Depandans enèji GTP nan andositoz ak otofaji nan sèvo ki aje ak maladi alzayme a Ⅲ

GTP-depandans asanble tubulin, transpò vesikil, ak sentèz pwoteyin

Microtubules yo se jwè kle nan kwasans axonal epi yo bay sipò estriktirèl nan trafik vesikulè axodendritic. Fin microtubule sibi yon pwosesis repete polymerization/depolymerization, ki rele enstabilite dinamik. Polymerization microtubule mande pou ajoute GTP-bound / heterodimers nan pwent yo (Fig. 8A). Tubulin heterodimers mare nan de molekil GTP nan de sit separe. Sit N a sitiye nan koòdone entradimè a, ant - ak -tubulin nan ki GTP pa idrolize ak echanj nan yon vitès dousman. E-sit la se nan koòdone intra-dimer ki fòme pa -subunit nan yon sèl heterodimer ak -subunit nan yon heterodimer vwazen. GTP nan E-sit la idrolize nan GDP ak echanje pou yon nouvo nukleotid GTP. Depi microtubules ekspozeyon to segondè nan ekilib dinamikanteta polimerizasyon, nivo sitoplasmik nan GTPdwe wo ase pou pouvwa demann lan nan enstabilite dinamik nan mikrotub yo (figi 8A).

Klike La Pou Konnen Kijan CistancheAmelyore Fonksyon kognitif

Mikrotubul yo fòme tras cytoskeletal kote lizozòm vwayaje nan endosome sib yo ak fagosòm (Fig. 8B). Motè kinesin nan pouvwa transpò nan lizozom yo nan direksyon pozitif nan fen mikrotubul axonal ak ATP, men koneksyon an nan motè kinesin nan lizozom nan mande pou Arl8 GTPase ak GTP mare [101]. Kontrèman, transpò a nan endosomes an reta sou mikrotubul nan direksyon lizozom mande pou Rab7 GTPase ak mare GTP pou tache motè dynein la.

Nan AD, tau pwoteyin ki asosye ak mikrotubule polymerizes ak hyperphosphorylation nan filaman ensolubl nan tangles neurofibrillary axodendritic (NFT) [112, 113]. Yon fwa hyperphosphorylated, tau pèdi afinite li pou microtubules yo. Syans lajè yo te apwoche chanjman nan dinamik mikrotubule yo, men yo te echwe pou pou idantifye yon kòz klè nan echèk nan fonksyon tau. Règleman tau enplike GTPases. Nan sèvo AD, nivo pwoteyin Rac1 GTPase diminye 50 pousan [114]. Nan vitro, Rac1 GTPase aktivasyon te lakòz hyperphosphorylation tau181, ogmante pwodiksyon Abeta42 ak diminye estabilite aktin nan kolòn vètebral [114]. Gwoup sa a te wè tou yon ogmantasyon bifaz nan Rac1 GTPase nan jèn ipokanp 3xTg-AD la, ki te swiv pa yon bès pita, tankou nan sèvèl AD imen an reta. Nan yon lòt etid sou sourit tauopathy, ogmante aktivite farnesyl transferase pou transloke Rhes GTPase nan vesik otofaj yo te asosye ak ipèfosforilasyon tau ki ba, pandan y ap anpèchman Rhes ankouraje ipèfosforilasyon tau [115]. Kidonk, GTPase-depandan otofaji efektivman efase pTau [116] ak otofaji ki gen pwoblèm ki soti nan nivo GTP ki ba oswa eta oksidatif redox ta afekte clearance nan pTau.

GTP se tou esansyèl pousentèz pwoteyin, labò sentèz nan proteostaz, ki mande aidroliz de molekil GTPpou chak asid amine ki enkòpore nan yon polipèptid. Pandan ke ATP yo itilize pou chaje aminoacyl-tRNA, pou RNA helicase, ak resiklaj GDP nan GTP, GTP tèt li esansyèl pou aktivite faktè elongasyon nan inisyasyon (IF-2), elongasyon (EF-Tu, EF-G). ) ak faktè lage ribosome pou revokasyon (RF1) [117]. Gwoup sa a te itilize yon sistèm rekonstitye san selil pou mezire yon Km jeneral pou ATP 27 µM ak 14 µM pou GTP. Afine segondè sa yo sijere priyorite nan sentèz pwoteyin pandan limitasyon enèji pou kenbe gwo kapasite, petèt nan depans lan nan andositoz ak otofaji ki gen anpil chans gen pi gwo Km. Kontinwe, yon gwo kantite GTP obligatwa nan plastisit sinaptik kote demand metabolik yo pi wo a kenbe omeyostazi iyonik pou fonksyon sinaptik ak woulman pwoteyin. Sentèz pwoteyin enpòtan anpil pou lage nerotransmeteur presinaptik ak konsolidasyon plastisit post-sinaptik [118]. Men, sentèz pwoteyin te diminye ansanm ak nivo RNA ribozomal ak tRNA, pandan y ap oksidasyon RNA ogmante nan faz bonè AD [119]. Chanje sentèz pwoteyin mennen nan yon akimilasyon konstan nan pwoteyin oksidize ki mennen nan misfolding ak agrégation. Agregasyon pwoteyin, nan vire, afekte aktivite a nan sistèm pwoteolitik selilè sa ki lakòz plis akimilasyon nan pwoteyin oksidize [120]. Kidonk, yon sik visye rezilta nan ubiquitination pwoteyin depase ak dysproteostasis. Plizyè lòt jèn ki kode pwoteyin ribosomal yo reglemante anòmalman ki mennen nan chanje nivo pwoteyin nan faktè elongasyon eIF2, eIF3η ak eIF5 nan AD [121]. Ogmantasyon eIF2 ak diminye nivo eIF3η ak eIF5 yo te obsève nan rejyon ipokanp CA1 nan sèvo AD. Fosforilasyon eIF2 ki pèsistan nan Ser51 atravè suraktivasyon pwolonje kinaz regilasyon anpeche livrezon methionyl-tRNA inisyatè anpeche inisyasyon jeneral tradiksyon yon ti gwoup mRNA. Kidonk, proteostaz yo ka afekte nan konsantrasyon GTP ki limite anpil.

Enfimite sistèm GSH-Trx kòm yon deklanche nan echèk otofaji nan aje ak AD

Laj se pi gwo faktè risk nan AD epi li asosye ak yon move balans ant yon diminisyon nan pwoteksyon tanpon redox ak yon chanjman oksidatif ki ogmante pwodiksyon ROS. Sepandan, pwopozisyon an ke ROS domaj se yon faktè kozatif nan patojèn nan AD pa te valide pa terapi antioksidan ak yon chanjman redox oksidatif parèt yo dwe en nan domaj ROS [122]. Yo te pwopoze yon chanjman redox epigenetik oksidize (EORS) pou vin anvan domaj oksidatif ki te medyatè ROS pou kont pou chanjman metabolik ki dire lontan nan aje ak AD [123]. Sa a manifeste kòm yon diminisyon nan rapò redox entraselilè rediksyon nan sistèm kritik yo ki kenbe omeyostazi redox: cysteine ​​/ cystine, GSH / GSSH ak NAD (P) H / NAD (P) [3]. Atravè laj sèvo sourit ki pa transjenik yo, yon eta redox glutatyon oksidatif anvan yon chanjman metabolik Akt ak rasanbleman granmoun aje nan pwoteyin total ki akselere anpil nan modèl sourit 3xTg-AD anvan akimilasyon intraselilè ipokanp A oswa plak ekstraselilè. [124]. Mitasyon nan anzim ki gen rapò ak metabolis GSH yo te asosye tou ak règleman otofaji tankou jèn glutatyon reduktaz (grs-1) nan yon modèl C. elegans ki aboli translokasyon nikleyè nan faktè transcription HLH-30 ( orthologue nan mamifè TFEB) ak deklanche rediksyon nan transkripsyon jèn ki gen rapò ak clearance nan total pwoteyin pa otofaji [125]. Konsantrasyon NADH gratis subselilè diminye ak laj nan mitokondri, nwayo ak sitoplasm nan newòn vivan ki tankou sovaj ak AD [2]. Èske chanjman redox sa a ta ka ankouraje ogmantasyon logaritmik nan A-agregate intraselilè ak laj [27]?

Malgre ke li sanble evidan ke kèk konbinezon de yon ogmantasyon nan pousantaj fòmasyon nan entraselilè A oswa pousantaj yo nan clearance otofaj diminye ak laj (faktè risk prensipal la), mekanis ki deklanche chanjman sa yo rete klè. Nou pwopoze ke eta redox selil yo ak pètèt yon chanjman redox sistemik se faktè esansyèl nan aje [123]. GSH ak thioredoxin (Trx) se sistèm thiol redox ki pi enpòtan nan selil yo kont estrès oksidatif. Sepandan, distribisyon yo nan selil la trè diferan. Konsantrasyon GSH fizyolojik la se nan seri mM, ~ 1000-pliye pi wo pase Trx (nan seri μM). Malgre sa, sistèm Trx kontwole yon seri pwoteyin pi laj pase sistèm GSH [126]. Analiz pwoteomik idantifye patisipasyon Trx nan règleman an nan chemen sitou lye ak glikoliz / glukoneogenesis ak renovasyon sitoskeletal, pandan y ap chemen ki afekte tou de Trx ak GSH yo gen rapò ak règleman ensilin nan tradiksyon, metabolis lipid ak adezyon selil [126]. Nan etid la menm, Trx te asosye tou ak règleman lòt pwoteyin ki enplike nan manyen GTP ak otofaji, tankou (i) motif IQ ki genyen nan GTPase aktive pwoteyin 1 (GAP), yon pwoteyin echafodaj ki entegre Rho GTPase ak Ca2 plis. / calmodulin siyal nan antretyen nan entegrite cytoskeletal; (ii) GDP inibitè disosyasyon -1 (GDI-1), yon pwoteyin ki kenbe pwoteyin Rab nan konfòmasyon GDP-bound; (iii) anzim aktive ubiquitin E1(UBA1), yon pwoteyin ki nesesè pou Atg7- ak Atg3-otofaji endepandan [127]; ak (iv) kofilin -1, yon faktè aktin-depolymerizing ki gen fonksyon enpòtan pou kenbe epin sinaptik ak pwovoke fisyon mitokondriyo ak mitofaji [128]. Enteresan, nivo kofilin-1 yo ogmante nan sourit modèl AD ak AD imen, sa ki endike règleman dezekilib li yo [129]. Done sa yo sijere ke Trx ta ka gen yon wòl posib nan kenbe ak manyen GTP ak otofaji.

N-tèminal nan Rab5 ak Rab7 GTPases yo genyen sistein sèl oswa doub ki ta dwe sijè a oksidasyon-rediksyon nan cystine oswa farnesylation nan jete lank nan manbràn oswa nitrosylation, petèt kòm total Rab sa yo. Lòt pwoteyin redox-sansib nan andositoz tankou TXNL1 [130] ta ka akselere oswa anpeche tranzisyon ant etap nan chemen an.

Potansyèl redox ki ba nan kosyon disulfid la nan Atg4 efikasman redwi ak aktive pa Trx, sijere ke yon wòl kòm yon regilatè redox nan otofaji medyatè pa Atg4 [131]. Lòt konpozan nan sistèm thioredoxin yo patisipe nan règleman otofaji. Sipresyon thioredoxin reduktaz -2 (TrxR2, izofòm mitokondriyo) te lakòz koripsyon mitokondriyo akonpaye pa ekspresyon LC3, p62, LAMP1, ak akimilasyon nan kò otofajik nan kadyomyosit [132]. Men, yon deficiency TrxR1 ogmante estrès oksidatif, entèwonp otofaji bonè, ak diminye degradasyon pwoteyin nan lizozòm [133]. Done sa yo sijere ke plizyè pwoteyin kle nan machin otofaji a, tankou Atg nan ledven, ka reglemante an repons a chanjman nan kondisyon redox intraselilè, anplis regilasyon potansyèl pa nivo GTP.

Ranfòse enèji pou sove patoloji AD

Pandan ke eksitasyon nan flux otofaji an jeneral benefisye pou kapasite selil ak tisi, san enèji ase pou egzekite otofaji, sistèm lan pral anpeche. Ogmante prèv montre ke yon diminisyon nan disponiblite NAD plis / NADH ak laj [2, 134] jwe yon wòl enpòtan nan malfonksyònman newovaskilè ki gen rapò ak laj ak cere bro mikwovaskilè [135, 136]. Kidonk, rajenisman enèji selilè oksidatif ak rediksyon ka benefisye demann ogmante ki gen rapò ak laj nan otofaji. Retabli NAD plis ak nivo NADH selilè pa sipleman nikotinamid mononukleotid (NMN) nan sourit ki gen laj sove fonksyon newovaskilè, ogmante koule san serebral, ak amelyore pèfòmans nan travay mantal [135, 136]. Nikotinamid riboside (NR), yon précurseur nan NMN, amelyore fonksyon selil souch mitokondriyo ak adilt nan sourit ki gen laj epi li pwolonje lavi jeneral [137]. Précurseurs NAD sa yo kapab tou chanje otofaji. NR ka anpeche blokaj la nan flux otofajik epi redwi estrès oksidatif nan kardyomyosit trete doxorubicin, ki mennen nan clearance otolyzosome amelyore atravè chemen siyal NAD plus / SIRT1 [138]. Tretman NR tou ogmante fonksyon otofaj ak retabli sante mitokondriyo nan modèl bèt nan maladi Parkinson la, sijere tretman posib nan lòt maladi neurodegenerative [139]. Piske pwodwi Sirtuins ak PARP se nikotinamid, selil yo bezwen chemen sovtaj NAD pou resikle nikotinamid tounen nan NMN epi finalman NAD plus. De laboratwa yo te trete sourit 3xTg AD ak nikotinamid epi yo te obsève amelyorasyon benefisye nan memwa, reparasyon ADN, otofaji, akimilasyon A, fosforil tau ak amelyore byoenergetik [140, 141]. Menm jan an tou, yon amelyorasyon nan fonksyonalite mantal sou plizyè tès konpòtman nan sourit 3xTgAD trete ak nikotinamid riboside sijere yon wòl esansyèl pou NAD selilè plis rediksyon en nan koripsyon newòn nan AD [142]. Se poutèt sa, nou trete adilt 3xTg AD ak newòn ki pa transjenik ak nikotinamid pou wè ke amelyorasyon byoenergetik la pwolonje nan amelyorasyon nan nivo GTP, tou de mare ak gratis (Fig. 1). An jeneral, ogmante nivo NAD plis yo ka benefisye anpil fonksyon en tankou NAD-depandan SIRT1 aktive jèn ki rajenisman mitokondri ak anpeche enflamasyon ak apoptoz.

Yon lòt klas molekil ki benefisye newòn fin vye granmoun yo se Nrf2 aktivatè [143, 144]. Yon egzanp se ester epigallocatechin ak asid galik, (-)-Epigallocatechin-3-Galat (EGCG), polifenol ki pi byaktif yo jwenn nan ekstrè te vèt. EGCG siyifikativman ogmante ekspresyon mRNA nan pwoteyin kle adaptè otofaji NDP52 ak p62 ak amelyore clearance nan espès tau fosforilasyon ki gen rapò ak AD nan newòn prensipal [145], osi byen ke amelyore ton serebwo vaskilè [146]. EGCG tou aktive wout otofajik pa pwovoke Sirt1, egzèse efè pwoteksyon kont moun prion pro-tein-induit nerotoksisite [69]. Efè menm jan an te obsève lè l sèvi avèk lòt Nrf2 electrophiles sulforaphane [147], fsetin, ak urolithin A soti nan grenad [148].

Konklizyon ak etid nan lavni

Yon etalaj etone de makrootofaji kontwòl GTPase espesifik (mitofaji), mikrootofaji, otofaji ki te medyatè ak chaperone (CMA), akandositoz, ak vesik aktrafik mitokondriyo. Depi yo tout depann de nivo GTP lokal yo, li pral enpòtan pou detèmine konstan obligatwa yo pou GTP. Zala et al. [51] demontre siyifikasyon fonksyonèl pou GTPase mitokondriyo fizyon Drp1 ak Fis1 ak Km alantou 100 μM, pandan y ap Opa1 GTPase a ak yon Km alantou 500 μM, ta mande pi wo nivo GTP pou ankouraje fizyon mitokondriyo. NanAD, laandozitikepiekzocyticpwosesis beta-APP pwoteyin adezyon sinaptik la ka afekte pa nivo GTP lokal yo pi ba ak GTPases ak lokal yo.eta redox oksidatif. Plis klè nan AD se laakimilasyon nan vesik otofajsoti nan swa blokaj nan chemen an long oswa echèk nan upregulate yon repons ase solid nan domaj entèn selilè makonnen ak echèk nan ase asid lizozom pou aktivasyon nan degradasyon kago. Mwens klè se konbyen nan defisi sa yo ki te koze pa koripsyon ki gen rapò ak laj, yo konnen yo dwe asosye ak chanjman redox oksidatif ki gen rapò ak laj. Chanjman ki gen rapò ak laj nan nivo GTP oswa kapasite pou kontwole rena biyo enèjik yo pral yon aspè enpòtan nan envestigasyon nan lavni, espesyalman si NAD plis précurseurs yo kapab ranfòse kapasite ak ankouraje plis otofaj. Adaptasyon metabolik nan yon vi sedantèr ta ka downregulate fonksyon mitokondriyo ak mwens enèji pou jesyon an sante nan amiloid ak tau proteostaz, fonksyon sinaptik, ak enflamasyon. Nan matyè ki gen defisi,sèten precurseur enèjiak modulateur redox ka ajoute nan labenefis nan fè egzèsisak yonrejim alimantè ki an santepoupwolonje ak ankouraje maksimòm span sante.

Rekonesans

Figi yo te kreye sou Biorender.com.

FinansmanTravay sa a te sipòte an pati pa Enstiti Nasyonal Sante sibvansyon RF1 AG058218 bay GJB. RAS resevwa sipò nan men Secretaría de Educación, Ciencia, Tecnología e Innovación (SECTEI) pou elaborasyon pwodwi ki sòti nan travay postdoktora sa a.

Disponibilite done Done imaj anvan tout koreksyon pou Figi 1 yo disponib sou demann rezonab bay otè ki koresponn lan.

Deklarasyon Konfli enterè Otè yo deklare pa gen okenn enterè konpetisyon.

Referans

1. Parihar MS, Kunz EA, Brewer GJ. Diminisyon ki gen rapò ak laj nan NAD(P)H ak glutathione lakòz redox bès anvan pèt ATP pandan tretman glutamate nan newòn ipokanp yo. J Neurosci Res. 2008;86:2339–52.

2. Dong Y, Digman MA, Brewer GJ. Eta redox ki gen rapò ak laj ak AD nan NADH nan konpatiman subselilè pa mikwoskòp fluoresans D pou tout lavi. Gerosyans. 2019;41:51–67.

3. Dong Y, Harlan BA, Brewer GJ. Lè aje chanje sou alzayme a. Aje. 2021;13:13376–7.

4. Dong Y, Sameni S, Digman MA, Brewer GJ. Revèrsibilite eta ki gen rapò ak laj oksidasyon NADH gratis nan newòn maladi alzayme a pa enpoze ekstèn Cys / CySS orè redox. Sci Rep. 2019;9:11274. 5. Bubber P, Haroutunian V, Fisch G, Blass JP, Gibson GE. Anòmal mitokondriyo nan sèvo alzayme a: enplikasyon mekanik. Ann Neurol. 2005;57:695–703. 6. Traut TW. Konsantrasyon fizyolojik nan purin ak pirimidin. Mol Cell Biochem. 1994;140:1–22.

7. Bianchi-Smiraglia A, Wolf DW, Marston DJ, Deng Z, Han Z, Moparthy S, Wombacher RM, Mussell AL, Shen S, Chen J, Yun DH, O'Brien Cox A, Furdui CM, Hurley E, Feltri ML, Qu J, Hollis T, Kengne JBN, Fon gang B, Sousa RJ, Kandel ME, Kandel ES, Hahn KM, Nikiforov MA. Règleman disponiblite lokal GTP kontwole aktivite RAC1 ak envazyon selilè. Nat Com mun. 2021;12:6091.

8. Schlattner U. Fonksyon konplèks fanmi NME—yon kesyon de kote ak aktivite molekilè. Int J Mol Sci. 2021;22:13083

9. Bianchi-Smiraglia A, Rana MS, Foley CE, Paul LM, Lipchick BC, Moparthy S, Moparthy K, Fink EE, Bagati A, Hurley E, Afronti HC, Bakin AV, Kandel ES, Smira glia DJ, Feltri ML, Sousa R, Nikiforov MA. Entèn detèktè fliyoresan ratiometrik pou evalyasyon nivo GTP intra-selilè ak distribisyon. Metòd Nat. 2017;14:1003–9.

10. Bianchi-Smiraglia A, Nikiforov MA. Evalyasyon nan nivo GTP intraselilè lè l sèvi avèk detèktè fuoresan jenetikman kode. Metòd Mol Biol. 2022;2394:163–9.

Mande plis:

Imèl:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel: plis 86 15292862950

SHOP

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop