gra. PGC1 peroxisome proliferator-aktive reseptè (PPARs) ak reseptè ki gen rapò ak estwojèn (ERRs) kapab tou sèvi kòm yon coactivator nan PGC1. PGC1 dimerize ak koactivateur transcriptional kontwole transkripsyon jèn en, ak patnè sa yo gen ladan siklik AMP-responsive eleman-obligatwa pwoteyin (CREB) nikleyè respiratwa faktè 1 ak 2 (NRF1 ak NRF2) ak aktive PPARs ak ERRs [4]. Chemen eleman nitritif yo tankou sib mekanis rapamicin (mTOR), AMPK, sirtuin, AMP siklik (cAMP), ak siklik guanosine monofosfat (cGMP) kontwole PGC1 dirèkteman oswa endirèkteman.

Nan DKD, byenke gen kèk diferans ant etid posib akòz analiz la nan diferan etap maladi a, yo konsidere aktivite PGC1 yo ap ogmante nan premye etap dyabèt la, jan yo demontre nan 8-sourit db/db ki gen yon semèn, ki te swiv pa yon diminisyon nan aktivite nan etap pita, jan yo demontre nan pasyan pretransplant ak sourit 24 semèn apre endiksyon dyabèt ak piki STZ [8,16,18,19]. Taurine upregulated jèn 1 (Tug1), yon jèn long noncoding, te dekri kòm yon regilatè nan PGC1 nan podocytes nan DKD [20]. Li te demontre ke Tug1 mare nan yon eleman en nan Ppargc1a ak reyaji ak PGC1 obligatwa nan pwomotè pwòp li yo, imedyatman amelyore aktivite pwomotè Ppargc1a.

2.4. Mitokondriyo fizyon ak fizyon

Mitokondri yo se òganèl dinamik ki sibi pwosesis fizyon ak fizyon byen kontwole. Fisyon mitokondriyo medyatè pa pwoteyin dynamin-1-tankou (DRP1) ak reseptè li yo tankou faktè fisyon 1 (FIS1), faktè fisyon mitokondriyo (MFF), ak pwoteyin dinamik mitokondriyo 49 ak 51 kDa (MID49 ak MID51). Fizyon mitokondriyo se medyatè pa izoform long nan pwoteyin atrofi optik 1 (OPA1), ki jwe yon wòl nan fizyon manbràn mitokondriyo enteryè, ak mitofusins ​​yo (MFN1 ak MFN2) ki jwe yon wòl nan fizyon manbràn mitokondriyo ekstèn [5,6].

Malgre ke ogmantasyon nan fisyon mitokondriyo ak faktè fizyon tankou izofòm long nan OPA1, MFN1, MFN2 ak MFF yo te obsève nan kòmansman DKD, mitokondri yo te toujou fragmenté nan etap yo byen bonè ak an reta nan rat STZ-enjekte [8]. Byopsi ren moun nan pasyan ki gen DKD te demontre tou mitokondri fragmenté nan podosit ak selil proximal tubulaires [21,22]. Konfòm ak ogmante fizyon ak diminye fizyon, ekspresyon Drp1 ak FIS1 te ogmante, pandan y ap ekspresyon MFN2 yo te montre yo dwe diminye nan tubul nan etid la lèt.

2.5. Mitofaji

Autophagy se yon chemen ki degrade ak resikle òganèl domaje ak makromolekil, epi yo rele otofaji selektif mitokondri yo kòm mitofaji. Mitophagy gen yon wòl kritik nan antretyen nan bon jan kalite mitokondriyo pa retire mitokondri ki domaje. Mitofaji yo ka medyatè pa fosfataz ak tensin homolog-induced putative kinase 1 (PINK1)/parkin-medyatè chemen ak lòt ekstèn mitokondriyo pwoteyin manbràn tankou BCL2 / adenovirus E1B 19 kDa pwoteyin ki entèraksyon pwoteyin 3 (BNIP3) ak NIP {{10} }} tankou pwoteyin X (NIX), oswa reseptè mitofaji FUN14 domèn ki gen pwoteyin 1 (FUNDC1).

PINK1 ak chemen parkin yo te envestige plis pase lòt yo [23]. PINK1 gen yon domèn Ser/Thr kinaz epi yo jwenn li antre nan tou de manbràn mitokondriyo enteryè ak ekstèn yo. Nan mitokondri ki an sante, PINK1 fende nan de pwen pa proteaz mitokondriyo, ki mennen ale nan disosyasyon li nan manbràn mitokondriyo a ak degradasyon pa sistèm nan ubiquitin-proteasome. Nan mitokondri depolarize, PINK1 chape anba klivaj epi li rete estab nan manbràn ekstèn lan. Answit, PINK1 homodimerizes ak autophosphorylates pou rekrite E3 ubiquitin ligase parkin ak ubiquitin, dirije mitokondri yo nan chemen mitophagy la. Nan chemen ubiquitin-endepandan an, pwoteyin manbràn mitokondriyo ekstèn tankou BNIP3, NIX oswa FUNDC1 rekrite pwoteyin ki asosye ak mikrotubule 1A/1B limyè chèn 3 (LC3) epi pwovoke mitofaji anba sèten estimilis ki gen ladan ipoksi [24,25]. Cardiolipin, ki sitiye nan manbràn mitokondriyo enteryè a nan kondisyon nòmal, ekstènize pa sèten estimilis ak detekte pa LC3, fasilite anglouti mitokondri yo pa autophagosomes [26]. P62 se yon makè nan kago otofaji, ak akimilasyon li yo ka endike stagnation nan degradasyon atravè flux otofajik. An jeneral, nivo mitofagi debaz nan podosit yo wo, ki ka atribiye a karakteristik tèminal diferansye yo. Kontrèman, nan selil tubulaires nivo mitofagi a ba nan debaz men li ka pwovoke kòm yon konsekans estrès.

Mitophagy siprime nan DKD, ki te demontre pa nivo ekspresyon PINK1/parkin ki ba nan podosit sourit dyabetik STZ-induit ak ogmante nivo ekspresyon p62 nan selil tubulèr byopsi yo jwenn nan pasyan ki gen DKD [27-29]. Thioredoxin entèraksyon pwoteyin (TXNIP) te enplike nan repwesyon nan otofaji tubulaires ak mitofaji pwovoke pa glikoz segondè [27]. Gwo glikoz te montre tou pou anpeche aktivite transcription forkhead-box klas O1 (FoxO1) atravè fosforilasyon li yo pa Akt (pwoteyin kinaz B), ki mennen ale nan downregulation PINK1 [29]. Efè pwoteksyon mitoquinone sou DKD te pasyèlman atribiye a restorasyon PINK1 ak ekspresyon pwoteyin parkin nan selil tubulaires atravè aktivasyon NRF2 [30].

2.6. Biomarker mitokondriyo urin

Li enpòtan pou detekte DKD nan premye etap maladi a nan yon fason serye, preferansyèlman anvan mikroalbuminuria oswa yon diminisyon nan pousantaj filtraj glomerulè estime (eGFR) vin evidan, pou anpeche plis pwogresyon nan fen etap maladi ren. Depi malfonksyònman mitokondriyo yo panse anvan chanjman histolojik ouvè nan DKD, byomarkè nan malfonksyònman mitokondriyo dènyèman yo te kouray envestige. Menmsi etid sa yo te envestige pasyan ki gen DKD etabli, yo ka itil pou idantifye byomarkè nan pasyan ki afekte nan DKD. Yon etid metabolit nan pipi te jwenn repwesyon mondyal nan respirasyon mitokondriyo nan pasyan ki gen DKD konpare ak kontwòl san DKD [19]. An konkordans ak nosyon ke mtDNA lage soti nan selil tubulaires domaje, menm etid la demontre ogmante mtDNA nan pipi. Malgre ke mtDNA urin te gen yon korelasyon envès modès men enpòtan ak mtDNA entra-ren ak eGFR nan debaz, yo te jwenn yon korelasyon pozitif ak fibwoz entèrstisyèl. ADNmt urin oswa mtDNA nan espesimèn byopsi pa t 'siyifikativman korelasyon ak bès eGFR nan 24 mwa yo nan swiv-up [31]. Plis envestigasyon yo jistifye pou detèmine si biomarkers mitokondriyo yo ka itilize klinikman

Sèvis sipò Wecistanche-Pi gwo ekspòtatè cistanche nan Lachin nan:

Imèl:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Achte pou plis detay espesifikasyon:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop