Ki enpòtans sentèz oksid nitrique nan ren an?

Pou plis enfòmasyon:ali.ma@wecistanche.com

Pati Ⅱ: Siyal oksid nitrique nan règleman ren ak sante kadyometabolik

Mattias Carlström

KLIKE LA POU PATI Ⅰ

Modulasyon transpò sodyòm pa NO (oksid nitrique)

Se omeyostaz sodyòm ak dlo sitou reglemante atravè aksyon òmòn yo (ki se, aldosteron ak vazopresin) nanrenosi byen ke Ang II ak endothelin siyal. Sepandan, lòt konpoze andojèn ki pa sikile nan nivo segondè, tankou NO (oksid nitrique), kontribye anpil nan manyen ren nan sodyòm ak dlo atravè mekanis diferan. An jeneral, NON (oksid nitrique)anpeche reabsòpsyon sodyòm tubulaires ansanm nefwon an; sepandan, aksyon yo egi ak kwonik nan NO (oksid nitrique)nan segman tubulaires espesifik pandan sante ak maladi garanti plis envestigasyon. An patikilye, efè NO (oksid nitrique) sou sodyòm ak likid reabsorption nan tubul proximal yo deba kòm entèraksyon ak Ang II ak efè bifaz yo te rapòte. Efè diferan sa yo ka eksplike pa diferan anviwònman eksperimantal, modèl ak diferans espès".

Bay kout mwatye lavi NO (oksid nitrique)an vivo, aksyon li yo sitou panse yo dwe medyatè atravè siyal otokrin oswa parakrin. Sepandan, NON (oksid nitrique)ta ka tou aji kòm yon òmòn andokrin, potansyèlman atravè heme-NO (oksid nitrique)siyal. Kòm diskite pi wo a, NON nan larensoti pa sèlman nan eNOS (Sentèz oksid nitrique)nan vaskilè a, men tou soti nan nNOS epitelyal tubulaires (Sentèz oksid nitrique)ak potansyèlman iNOS (Sentèz oksid nitrique)pandan kondisyon patolojik ki asosye ak enflamasyon. Syans bonè ki itilize apwòch famasi pou mennen ankèt sou wòl espesifik NOS (Sentèz oksid nitrique)-deriv NO (oksid nitrique)sou fonksyon Echafodaj ki te pafwa difisil a entèprete paske anpèchman ki pa selektif nan NO sistemik (oksid nitrique)jenerasyon te ogmante tansyon, redwi perfusion ren, ak enpak sou mekanis autoregilasyon ren yo. Sepandan, etid ki vin apre yo te itilize inibitè farmakolojik ki pi selektif oswa apwòch knockout jenetik te demontre ke NOS (Sentèz oksid nitrique)anpèchman ka diminye sodyòm ak ekskresyon likid san yo pa pwovoke chanjman emodinamik sibstansyèl * 5.

Ansanm nefwon an, apeprè 67 pousan chaj sodyòm filtre a reabsòbe nan tubul konvolutif proximal yo; 25 pousan nan TAL bouk Henle a; 5 pousan nan tibil konvolutif distal la, tib ki konekte ak tib kolekte inisyal la; ak 3 pousan nan enteryè a medullary kolekte duct4.nNOS (Sentèz oksid nitrique)ak/oswa eNOS (Sentèz oksid nitrique)-deriv NO (oksid nitrique)Yo te rapòte ke yo anpeche ponp basolateral sodyòm-potasyòm (Nat/K plis -ATPase) nan tib proximal la, echanjeur apical sodyòm/idwojèn 3 (NHE3; ke yo rele tou SLC9A3) nan tubul proximal la ak TAL nan bouk Henle. , apical NKCC2 nan TAL la nan bouk la nan Henle ak apical epitelyal sodyòm channel(ENaC) nan kanal la kolekte kortik19 (FIG.4). Malgre ke nNOS (Sentèz oksid nitrique)eksprime nan tib distal la, wòl potansyèl li nan modulation transpòtè nan pati sa a nan nefwon an (pa egzanp, Nat/Cl-cotransporter (NCC; ke yo rele tou SLC12A3)) pa klè.

Syans bonè ki te itilize administrasyon sistemik nan NOS (Sentèz oksid nitrique)inhibiteurs sipòte yon efè inhibition de NO (oksid nitrique)sou reabsorpsyon sodyòm tubulaires proximal67. Sepandan, yon etid 2014 ki te itilize izole tubul proximal imen te demontre ke Ang II te ankouraje transpò sodyòm proximal tubulaire (jan yo demontre nan ogmante aktivite NHE3 ak basolateral Nat'-HCO,-cotransporter) atravè fosforilasyon NO-CGMP-medyatè nan ERK8. . Etid sa a te montre tou ke tretman ak nitroprusid sodyòm donatè NO a redwi aktivite transpò sodyòm nan sourit ak rat tubul proximal, men li te gen efè opoze nan tubul proximal imen. Plis envestigasyon nesesè pou konprann rezon ki fè diferans sa a ak klarifye si fenomèn menm jan an egziste pou lòt transpòtè ak nan lòt segman nan nefwon an. Efè NO sou reabsorption tubulaires kapab potansyèlman depann de konsantrasyon epi enplike entèraksyon ak sistèm ormon regilasyon tankou RAAS la. Malgre ke efè reabsorpsyon tubulèr NOon proximal yo diskite, NO a klèman gen yon wòl enpòtan nanrenfizyoloji ak konpwomèt NO byoaktivite ki asosye akrenmaladiak maladi kadyovaskilè ak metabolik ki asosye7, s,9.

Klike sou boutik vitamin Cistanche ak Cistanche pou maladi ren

Manyen Echafodaj ki nan NO (oksid nitrique)metabolit

Kòm mansyone pi wo a, NON (oksid nitrique)se rapidman metabolize yo fòme nitrite ak nitrat, ki fè yo sitou elimine pa laren. Malgre ke yo souvan rapòte eskresyon urin NOx, mezi sa a sitou reflete nitrat, ki jwenn nan plasma nan prèske 1,000-pliye konsantrasyon ki pi wo epi ki gen yon mwatye lavi sibstansyèlman pi long pase nitrite (ty ~ 6h kont, ~ 30min). ); konsa, li pi estab nan pipi. Kòm rejim alimantè se yon gwo kontribitè nan pisin sikile nitrat ak nitrite nan kò a, akimile eskresyon NOx ka sèlman itilize pou estime NOS. (Sentèz oksid nitrique)fonksyone pandan restriksyon dyetetik strik. Anplis,renNOS (Sentèz oksid nitrique)aktivite ta ka enfliyanse sibstansyèlman eskresyon total NOx, omwen pandan gwo konsomasyon sèl. Pami sourit ki te manje yon rejim alimantè ki gen anpil sèl, moun ki gen sipresyon nNOS (Sentèz oksid nitrique)nan kanal la kolekte te gen apeprè 50 pousan pi ba NOx eskresyon pase kontwòl ak devlope tansyon wo 2.

Etid bonè nan jèn volontè ki an sante yo te montre ke sèlman 60 pousan nan 15N-nitrat yo te administre oralman te elimine nan pipi a kòm nitrat nan 48 èdtan, ak kantite minimòm (0.1 pousan) elimine nan poupou yo. ,101. Yon ti kantite nitrat ki make 15N te elimine tou kòm amonyak oswa ure nan pipi (2-4 pousan) ak poupou (0.2 pousan), men manyen ak/oswa retire dòz ki rete a (36-38 pousan). ) poko klè toujou. Gen kèk nitrat ki gen anpil chans distribye nan pisin nan misk ak eliminasyon nan kò a atravè ekzalasyon nan gaz nitwojèn se posib tou.

Yon ti etid klinik te montre ke volontè ki an sante ak nòmalrenfonksyon(eGFR>60ml/min/1.73m2) te gen siyifikativman pi wo eskresyon fraksyon nan nitrat (medyàn 16.3 pousan; 95 pousan CI8.7-22.8) pase pasyan ki gen CKD ak eGFR Mwens pase oswa egal a 30ml/min/1.73 m² (médyàn). 10.3 pousan, 95 pousan CI96.9-4.4)10.Nan pasyan ki gen CKD, clearance nitrat ren yo te gen yon relasyon pozitif akrenfonksyon. Diminye ekskresyon fraksyon nan nitrat nan pasyan ki gen eGFR redwi te asosye ak nivo nitrat plasma ogmante. Konklizyon sa yo ta ka eksplike pa chanje filtraj glomerular ak manyen tubulaires nan nitrat pandanmaladi ren, men ta ka tou gen rapò ak redwi NOS (Sentèz oksid nitrique)-derive byoaktivite nan pasyan ki gen CKD, ki mennen nan pwodiksyon redwi nan oksidize NO (oksid nitrique)metabolit nan sikilasyon an kote arenta ka adapte pa reabsorbing plis oswa sekrete mwens nitrat.

Yon esè kontwole owaza ki te envestige diferans sèks nan manyen nitrat ren nan adilt (n=231) ak tansyon wo rapòte ke pandan restriksyon nitrat dyetetik, konsantrasyon nitrat urin, kantite nitrat elimine, clearance nitrat ren ak eskresyon fraksyon nan nitrat. yo te siyifikativman pi ba nan fanm pase nan gason13. Sepandan, NON (oksid nitrique)asosyasyon te obsève ant konsantrasyon nitrat plasma oswa eskresyon fraksyon nan nitrat ak GFR nan nenpòt sèks. Apre gwo konsomasyon nitrat dyetetik pou 5 semèn, ekskresyon fraksyon nan nitrat ogmante ansibleman epi pa gen okenn diferans sèks nan manyen ren nitrat yo te obsève. Etid sa a sijere ke reabsòpsyon nitrat tubulaires ta ka pi wo nan fanm pase nan gason, men mekanis ki kache yo garanti plis envestigasyon.

Nan absans jenerasyon intrarrenal, eskresyon fraksyon nan nitrat korelasyon lineyè ak nivo plasma yo epi yo te kalkile apeprè 3-10 pousan nan chen ak rat anestezi, ak gwo reabsòpsyon k ap fèt nan tubules proximal4,105. Nan volontè ki an sante, anpèchman anidraz kabonik lè l sèvi avèk acetazolamid diminye reabsòpsyon tubulèr proximal nan nitrite ak nitrat ak ogmante kontni yo nan pipi a, sijere yon wòl nan mekanis kabonik anidraz-depandan nan reabsòpsyon sa a. Prèv sijere ke reabsòpsyon nitrat pran plas tou nan segman pita nan nefwon an; clearance ak syans sispann-koule nan chen te montre ke anpèchman nan NKCC2 ak furosemid redwi reabsorpsyon tubulaires nan nitrat soti nan 97 pousan a 87 pousan pandan anpèchman nan intrarenal NOS. (Sentèz oksid nitrique)ak soti nan 90 pousan a 84 pousan san NOS (Sentèz oksid nitrique)anpèchman 1.

Yon lòt kandida posib pou reabsorpsyon nitrat se pendrin echanjeur klori-bikabonat la (ke yo rele tou SLC26A4), ki eksprime nan selil entèrkalye nan tubul distal konvoke, tubul koneksyon an, ak kanal kolekte kortik la. Etid in vitro yo te montre ke ekspresyon pendrin redwi nan kanal kolekte kortik sourit ak tib konekte nan prezans NO. (oksid nitrique)donatè, ak upregulated pandan anpèchman nan NOs (Sentèz oksid nitrique)1.Sialin (ki rele tou SLC17A5) transpòte nitrat soti nan plasma a nan salivaryglands4. Yo te rapòte gwo ekspresyon apik nan siyal nan selil tubul distal1, ki sijere ke transpòtè sa a ta ka kontribye tou nan reabsòpsyon nitrat nan ren.

Pifò nan konesans aktyèl la konsènan manyen tubulaires nitrat ak nitrite baze sou eskresyon nitrat. Tou de nan anyon sa yo yo filtre lib nan glomeruli yo, men si wi ou non mekanis transpò tubulaires ki sanble egziste pou nitrat ak nitrite ansanm nefwon an se enkoni. Plis etid yo bezwen pou idantifye nitrat ak nitrat transpòtè nan imen anren. Etid sa yo pa ta sèlman avanse konpreyansyon sou nitrat-nitrite-NO a (oksid nitrique)chemen nan sante ak maladi men li kapab mennen nan nouvo estrateji terapetik.

Metabolis NO (oksid nitrique) nan ren

Apwòch pou retabli NON (oksid nitrique)byoaktivite

Malgre plizyè deseni nan rechèch konsantre sou konprann NON (oksid nitrique)byoloji ak devlope nouvo zouti pou ogmante bioaktivite molekil siyal sa a nan divès maladi, patikilyèman nan sistèm kadyovaskilè a, kantite aplikasyon klinik apwouve limite. Kat apwòch prensipal yo ka potansyèlman ogmante NO (oksid nitrique)byoaktivite (FIG.5). Premyèman, ogmante oswa restore NOS andojèn (Sentèz oksid nitrique)aktivite, pou egzanp, pa sipleman ak L-arginin, L-citrulline, oswa BH; anpeche aktivite arginase; bese nivo andojèn nan NOS (Sentèz oksid nitrique)inibitè; eksitan sulfid idwojèn (H, S) fòmasyon; oswa itilize dwòg tankou statins, ACE2 activator, tip-2 angiotensin II receptor(AT,)agonists ak Mas reseptè agonist ki ta ka diminye estrès oksidatif ak fasilite eNOS. (Sentèz oksid nitrique)aktivasyon. Dezyèmman, bay sibstans ki dirèkteman ogmante NO (oksid nitrique)jenerasyon poukont NOS la (Sentèz oksid nitrique)sistèm, pou egzanp, rale NON (oksid nitrique)gaz oswa nitrite inòganik, dwòg ibrid ki tache yon NO (oksid nitrique)-release moety nan yon ajan famasi ki egziste deja, ogmante H, S siyal, tretman ak nitrat òganik, oswa sipleman ak nitrat inòganik oswa nitrite. Twazyèmman, limite NON (oksid nitrique)metabolis, pou egzanp, pa mouye estrès oksidatif ak kidonk anpeche scavenging nan NO (oksid nitrique), ak katriyèm, fasilite chemen siyal en, pou egzanp, lè l sèvi avèk inibitè fosfodiesteraz, stimulateur sGC, oswa aktivateur sGC. Gen kèk nan apwòch ki deja egziste ak pwomèt lavni yo ogmante NO (oksid nitrique)jenerasyon ak siyal yo diskite anba a.

Rale NON (oksid nitrique)gaz

Depi apwobasyon FDA a pou rale NO (oksid nitrique)pou tretman tansyon wo ki pèsistan poumon nan tibebe ki fenk fèt an 1999, yo te itilize apwòch sa a sou etikèt nan divès anviwònman klinik. Enkyetid genyen konsènan itilizasyon kwonik NO ki respire (oksid nitrique), espesyalman nan pasyan ki gen ensifizans plizyè ògàn, akòz risk ki genyen nan fòmasyon methemoglobin (akòz obligatwa NO). (oksid nitrique)nan emoglobin, ki diminye kapasite pote oksijèn li) ak devlopman nanrenmalfonksyònman. Yon revizyon sistematik ak meta-analiz nan esè owaza te montre ke NON (oksid nitrique)terapi rale ogmante risk pou yoegirenblesi(AKI) nan pasyan ki gen sendwòm detrès respiratwa egi (ARDS) men se pa nan popilasyon ki pa ARDS13. Mekanis ki kache yo gen anpil chans enplike modulasyon nan rezistans arteriolèr pre-ak apre-glomerular ak chanje manyen tubulaires nan sèl ak dlo, ki sipòte pa etid anvan bèt ak imen13.renfonksyonSe poutèt sa, ak makè AKI yo ta dwe kontwole ak anpil atansyon nan pasyan ki bezwen rale NO (oksid nitrique)terapi.

Nitrat òganik

Nitroglycerin (ke yo rele tou glyceryl trinitrate) dilate veso kapasite venn, aorta, medyòm-a-gwo atè kowonè ak kolateral. Nitrat òganik sa a ak konpoze estriktirèl menm jan yo te itilize pou trete anjin, enfaktis myokad egi, ak tansyon wo grav menm anvan dekouvèt wòl NO a. (oksid nitrique)nan fizyoloji 4. Itilizasyon kwonik nan nitrat òganik yo te asosye ak tolerans ak risk pou yo efè negatif, ki gen ladan ipotansyon ak malfonksyònman endothelial, ki limite aplikasyon terapetik yo.

Anpèchman Arginase

NOS la (Sentèz oksid nitrique)izoform konpetisyon pou L-arginin ak de lòt anzim, arginase, ak arginine methyltransferase, ki konvèti L-arginine nan ure ak L-ornithine oswa asimetri dimethylarginine (ADMA), respektivman. ADMA nan vire inibit NOS (Sentèz oksid nitrique)aktivite pa dirèkteman konkirans ak L-arginin pou obligatwa nan NOS (Sentèz oksid nitrique), ki mennen ale nan NOS (Sentèz oksid nitrique)dekouplingl5. De izozim arginase egziste; arginase 1 sitiye prensipalman nan sitoplasm epatosit ak globil wouj16, tandiske arginase 2 sitiye nan mitokondri plizyè tisi nan kò a, ak abondans segondè nanren(Atlas Pwoteyin Imèn). Ogmantasyon aktivite arginase ak nivo ADMA ki wo, ansanm ak redwi NO (oksid nitrique)sentèz, yo te asosye ak malfonksyònman andotelyal ak ogmante risk kadyovaskilè nan pasyan ki gen CKD (Maladi ren kwonik). Anplis, anpèchman arginase yo te montre amelyore fonksyon endothelial mikwovaskilè nan pasyan ki gen maladi atè kowonè ak T2DM9,1x 0.

Etid eksperimantal yo te montre ke nitrat inòganik dyetetik ka diminye ekspresyon ak aktivite arginase, ki ka kontribye nan efè salu nitrat nan maladi kadyovaskilè ak metabolik21,122. Ogmante ekspresyon arginase 2 ak aktivite yo te asosye akrenechèk, dyabetikrenmaladi(DKD), ak nefropati ipèrtansif, ak efè favorab nan anpèchman arginase yo te demontre nan modèl maladi ren-ren,18. Plis etid yo oblije mennen ankèt sou potansyèl benefis klinik yo nan atenuasyon fonksyon arginase nan pasyan ki genrenmaladi.

Relasyon ant maladi ren kwonik ak sentèz oksid nitrique

H, S fòmasyon ak siyal

Molekil siyal H, S la gen anpil resanblans ak NO (oksid nitrique)epi li afekte yon pakèt fonksyon fizyolojik, tankou modulasyon sistèm kadyovaskilè, ren ak metabolik 23-12. H, S fòme andojèn nan pifò ògàn yo, ki gen ladan yoren, atravè reyaksyon anzimatik ak ki pa anzimatik24. Stimulasyon pwodiksyon H, S ta ka amelyore NO a (oksid nitrique)-sGC-cGMP-PKGpathway pa ogmante pwodiksyon NO ak siyal en li yo. H, S ka ogmante tou eNOS (Sentèz oksid nitrique)deklanchman atravè mekanis ki enplike mobilizasyon entraselilè Ca2 plis ak pwomosyon fosforilasyon26127. Anplis de sa, H, S ta ka ogmante NO. (oksid nitrique)pwodiksyon endepandan de NOS (Sentèz oksid nitrique)atravè eksitasyon nan rediksyon XOR-depandan nan nitrite nan NO128.H, Shas yo te montre tou yo aktive sGC ak / oswa dirèkteman ogmante nivo cGMP atravè anpèchman fosfodiesteraz. Entèaksyon ak diafonis ki fèt ant sistèm siyal NO ak H, S yo konplèks epi yo enplike fòmasyon espès S/N-ibrid yo. Tretman ak donatè H, S ki lage dousman asosye ak efè pwoteksyon nan modèl bèt nan kadyovaskilè,ren, ak maladi metabolik2-12, men rezilta sa yo ap tann plis tradiksyon klinik.

Fosfodiesteraz anpèchman

cGMP idrolize nan guanosine monofosfat (GMP) pa fosfodiesteraz. Pou dat, fosfodiesteraz 5 (PDE5), ki eksprime nan divès tisi ki gen ladan sistèm kadyovaskilè ak ren, te konsantre prensipal la nan rechèch, men yo te sijere lòt izozim fosfodiesteraz tou pou modile NO. (oksid nitrique)-medyatè cGMP-depandan ak siyal endepandan.

Inibitè PDE5 bloke pann cGMP epi kidonk mennen nan ogmante oswa pwolonje NO (oksid nitrique)siyal. Konpoze sa yo te pwouve yo bese tansyon nan etid preklinik ak klinik ak fè egzèsisrenak efè pwoteksyon kadyovaskilè nan divès modèl eksperimantal IRI, ensifizans kadyak], CKD ak DKD12. PDE5 trè eksprime nan laren(nan glomeruli yo, selil mezanjyal yo, tubul cortical yo, ak kanal anndan medulè kolekte) akren-Efè pwoteksyon PDE5 inibitè yo panse yo pwolonje pi lwen pase efè antihypertensive yo 3.Nan 5/6 rat nephrectomized, 8 semèn nan tretman ak yon inibitè PDE5 inisye imedyatman apre nefrektomi anpeche devlopman nan tansyon wo ak amelyore.renblesiak proteinuria3. Sepandan, sa a pwofonrenpwoteksyon te pèdi si yo te kòmanse anpèchman PDE5 nan yon etap pita (ki se, 4 semèn apre nefrektomi) lè proteinuria te deja evidan.

Inibitè PDE5 yo kounye a apwouve klinikman pou tretman tansyon wo poumon, malfonksyònman erectile, ak pi ba sentòm aparèy urin. Sepandan, pwomès preklinik ak konklizyon klinik bonè sijere ke lòt endikasyon terapetik ta ka posib nan lavni an. Pou egzanp, yon esè faz II te demontre ke tretman yon fwa chak jou ak inibitè PDE5 ki aji ansanm pandan 12 semèn diminye albuminuria nan 256 pasyan ki gen T2DM ak nefropati aklè5. Sa ki enpòtan, sa aren-pwoteksyonefète obsève malgre tretman similtane ak bloke RAAS ak endepandan de nenpòt chanjman nan san presyon oswa GFR.

KLIKE LA POU PATI Ⅲ