Iminite imoral ak selilè pou SARS-CoV-2 Zansèt ak Omicron BA.5 Variants apre vaksinasyon nan pasyan myelofibroz

Chè Editè,

Myelofibrosis (MF) se yon neoplasm klonal myeloproliferative ki asosye ak manifestasyon enflamatwa ki gen ladan fibwoz ak sentòm konstitisyonèl yo. Tretman estanda pou MF sentòm se ruxolitinib, yon inibitè JAK1/2 (JAKi) ki antagonize siyal reseptè sitokin. JAK-depandan siyal cytokine yo se entegral nan yon repons enflamatwa efikas ak tretman ruxolitinib akonpaye pa yon risk ogmante nan enfeksyon, ki gen ladan reyaktivasyon nan viris la varicella-zoster ak tibèkiloz [1]. Moun ki gen MF avanse yo gen plis risk pou yo vin grav COVID-19, ak pwoblèm repons a vaksinasyon [2–6].

An repons a pandemi COVID-19, Ostrali te aplike mezi izolasyon strik. Transmisyon kominotè neglijab SARS-CoV-2 jiska Novanm 2021 nan Sid Ostrali te bay opòtinite pou evalye repons vaksen yo ak entèferans minim nan enfeksyon natirèl.

Pasyan adilt ki gen MF prensipal oswa segondè k ap resevwa yon JAKi yo te rekrite pou yon etid obsèvasyon longitudinal nan repons vaksen an. Etid la te apwouve pa komite etik ki enpòtan ak done klinik yo te ekstrè nan dosye sante. Pasyan ki gen MF yo te bay priyorite pou pran vaksen bonè, epi pifò patisipan yo te resevwa de premye dòz AZD1222 ki baze sou vektè viral (University of Oxford/AstraZeneca), ki te swiv pa yon twazyèm dòz vaksen mRNA-platfòm, BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) oswa mRNA-1273 (Moderna/NAIAD) [7–9].

Myelofibrosis se yon maladi mwèl zo karakterize pa pwopagasyon tisi fib ak depozisyon fibrin nan mwèl zo a, ki mennen nan yon seri de sentòm tankou anemi ak diminye fonksyon iminitè. Sistèm iminitè a jwe yon wòl enpòtan nan ensidan an ak devlopman nan myelofibrosis.

Sou yon bò, enflamasyon kwonik se youn nan kòz enpòtan myelofibrosis. Aktivasyon twòp nan sistèm iminitè a ap mennen nan pèsistans nan repons enflamatwa, ankouraje pwopagasyon nan selil myeloid, ak ensidan an nan fibwoz. Se poutèt sa, balans lan ak estabilite nan sistèm iminitè a gen gwo siyifikasyon yo anpeche ensidan an nan myelofibrosis.

Nan lòt men an, mwèl zo a se youn nan ògàn prensipal yo nan sistèm iminitè a, ak pwodiksyon an ak diferansyasyon nan selil iminitè yo fini nan mwèl zo a. Myelofibrosis mennen nan fonksyon mwèl zo ki gen pwoblèm, ki afekte pwodiksyon ak diferansyasyon selil iminitè yo, kidonk afekte fonksyon nòmal sistèm iminitè a. Aplikasyon an nan dwòg imunosuppressive ka amelyore fonksyon iminitè a nan pasyan ki gen myelofibrosis nan kèk ka, men li nesesè balanse efè a terapetik ak efè segondè nan dwòg.

Se poutèt sa, myelofibrosis se pre relasyon ak iminite. Lè w kontwole repons enflamatwa a, kenbe balans sistèm iminitè a, ak amelyore fonksyon mwèl zo a, aparisyon, ak pwogresyon sentòm ki gen rapò ak myelofibrosis yo ka anpeche ak trete. Se poutèt sa, nou dwe amelyore iminite nou an. Cistanche gen yon bon efè sou amelyore iminite. Polisakarid yo nan Cistanche ka kontwole repons iminitè a nan sistèm iminitè imen an, amelyore kapasite nan estrès nan selil iminitè, ak amelyore efè a bakterisid nan selil iminitè yo.

Klike sou benefis sante nan cistanche

Patisipan yo te bay echantiyon yo anvan ak apre dòz vaksen yo (figi 1A). Repons iminitè selilè ak umoral nan orè orijinal vaksen de-dòz la te konpare ak sa yo ki nan 10 kontwòl sante (HC) ki gen laj ak sèks konparab (Tablo siplemantè 1). Sou rekòmandasyon yon twazyèm dòz vaksen, kowòt MF la te elaji pou enkli moun k ap resevwa terapi altènatif ki pa JAKi, epi yo te mande echantiyon adisyonèl nan 14 jou anvan (T3), ak 28 jou apre (T4), twazyèm dòz la. Iminite serolojik te evalye pa SARS-CoV-2 Spikespecific IgG ELISA ak netralizasyon viris vivan nan Ancestral ak Omicron BA.5 varyant, ak iminite selil T pa IFN -ELISpot.

Karant pasyan kontribye echantiyon ak yon swivi medyàn nan 356 jou apre premye vaksen an. Karakteristik pasyan yo montre nan Tablo Siplemantè 2. Pasyan ki sou yon JAKi te gen karakteristik maladi avanse konpare ak sa yo ki sou terapi altènatif, ak pi gwo nòt klinik (pa Dynamic International Prognostic Scoring System-Plus; DIPSS plus ), pi ba emoglobin ak konte plakèt, ak pi wo LDH. Vennkat pasyan yo te sou yon JAKi: ruxolitinib (n=21, dòz medyàn 10 mg bd); momelotinib 200 mg / d (n=2); oswa fedratinib 400 mg/j (n=1). Sèz pasyan yo te sou hydroxyurea (n=8) oswa pa gen okenn terapi cytoreductive (n=8). Twa pasyan yo te nan remisyon apre transplantasyon selil souch allojenik (3, 4, ak 8 ane anvan), youn nan yo te sou ruxolitinib ak ciclosporin pou maladi grèf-vs-host kwonik (ki enkli nan kòwòt JAKi). Kat pasyan te kòmanse yon JAKi apre yo te kòmanse pran vaksen an, youn apre premye dòz la, ak twa apre dezyèm dòz la, epi yo te enkli nan kòwòt ki pa JAKi a.

Pasyan MF ki te resevwa yon JAKi te demontre gwo pwoblèm iminitè umoral ak selilè nan premye orè vaksinasyon an de dòz parapò ak moun ki an sante. Serokonvèsyon (rapò EUROIMMUN pi gran pase oswa egal a 1.1) te fèt apre premye dòz vaksen an (T1) nan 1/16 pasyan (6.3 pousan) sou JAKi, k ap monte a 4/17 (23.5 pousan) apre dezyèm dòz la (Fig. 1B; Tablo siplemantè 3). Nan konparezon, tout HC serokonvèti apre de dòz AZD1222 (rapò medyàn 4.56 kont 0.40 nan pasyan MF sou JAKi, p <0.0{{36 }}01) (Fig. 1B). Frekans Spike-reyaktif IFN-sekrete selil T yo te siyifikativman redwi konpare ak HC apre de dòz (medyàn 18.75 [IQR 0-103.2] vs 458 [IQR 134.5-702] SFU pou chak 106 selil; p < 0000000). , menm jan te chanjman nan debaz, yon mezi ki pi egzak nan mayitid repons vaksen an (medyàn 0 vs 248.0, respektivman; p <0.0001) (Fig. 1C, D).

Etandone iminojenisite gravman andikape yon orè vaksinasyon de dòz nan pasyan MF k ap resevwa yon JAKi, nou evalye repons gwoup sa a nan yon twazyèm dòz (mRNA-platfòm) parapò ak yon kòwòt pasyan MF k ap resevwa terapi altènatif. Mwayèn entèval ki soti nan premye dòz T3 ak T4 te sanble ant JAKi ak ki pa JAKi (190 kont 187 jou, p=0.30, ak 225 vs 229 jou, p {{11} }.81, respektivman). Anvan yon twazyèm dòz, mwens pasyan sou terapi JAKi serokonvèti pase pasyan MF sou terapi altènatif (24 pousan vs 67 pousan; p=0.031) (Siplemantè Fig. 1A-F). Yon twazyèm dòz siyifikativman ogmante medyàn anti-Spike IgG tit nan tou de gwoup (Fig. 1E), men tit rete pi ba nan moun k ap resevwa yon JAKi (3.96 vs 8.61; p <0.0001) (Fig. 1F). Repons T-selil pa t amelyore ak yon twazyèm dòz nan nenpòt gwoup (figi 1G).

Yon limit enpòtan nan rechèch vaksen COVID-19 te entèprete pwoteksyon mond reyèl la kont done iminojenisite. Byen bonè nan pandemi an, Khoury ak kòlèg [10] te dekri korelasyon sere ant netralizasyon serolojik viris SARSCoV-2 vivan ak pwoteksyon reyèl kont enfeksyon. Nan seri done sa a, yo te reyalize 50 pousan pwoteksyon kont enfeksyon nan yon tit netralizasyon (IC50) ki ekivalan a 20.2 pousan tit mwayen yon gwoup moun ki an sante konvalesans (ki enfekte ak souch Wuhan). Pou estime nivo pwoteksyon pasyan yo bay nan etid la, nou te mezire netralizasyon serolojik pou 20 donatè konvalesans ki an sante nan premye vag SARS-CoV-2 nan Ostrali epi nou te defini yon tit final ki pi gran pase oswa egal a 20. kòm yon papòt netralizasyon efikas pou iminite pwoteksyon (gade 'Metòd').

Apre yon twazyèm dòz vaksen, netralizasyon efikas Ancestral SARS-CoV-2 (A.2.2) te ogmante de 0/18 rive 12/20 (60 pousan) pou pasyan ki sou JAKi ( p <0.0001) (Fig. 1H). Nan konparezon, pousantaj pou pasyan ki sou terapi altènatif te monte soti nan 6/15 (40 pousan) a 15/16 (94 pousan; p=0.0021) (Fig. 1H). Konfòm ak chape antikò pa Variant Omicron BA.5 la, netralizasyon BA.5 te redwi pou tout gwoup parapò ak A.2.2 (figi 1H-K; Figi siplemantè 2). Anvan yon twazyèm dòz, pa gen okenn pasyan MF sou swa tretman demontre netralizasyon efikas nan BA.5 (Fig. 1J). Apre yon twazyèm dòz, 69 pousan nan pasyan sou terapi altènatif demontre netralizasyon efikas, konpare ak 15 pousan sou JAKi. Pasyan ki te resevwa omwen yon dòz vaksen anvan yo te kòmanse terapi JAKi te gen tandans amelyore repons serolojik (figi siplemantè 3).

Aparisyon varyant SARS-CoV-2 ki chape anba iminite umoral vaksen an te mete aksan sou enpòtans selil T yo [11-14]. Nan pasyan ki gen maladi ematolojik, gwo kantite CD8 plis selil T asosye ak rezilta amelyore COVID-19 malgre nivo redwi antikò ki netralize viris [15]. Repons selil T yo pa t amelyore anpil apre yon twazyèm vaksen nan pasyan MF yo. Konte ELISpot ki gen rapò ak tit anti-S IgG (r=0.37, p=0.047) ak netralizasyon A.2.2 (r=0.41, p {{19} }.029), sijere ke pasyan ki gen yon repons serolojik pi solid ka gen yon repons selil T mwens andikape.

Nan yon modèl regression lineyè miltivarye, sèlman terapi JAKi ({{0}} -2.735, 95 pousan CI -4.233 a -1.237; p=0.{0013) ak total lenfosit konte (= 0.9709, 95 pousan CI 0.1609-1.781; p=0.022) yo te jwenn pou predi repons serolojik T3. Se sèlman sèks gason an ki te predi pi pòv repons serolojik nan T4. Tretman JAKi te prevwa netralizasyon pi pòv kont A.2.2 nan T3 ak souch Omicron BA.5 nan T4 (Tablo Siplemantè 4-10). Pa regresyon lojistik ak analiz bivarye, sèlman JAKi te asosye ak moun ki pa reponn, ak yon risk relatif nan 2.9 (95 pousan CI 1.17-5.20, p=0.031), 1.67 (1.67-1.92, p=0 .0045), 6.40 (1.25-37.0, p=0.026) ak 2.72 (1.44-6.10, p {= 0.0017) pou T3 anti-Spike IgG, T3, ak T4 netralizasyon zansèt, ak T4 Omicron BA.5 netralizasyon, respektivman (Tablo Siplemantè 11-19).

Yo te dokimante dis pasyan (7 gason, 3 fi) yo te gen enfeksyon SARS-CoV-2 pandan peryòd swivi a, ki rive swa apre twazyèm dòz vaksen an (n=4) oswa katriyèm dòz la (n=6). Nan 10 pasyan yo, 5 te sou ruxolitinib (ki reprezante 21 pousan nan kòwòt JAKi a) ak 5 te sou terapi altènatif (ki reprezante 31 pousan nan kòwòt ki pa JAKi). Yon pasyan ki te pran ruxolitinib te entène lopital ak maladi COVID-19 modere grav. Rès la te resevwa swa pa gen tretman oswa terapi antiviral oral ki baze sou pasyan ekstèn, e pa gen okenn pasyan ki te mouri akòz COVID-19.

Pasyan ki te gen enfeksyon klinik te gen pi ba antikò T3 ak T4 anti-S medyàn ak netralizasyon viris Ancestral ak Omicron BA.5 konpare ak rès kòwòt etid nou an, epi sèlman de te rankontre papòt la pou netralizasyon efikas Omicron BA.5 apre a. twazyèm dòz. Sepandan, etid la pa te gen pouvwa pou evalye asosyasyon ki genyen ant iminite umoral ak rezilta klinik yo, ak obsèvasyon sa yo pa te estatistik enpòtan (Siplemantè Figi 4, Siplemantè Tablo 20).

This study describes severe impairment of humoral and cellular vaccine responses in MF and identifies JAKi use as a modifiable predictor of inadequate protection against SARS-CoV-2 strains. Following a third vaccine dose, 85% of patients on a JAKi (and >30 pousan sou terapi altènatif) pa t demontre iminite efikas kont Omicron BA.5 ak repons selil T, ki bay iminite kwa-pwoteksyon nan absans netralizasyon efikas, te rete andikape [15]. Pasyan ak klinisyen yo ta dwe konnen ke vaksinasyon estanda a mwens efikas nan MF pou yo ka itilize mezi ijyèn senp pou diminye risk pou yo ekspoze a SARS-CoV-2. Chak fwa sa posib, vaksinasyon an ta dwe fèt anvan kòmansman terapi JAKi. Nou sijere pasyan ki sou yon JAKi dwe enkli nan mitan gwoup ki gen risk yo konsidere pou aksè nan mezi pwofilaktik kounye a nan devlopman pou pwoteje kont tansyon viral aktyèl ak fiti.

Ankourajan, yo te obsève ogmantasyon konsistan nan tit antikò pou kòwòt JAKi a ak vaksinasyon repete, ki sijere plis dòz rapèl ka ede simonte repons ki gen pwoblèm sa a. Rezilta sa yo ta dwe ede nan rafineman kontinyèl vaksen ak direktiv jesyon COVID-19, epi motive ankèt sou iminojenisite lòt vaksen kle nan pasyan k ap resevwa ruxolitinib.

REKONÈS

Otè yo rekonesan pou tout pasyan ki te bay echantiyon yo, ak pou SA Patoloji ak anplwaye nan South Australian Cancer Research Biobank pou koleksyon ak pwosesis echantiyon yo. Travay sa a te sipòte pa yon sibvansyon nan Health Services Charitable Gifts Board (Adelaide, Ostrali). Reyaktif sa a se te yon kado jenere BEI Resources, NIAID, NIH (Manassas, VA): Peptide Array, SARS Coronavirus 2 Spike (S) Glycoprotein, NR-52402. Figi 1A te pwodwi lè l sèvi avèk BioRender.com.

KONTRIBYON OTÉ

AAl kolekte done, fè analiz estatistik, epi ekri papye a. DMR te vin ansent pwojè a, li te rekrite patisipan MF yo, epi li te ekri papye a. GBP te fè tès ELISpot e li te ekri papye a. PAP, AC, ak TB fè tès EUROMMUN. CSC ak PTC te fè tès ELISpot. AAk, AAg, VM, ak ST fè netralizasyon viris vivan. MT, PH, ak SA ede nan koleksyon done.

ENTERÈ KONPETISYON

Pa gen okenn finansman ekstèn te resevwa pou etid sa a. DMR deklare finansman rechèch ak onorarya nan Novartis ak Bristol-Myers Squibb ak konsiltasyon pou Keros. SA rapòte sipò vwayaj anvan yo soti nan Amgen, Roche, ak Novartis. Otè ki rete yo pa deklare okenn COI.

Aksè Louvri

Atik sa a gen yon lisans Creative Commons Attribution 4.0 Entènasyonal Lisans, ki pèmèt itilizasyon, pataje, adaptasyon, distribisyon, ak repwodiksyon nan nenpòt mwayen oswa fòma, toutotan ou bay otè orijinal la (yo) kredi apwopriye. ) ak sous la, bay yon lyen ki mennen nan lisans Creative Commons, epi endike si yo te fè chanjman. Imaj yo oswa lòt materyèl twazyèm pati nan atik sa a enkli nan lisans Creative Commons atik la sof si yo endike otreman nan yon liy kredi nan materyèl la. Si materyèl pa enkli nan lisans Creative Commons atik la epi itilizasyon ou gen entansyon pa otorize pa règleman lalwa oswa depase itilizasyon otorize a, w ap bezwen jwenn pèmisyon dirèkteman nan detantè copyright la.

REFERANS

1. Klein K, Stoiber D, Sexl V, Witalisz-Siepracka A. Untwining anti-timè ak efè imunosuppressive nan inhibiteurs JAK-yon estrateji pou maladi ematolojik? Kansè 2021;13:2611.

2. Pimpinelli F, Marchesi F, Piaggio G, Giannarelli D, Papa E, Falcucci P, et al. Pi ba repons a vaksen BNT162b2 nan pasyan ki gen myelofibrosis konpare ak polisitemi vera ak tronbozitemi esansyèl. J Hematol Oncol. 2021;14:119.

3. Maneikis K, Šablauskas K, Ringelevičiūtė U, Vaitekėnaitė V, Čekauskienė R, Kryžauskaitė L, et al. Iminojenisite vaksen mRNA BNT162b2 COVID-19 ak rezilta klinik bonè nan pasyan ki gen maladi ematolojik nan Lityani: yon etid kowòt kandida nasyonal. Lancet Haematol. 2021;8:e583–92.

4. Caocci G, Mulas O, Mantovani D, Costa A, Galizia A, Barabino L, et al. Ruxolitinib pa afekte repons iminitè umoral nan vaksen COVID-19 ak vaksen BNT162b2 mRNA COVID-19 nan pasyan ki gen myelofibrosis. Ann Hematol. 2022;101:929–31.

5. Barbui T, Vannucchi AM, Alvarez-Larran A, Iurlo A, Masciulli A, Carobbio A, et al. Pousantaj mòtalite ki wo nan pasyan COVID-19 ki gen neoplasm myeloproliferative apre yo fin retire ruxolitinib sibitman. Lesemi 2021;35:485–93.

6. Fiorino F, Ciabattini A, Sicuranza A, Pastore G, Santoni A, Simoncelli M, et al. Twazyèm dòz vaksen mRNA SARS-CoV-2 amelyore antikò espesifik ak repons selil B memwa nan pasyan myelofibroz. Avant Immunol. 2022;13:1017863.

7. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, Kotloff K, Frey S, Novak R, et al. Efikasite ak sekirite vaksen mRNA-1273 SARS-CoV-2 la. N. Engl J Med. 2021;384:403–16.

8. Sadarangani M, Marchant A, Kollmann TR. Mekanis iminolojik pwoteksyon vaksen kont COVID-19 nan imen. Nat Rev Immunol. 2021;21:475–84. 9. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, et al. Sekirite ak efikasite vaksen BNT162b2 mRNA Covid-19 la. N Engl J Med. 2020;383:2603–15.

10. Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, Schlub TE, Wheatley AK, Juno JA, et al. Nivo antikò netralize yo trè prediktif pwoteksyon iminitè kont enfeksyon SARS-CoV-2 sentòm. Nat Med. 2021;27:1205–11.

11. Pegu A, O'Connell SE, Schmidt SD, O'Dell S, Talana CA, Lai L, et al. Dyabèt antikò mRNA-1273 ki pwovoke pa vaksen kont variants SARS-CoV-2 yo. Syans 2021;373:1372–7.

12. Planas D, Saunders N, Maes P, Guivel-Benhassine F, Planchais C, Buchrieser J, et al. Konsiderab chape nan SARS-CoV-2 Omicron nan netralizasyon antikò. Lanati. 2022;602:671–75.

13. Edara VV, Pinsky BA, Suthar MS, Lai L, Davis-Gardner ME, Floyd K, et al. Enfeksyon ak vaksen an pwovoke netralizan-antikò repons pou SARS-CoV-2 B.1.617 variants yo. N Engl J Med. 2021;385:664–6.

14. Tunbridge M, Perkins GB, Singer J, Salehi T, Ying T, Grubor-Bauk B, et al. Rapamycin ak inulin pou stimulation repons vaksen rapamisin (RIVASTIM)-rapamisin: pwotokòl etid pou yon esè owaza, kontwole modifikasyon imunosuppresyon ak rapamisin pou amelyore repons vaksen SARS-CoV-2 nan moun ki resevwa transplantasyon ren. Esè 2022;23:780.

15. Bange EM, Han NA, Wileyto P, Kim JY, Gouma S, Robinson J, et al. CD8 plis selil T kontribye nan siviv nan pasyan ki gen COVID-19 ak kansè ematolojik. Nat Med. 2021;27:1280–9.

For more information:1950477648nn@gmail.com