IL-38 Anpeche endiksyon iminite ki antrene pa anpèchman siyal MTOR

Résumé:

Iminite antrene se akizisyon de yon fenotip hyperresponsive pa selil iminitè natirèl (tankou monosit ak makrofaj) apre yon enfeksyon oswa vaksinasyon, yon memwa defakto ki pa espesifik ki depann sou repwogram epijenetik ak metabolik nan selil sa yo. Nou te dènyèman montre ke endiksyon iminite antrene a depann de IL-1.

Isit la, nou montre ke recombinant IL-38, yon sitokin anti-enflamatwa nan fanmi IL-1-, te kapab pwovoke chanjman inhibitor alontèm epi redwi endiksyon iminite antrene pa -glucan in vivo nan C57BL/6 sourit ak ansyen vivo nan selil mwèl zo yo. IL-38 bloke siyal mTOR ak anpeche chanjman epijenetik ak metabolik ki te pwovoke pa -glucan. Nan matyè ki an sante, IL1F10-asosye yon sèl polimorfis nukleotid rs58965312 a korelasyon ak pi gwo konsantrasyon IL-38 plasma ak redwi endiksyon iminite antrene pa -glucan ex vivo. Rezilta sa yo endike ke IL-38 pwovoke chanjman anti-enflamatwa alontèm epi tou anpeche endiksyon iminite ki antrene. Se poutèt sa, IL-38 recombinante ta ka itilize kòm yon entèvansyon terapetik pou maladi ki karakterize pa iminite antrene ki vin pi grav.

MO KLE

etanòl, enflamasyon, boule, ti RNAs

Klike sou pwodwi pdf cistanche tubulosa

1. ENTWODIKSYON

Yon kantite etid yo te montre ke monosit ak makrofaj yo ka jwenn chanjman adaptatif fonksyonèl alontèm, yon memwa natirèl defakto ke yo rele "iminite antrene." , ki gen ladan zansèt mwèl zo yo.4–7 Vaksen tankou bacillus CalmetteGuerin (BCG) ki pwoteje kont Mycobacterium tibèkiloz, oswa iminomodulatè tankou -glucan, yon eleman komen nan miray selil chanpiyon yo, ka pwovoke iminite ki byen fòme.8,9. epigenom selil myeloid yo souvan lakòz modifikasyon ki dire lontan tankou ogmante defans lame kont enfeksyon ki pa gen rapò. vaksen lafyèv viremi ak parazitemi nan yon modèl malarya eksperimantal imen, ki korelasyon ak limit BCG-depandan chanjman epigenetik nan sikile monosit.8,12 Nan ​​modèl sourit kote iminite antrene pwovoke ak Candida albicans ki sòti -glucan, yon proenflamatwa ranfòse. eta a rive, sa ki lakòz mòtalite redwi pa egzanp, chanpiyon ak Staphylococcus aureus sepsis.7,9

Fanmi IL-1 genyen 11 manm13,14; pami ki IL-37 ak IL{-38 gen gwo pwopriyete anti-enflamatwa.15,16 Anvan sa, nou te rapòte ke IL-1 se santral nan endiksyon iminite ki antrene12 e ke IL{{ 11}} anpeche endiksyon iminite ki antrene.17 Anplis de sa, IL-1 te jwenn ki se cytokine ki pi siyifikativman ogmante nan mwèl zo sourit ki trete -glucan ak kozatif pou endiksyon iminite ki antrene. Vitro modèl iminite antrene, monosit imen prensipal yo reponn a IL-1 ak chanjman epigenetik ki ogmante pwodiksyon sitokin enflamatwa tankou TNF ak IL-6.12 Anplis de sa, alèl A nan polimòfis nukleotid sèl la ( SNP) rs16944 nan rejyon pwomotè jèn IL1B a te asosye ak ogmante endiksyon iminite ki antrene nan monosit imen.12

Nou te deja rapòte ke IL-38 ka anpeche IL-1, IL{-6, ak KC nan yon modèl atrit gout.18 Kòm IL-38 ka bloke IL{{5 }} , nou sipoze ke IL-38 gen yon wòl inhibiteur nan endiksyon iminite ki antrene. Nan rapò sa a, nou te vize pou defini wòl IL-38 nan iminite antrene ki pwovoke -glucan. Nou montre ke IL-38 anpeche endiksyon iminite antrene nan modèl murin nan deranje kaskad siyal mTOR, ki esansyèl pou endiksyon iminite antrene.5 Nan moun ki an sante, nou montre ke SNP rs58965312 afekte IL{{ 12}} nivo plasma ak repons iminite fòmasyon an vitro.

2 MATERYÈL AK METÒD

2.1 Sourit

Sourit gason C57Bl/6 ki gen sèt a nèf semèn yo te jwenn nan Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME, USA). Sourit yo te manje manje laboratwa esterilize ak dlo ad libitum. Eksperyans yo te apwouve pa Komite Enstitisyonèl Swen ak Itilizasyon Animal nan University of Colorado Denver (Aurora, CO, USA).

2.2 Modèl iminite ki antrene

Sourit te resevwa 1 ug bioactive18,19 imen recombinant IL-38 (3-152) (Biotechne, Minneapolis, MN, USA) ip nan saline esteril nan yon volim 200 ul oswa sèlman saline pou twa jou youn apre lòt. Nan premye jou a, 1 èdtan apre piki IL-38, sourit yo te resevwa ip Yon total de 1 mg nan -glucan (1,{3-(D)-glucan) te byen bay pa Pwofesè David Williams ( College of Medicine, Johnson City, TN, USA) oswa 200 ul saline kòm kontwòl machin. Sou senkyèm jou a, sourit yo te sakrifye dirèkteman oswa premye defye ak 5 mg / kg LPS (Escherichia coli[055:B5] Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) ip nan 200 ul esteril saline 4 h anvan sakrifis. Yo te mezire tanperati kò sourit ak yon tèmomèt MT4 (RayTek MiniTemp, Wilmington, NC, USA). Apre anestezi ak isoflurane, san ki soti nan plexus òbit la te kolekte nan EDTA, ak sourit yo te sakrifye pa debwatman nan matris. Yo te santrifuje san nan 1000 × g pou 10 min pou prepare plasma pou mezi sitokin.

2.3 Pwodiksyon cytokine nan vitro

Pwodiksyon cytokine te evalye ex vivo nan san antye, selil mwèl zo, ak splenosit.

Yo te dilye san antye 1:4 fwa nan RPMI 1640. Yon total de 200 ul volim te plake nan 96-byen wonn plak anba ak enkubasyon pou 24 èdtan san okenn estimilis oswa 100 ng/ml LPS (± 10 μM Nigericin [Invivogen, San Diego, CA, USA] pandan dènye a. èdtan) nan 37◦C nan 5 pousan CO2. Apre 24 èdtan, yo te kolekte 180 ul nan supernatant epi yo te estoke grenn selil la nan 0.5 pousan Triton X-100 (Sigma, St. Louis, MO, USA). Te mwèl zo femoral sispann nan mwayen kilti RPMI, konte sou kontwa selil HemaTrue (Heska, Loveland, CO, USA), ak ajiste a 1 × 106 / ml. Yon total de 200 ul nan sispansyon selil la te plake nan 96-plak anba byen wonn ak enkubasyon pou 24 èdtan nan RPMI (pa gen okenn faktè kwasans ajoute) nan menm kondisyon yo jan sa dekri pi bonè. Larat yo te retire aseptik, omojènize atravè 100 μm filtre selil (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA), ak kolekte nan RPMI. Selil yo te konte ak ajiste a 5 × 106 / ml. Yon total de 200 ul nan sispansyon selil la te plake nan 96-plak anba byen wonn ak enkubasyon pou 24 èdtan oswa 3 d nan RPMI ki gen 10 pousan FBS nan menm kondisyon yo jan sa dekri pi bonè.

2.4 Mezi Cytokine pa ELISA ak mezi laktat

Supernatant ak plasma yo te estoke nan -20 ◦ C jiskaske plis analiz. ELISA te fè selon enstriksyon manifakti a (BioTechne), eksepte IL-38 ELISA sou plasma imen yo te fè jan sa dekri yon lòt kote.20

Plasma sourit ak mwèl zo yo te jwenn jan sa dekri epi nivo laktat yo te detèmine pa yon twous tès fliyometrik laktat ki disponib nan komès (Biovision, Milpitas, CA, USA).

2.5 Western blot

Yo te kolekte mwèl zo nan sourit nayif jan sa dekri pi bonè. Yon total de 1 × 106 selil yo te kiltive nan yon 12-plak byen plat ak enkubasyon pou 3 d nan RPMI ki gen 10 pousan serom. Yo te retire supernatant ki gen selil ki pa aderan yo. Apre 4 èdtan enkubasyon (ki te pi bon pou fosforilasyon mTOR) avèk oswa san 5 ug/ml -glucan ± 100 ng/ml IL-38 nan RPMI, selil yo te lysed nan tanpon RIPA ki gen inibitè proteaz (Roche, Basel, Swis). ). Kontni total pwoteyin yo te detèmine pa tès BCA (Thermo Fisher Scientific), ak kantite egal pwoteyin yo te sibi SDS-PAGE sou jèl pre-casted 4-15 pousan (Biorad, Hercules, CA, USA).

Pwoteyin ki separe yo te transfere nan yon manbràn nitrocellulose (Biorad), ki te bloke nan 5 pousan BSA (Sigma) ak enkubasyon lannwit lan nan 4 ◦ C ak antikò poliklonal lapen kont (fosfo) mTOR, Akt, 4EBP1, ak S6K (Siyal selilè, Danvers, MA, USA), ak -aktin (Sigma), ki te vizyalize lè l sèvi avèk yon antikò poliklonal segondè (Dako, Leuven, Bèljik) ak SuperSignal West Femto Substrate (Thermo Fisher Scientific) pou pwoteyin fosfò yo oswa substra ECL pou lòt pwoteyin yo. (Biorad).

2.6 mRNA ekstraksyon ak RT-PCR

mRNA soti nan mwèl zo sourit yo te izole ak Trizol (Life Technologies, Carlsbad, CA, USA) klowofòm (Sigma) ekstraksyon, ki te swiv pa presipitasyon izopropanol (Sigma) ak de lave ak etanòl 70 pousan (Sigma). cDNA te sentèz lè l sèvi avèk iScript ranvèse transkriptaz (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). Ekspresyon relatif yo te detèmine lè l sèvi avèk metòd SYBR Green (Invitrogen) sou yon machin CFX96 Bio-Rad qPCR (Biorad), ak valè yo te eksprime kòm ogmantasyon pliye nan nivo mRNA, parapò ak sourit kontwòl machin yo, ak B2M kòm yon jèn antretyen. Prensipal yo jwenn lis nan Tablo Enfòmasyon Sipò S1.

2.7 Chromatin imunopresipitasyon

Yo te izole mwèl zo jan sa dekri pi bonè. Selil yo te fikse nan 1 pousan fòmaldeyid methanol-gratis epi estoke nan 4 ◦C. Apre sa, selil yo te sonike, epi yo te fè iminopresipitasyon lè l sèvi avèk antikò kont H3K4me3 (Diagenode, Seraing, Bèljik), jan sa dekri yon lòt kote.6 ADN te izole ak yon twous pirifikasyon MinElute PCR (Qiagen, Germantown, MD, USA) epi yo te trete plis pou Analiz qPCR lè l sèvi avèk metòd vèt SYBR sou yon machin Step-one PLUS qPCR (Applied Biosciences, Foster City, CA, USA). Echantiyon yo te analize pa yon metòd konparatif Ct dapre enstriksyon manifakti a. Prensip epigenetik yo ki nan lis nan Tablo Enfòmasyon Sipò S1.

2.8 Eksperyans PBMC

Etid la te fèt nan yon kòwòt nan ±200 moun ki an sante nan zansèt Ewòp oksidantal ki soti nan Human Functional Genomics Project (kowòt 200FG, gade www.humanfunctionalgenomics.org). Yo te izole PBMC yo de donatè ki bay konsantman an sante jan sa dekri anvan an.21 Yo te dekri preparasyon plasma pou IL-38 ELISA ak eksitasyon en vitro nan eksitasyon monosit prensipal nan kòwòt sa a yon lòt kote.22 Yo te antrene monosit ak -glucan pou 24 èdtan, lave ak PBS cho, ak repoze nan RPMI pou 6 d.23 Lè sa a, selil yo te ankouraje ak 10 ng / ml LPS. Apre 24 èdtan, supernatant yo te kolekte epi estoke nan -20 ◦ C jiskaske IL-6 ak TNF yo te mezire pa ELISA. Nivo plasma IL-38 yo te detèmine pa ELISA. Estati IL-38 SNP rs58965312 te evalye jan sa dekri nan metòd Li et al.22 pa chip SNP ki disponib nan komèsyal la, Illumina HumanOmniExpressExome-8 v1.0.

2.9 Analiz estatistik

Diferans ki genyen ant divès kondisyon yo te analize ak Wilcoxon matche-pè siyen tès ran oswa Mann-Whitney U-tès jan sa apwopriye. Done yo prezante kòm mwayen ± SEM sof si yo endike otreman. Done yo te analize lè l sèvi avèk GraphPad Prism 8.0 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA). Yon valè P anba a 0.05 te konsidere kòm enpòtan.

3 REZILTA

3.1 IL-38 inibit enflamasyon LPS-induit

Etid sa yo sou wòl swadizan IL-38 sou iminite antrene te kòmanse ak yon evalyasyon efè IL-38 recombinant imen sou enflamasyon sistemik akòz andotoksemi. Sourit yo te resevwa swa machin oswa 1 ug IL-38 ip nan jou 4, 3, ak 2 (Fig. 1A). Apre 4 d, LPS (5 mg / kg) te administre ip nan tout sourit, ak 4 èdtan pita sourit yo te sakrifye. Jan yo montre nan Figi 1B, sourit ki te resevwa IL-38 te montre mwens ipotèmi konpare ak sourit machin-trete, sa ki endike enflamasyon redwi.24 Plasma IL-1, TNF, ak IL-6 konsantrasyon yo te siyifikativman diminye. nan sourit ki te trete ak IL-38 recombinant konpare ak sourit machin trete (Fig. 1C), tandiske IL-1 konsantrasyon nan lisat nan san antye pa te afekte pa IL-38.

Kontrèman, pa gen okenn gwo chanjman IL-38-depandan nan konte selil nan mwèl zo, splenosit, ak san antye yo te obsève, apa de yon ti diminisyon nan lenfosit nan san antye (done yo pa montre). San antye, mwèl zo, ak splenosit yo te plis enkubate nan vitro pou 24 èdtan san okenn estimilis adisyonèl. Nou te obsève diminye liberasyon espontane TNF (diminye 75 pousan) ak IL-6 (diminye 25 pousan) nan kilti san antye nan sourit trete ak IL-38 (Fig. 1D anlè). Nan mwèl zo kiltive yo, yo te obsève yon lage espontane redwi TNF (diminisyon 55 pousan) tou (figi 1D mitan). Splenosit pa t montre diferans nan pwodiksyon IL-6 oswa TNF (Fig. 1D anba).

3.2 IL-38 inibit -glucan-induit antrene iminite

Apre sa, nou te evalye si IL-38 te kapab tou anpeche endiksyon iminite antrene pa -glucan. -Glucan-induit antrene iminite rezilta nan pwodiksyon cytokin anplifye nan yon defi segondè ak ki pa gen rapò. (1 mg) jou -4. Nan jou -3 ak -2, sourit yo te resevwa 1 ug IL-38 pa jou. Apre 2 jou repo, tout sourit yo te resevwa 5 mg LPS. Kat èdtan apre administrasyon LPS, tanperati miray vant nan sourit trete ak -glucan te redwi pa 2◦C konpare ak sourit trete ak machin ak nòmalize pa tretman ak IL -38 (Fig. 2B). Nan sourit ki te trete ak -glucan ak Lè sa a, defye ak LPS, yon ranvèse menm jan an nan efè yo nan -glucan pa IL-38 te obsève nan plasma TNF, IL-6, ak IL{-1 (figi. . 2C). Kòm espere nan san antye kiltive ansyen vivo (san eksitasyon eks vivo siplemantè) ki soti nan sourit ki antrene -glucan yo te jwenn yon ogmantasyon nan pwodiksyon TNF ak IL-6, ki te anile pa adisyon IL-38 ( Figi 2D). Pwofil cytokine sa a te reflete nan kilti splenosit ak-byenke pa estatistik siyifikativman-nan mwèl zo (figi 2D).

3.3 IL-38 anpeche chanjman histon epigenetik pwovoke pa -glucan

Kòm endiksyon ogmante nan sitokin enflamatwa pa -glucan se rezilta chanjman epigenetik nan nivo iston yo, 4,9 annapre nou te evalye enfliyans IL-38 sou modifikasyon epigenetik nan pwomotè jèn ki gen rapò ak iminite etabli. Sourit yo te trete ak -glucan ± IL-38 epi yo te sakrifye apre 5 d san yo pa defi LPS la (figi 3A).2,6 Lè yo te ankouraje san antye, mwèl zo, ak splenosit ex vivo ak LPS avèk oswa san. inflammasome activator nigericin, yo te wè yon ogmantasyon nan pwodiksyon sitokin nan sourit ki antrene -glucan, ki te aboli pa IL -38 (Fig. 3B).

Lè yo te detèmine ekspresyon jèn ki gen rapò ak iminite ki antrene (Tnfa, Nrlp3, Hk2, ak Pfkp) nan mwèl zo sourit ki gen defi LPS yo, yo te obsève ogmante ekspresyon tout jèn ki te anpeche IL-38 (Fig. 3C). Pou detèmine si sa a se rezilta modifikasyon epigenetik ki pwovoke pa -glucan ak IL-38, yo te trete mwèl zo sourit ki pa trete LPS pou analiz epigenetik. H3K4me3 (yon makè histon enpòtan nan iminite ki antrene4,9) te izole ADN ki make, epi yo te detèmine pousantaj pwomotè jèn ki gen rapò ak iminite ki te resevwa fòmasyon ki pozitif pou mak histon sa a.2 Jan yo montre pi bonè, yon ogmantasyon nan pwomotè pozitif pou H3K4me3 te wè nan sourit glucan ki antrene, e sa a te ranvèse lè sourit yo te resevwa IL38 tou (figi 3D).

3.4 IL-38 anpeche -glucan depandan Akt/mTOR/S6K siyal

Nou te montre deja ke iminite antrene nan monosit yo depann de deklanchman chemen mTOR la.5 Kòm IL-38 anpeche endiksyon iminite antrene a, nou te sipoze ke anpèchman chemen mTOR la ​​te fèt, menm jan tou mekanis pou IL-37 anpèchman iminite antrene.17 Jan yo montre nan Figi 4A, endiksyon iminite antrene nan mwèl zo a nan sourit nayif pa -glucan in vitro pwovoke fosforilasyon Akt, mTOR, ak kinaz S6K ak 4EBP1 li yo. IL-38 redwi fosforilasyon sa a, sa ki endike ke IL38 inibit aktivasyon chemen sa a.

Kòm mTOR se yon regilatè santral nan metabolis selilè, nou detèmine aktivite a nan chemen an glikoliz, ki se trè pwovoke nan -glucan antrene monosit ak macrophages.5 Kòm pwodwi final la nan glikoliz anaerobik, nivo laktat yo te mezire. Tretman IL-38 te anpeche ogmantasyon nivo laktat nan plasma 4 èdtan apre tretman ak LPS ak nan supernatant nan 72 èdtan mwèl zo kiltive soti nan sourit ki resevwa fòmasyon ak -glucan ak sou fòm piki ak LPS nan vivo (Fig. 4B, C).

3.5 Nivo plasma SNP ak IL-38 predi fòs endiksyon iminite antrene

Pou valide enfliyans IL-38 sou iminite antrene nan imen, nou te envestige efè 11 SNP ki asosye ak IL-38 (IL1F10) ak IL-1Ra adjasan (IL{{6}). }}RN) sou endiksyon iminite antrene nan PBMC imen soti nan 118 matyè ki an sante nan kòwòt 200FG la.25 Nou mezire konsantrasyon IL-38 nan plasma, epi nou mezire kapasite monosit yo pou jwenn iminite ki antrene. Jan yo montre nan Figi 5A, endiksyon IL-6 ak TNF apre fòmasyon in vitro ak -glucan gen rapò ak SNP rs5896312 la. Anplis de sa, nivo plasma IL-38 te depann de SNP sa a, paske transpòtè de alèl altènatif te gen pi wo nivo an konparezon ak sijè ki te pote de alèl referans (figi 5B). Yo pa jwenn okenn diferans nan nivo plasma IL-1RA nan moun sa yo (done yo pa montre). An rezime, anpèchman iminite ki antrene nan volontè ki an sante yo te asosye ak yon pi gwo konsantrasyon plasma IL-38, ki an vire depann sou SNP rs5896312 la.

4 DISKISYON

Nan rapò sa a, nou demontre ke IL-38 siyifikativman diminye endiksyon iminite antrene pa -glucan. Obsèvasyon sa a ki konsistan avèk pwopriyete anti-enflamatwa IL-38 kòm yon inibitè nan iminite natirèl ak adaptasyon.16,25 Lè sourit yo fòme ak -glucan, modifikasyon epigenetik rive nan selil nan sistèm iminitè natirèl la, sa ki lakòz amelyore repons pro-enflamatwa nan sistèm iminitè natirèl la sou yon dezyèm defi enflamatwa. Pwodiksyon amelyore nan sitokin proenflamatwa lakòz tou modifikasyon epigenetik nan mwèl zo a,7 epi redwi mòtalite nan modèl enfeksyon sistemik C. albicans oswa S. aureus.8,9 Anplis, IL-1 yo te montre yo jwe yon gwo. wòl nan endiksyon iminite ki antrene, 7,12, ki se tou make pa Van der Meer et al., ki te demontre ke trete sourit ak ti dòz recombinant moun IL-1 diminye mòtalite nan sourit granulocytopenia soti nan enfeksyon Pseudomonas ki vin apre, yon konsèp nan epòk sa a te rele rezistans ki pa espesifik nan enfeksyon.27 Yo te montre yon lòt manm nan fanmi IL-1, IL-37, ki anpeche enflamasome NLRP3 la ak liberasyon IL-1 aktif, ak endiksyon nan iminite ki antrene.17 Bay pwopriyete anti-enflamatwa IL-38,28 tankou kapasite li pou bloke IL-1 regilasyon nan modèl sourit nan atrit gout,18 nou te envestige si IL{{ 25}} ka bloke endiksyon iminite ki antrene.

Isit la, nou montre ke anplis anpeche LPS-pwovoke enflamasyon nan sourit,29 IL-38 anile endiksyon iminite ki antrene ak repons ki vin apre a yon estimilis segondè ak LPS. Administrasyon IL-38 anpeche fosforilasyon -glucan-induit nan chemen siyal Akt/mTOR. Menm jan an tou, IL-38 anpeche -glucan depandan repwogram epijenetik proenflamatwa, jan yo montre yon rediksyon nan H3K4me3 sou pwomotè Tnfa, Nrlp3, Hk2, ak Pfkp nan mwèl zo sourit. Tretman an vivo ak -glucan ak IL-38 ak administrasyon LPS ki vin apre yo te lakòz pi ba konsantrasyon laktat nan plasma ak nan supernatant mwèl zo kiltive ex vivo. Konsantrasyon ki pi ba nan laktat endike ke IL-38 bloke glikoliz, gen plis chans nan anpèchman nan chemen mTOR la. Obsèvasyon sa yo konfime pa analiz de yon kòwòt nan matyè ki an sante kote SNP rs5896312 adjasan a jèn ki kode IL-38 afekte tou de nivo plasma IL{-38 ak enduzibilite iminite ki antrene nan monosit ex vivo. Ansanm, nou montre ke yon nivo redwi IL-38 lakòz ogmante endiksyon iminite ki antrene, tandiske administrasyon IL-38 recombinant anpeche repons byolojik sa a.

IL-38 mare ak IL-36R a, epi IL-1R9 se koreseptè potatif li yo. Chemen JNK/AP1 ki lakòz pwodiksyon IL-6 redui nan makwofaj yo.30 Isit la nou montre ke IL-38 tou anpeche chemen Akt/mTOR, ki esansyèl nan endiksyon iminite ki antrene.5 Enteresan, Yo te obsève tou anpèchman nan chemen mTOR pou IL37,31,32 ki sijere yon mekanis k ap travay pasyèlman konparab nan gwo manm fanmi IL-1 anti-enflamatwa sa yo.

Anplis wòl pozitif iminite ki antrene nan pwoteje kont enfeksyon, yo te sijere yon efè danjere nan maladi oto-iminitè.3 Se poutèt sa, IL-38 ka itilize nan terapetik pou tanperaman iminite ki antrene nan maladi sa yo. Yo te sijere iminite ki antrene espesyalman pou jwe yon wòl patolojik nan lupus eritematos sistemik (SLE), sendwòm Sjögren, ak atrit rimatoyid.3 Yo te pwopoze yon wòl pwoteksyon IL-38 nan SLE,26 nan sourit ki te sibi atrit eksperimantal,33. nan maladi Sjögren, IL-38 te ogmante kòm yon kontrekilib nan enflamasyon IL-36-depandan.34 Kidonk, yon nouvo ipotèz se ke IL-38 recombinant ta ka itilize pou anpeche enflamasyon nan maladi oto-iminitè. pa anpeche iminite antrene.

Yo te sigjere tou iminite ki antrene yo jwe yon wòl nan maladi otoenflamatwa. Nou te deja rapòte ke nan pasyan ki gen ipèr sendwòm IgD, defisi nan mevalonate kinaz lakòz akimilasyon nan mevalonate, ak yon fenotip iminite ki antrene twò aktif prezante kòm atak nan enflamasyon esteril. Pou dat, gen done limite sou wòl IL-38 nan IL-1 oswa NLRP3-sendwòm oto-enflamatwa ki gen rapò. Anpèchman IL-1 pa IL-38 ak omoloji ak IL-1Ra jistifye plis envestigasyon sou efè IL-38 nan maladi sa yo ak an patikilye sou asanble a. Pwosesis enflamasome ak IL-1, kòm yon wòl anti-enflamatwa pou IL-38 nan maladi IL-1 -sa yo, yo ta ka fè ipotèz. Kounye a nou pa konnen ki chemen reseptè IL-38 bloke ki lakòz yon rediksyon nan siyal IL-1. Nou konsidere ke IL-38 ka entèfere ak IL-36R siyal, ki ka mare IL{-36 sitokin, epi pwovoke IL17 ak IL-1. Anplis de sa, IL-38 ka entèfere ak IL-1R9 ki enplike tou nan pwovoke IL-17.35 IL-1 tèt li ka pwovoke IL-36 sitokin ak IL. -17, sa ki lakòz yon bouk oto-enflamatwa ki ka kase pa IL38. Sepandan, sa ki pi enpòtan nou montre ke IL-38 anpeche chemen mTOR la, sa ki elisid youn nan mekanis IL-38 itilize pou anpeche pwodiksyon IL-1.

Etid sa a prezante prèv ki montre IL-38 anpeche endiksyon iminite antrene nan entèfere ak chemen mTOR ak siyal IL1. Apa de entèfere ak chemen siyal esansyèl sa yo nan endiksyon iminite antrene pa -glucan, IL-38 li menm tou pwovoke chanjman epigenetik, ki sijere ke separe de anpeche iminite antrene IL-38 ta ka gen yon alontèm. efè imunosuppressive. Wòl IL-38 nan maladi imen ki depann de iminite fòmasyon mande pou plis karakterizasyon, pa egzanp pa evalyasyon echantiyon imen yo pou detèmine efè IL-38 sou enflamasyon nan kontèks maladi sa yo. Efè metabolik IL-38 ak efè li sou iminite antrene vin espesyalman enpòtan nan anviwònman maladi kadyovaskilè. Yo panse ke iminite ki antrene kontribye nan enflamasyon ki pèsistan ki karakterize ateroskleroz.36 Youn nan makè enflamasyon ki pèsistan sa a se pwoteyin C-reyaktif (CRP) epi nan yon meta-analiz plis pase 80,000 matyè, te gen polimòfis yo te jwenn. nan sèlman senk jèn iminitè ki te asosye ak sikile CRP, ki enkli CRP tèt li, NRLP3, IL-6R, ak frapan IL-1F10 (IL-38).37 Nou te rapòte dènyèman ke Konsantrasyon plasma IL-38 korelasyon envers ak IL{-6 ak CRP nan matyè ki twò gwo, epi yo pi redwi nan sijè ki gen sendwòm metabolik.20 Sa yo ak obsèvasyon aktyèl nou yo sijere ke IL-38 ta ka yon jwè kle nan restriksyon wout metabolik ak enflamasyon ki se chofè enpòtan nan maladi kadyovaskilè.

An konklizyon, nan etid sa a, nou montre ke IL-38 se yon medyatè anti-enflamatwa enpòtan ki anpeche endiksyon iminite ki antrene. IL-38 anpeche endiksyon chanjman epijenetik ak metabolik ki pwovoke pa -glucan, ak yon SNP ki gen rapò ak pi wo IL-38 konsantrasyon nan volontè ki an sante rezilta nan diminye endiksyon iminite antrene pa -glucan ex vivo. Done sa yo sipòte ipotèz ke modulasyon IL-38 ta ka sèvi nan ka geri ou nan maladi kote iminite antrene deregleman epi kontribye nan patoloji maladi ak MGN kontribye echantiyon klinik yo. LABJ, MGN, ak CAD kontribye reyaktif/materyèl. DMG ak RJWA te ekri/redije epi finalize papye a. Tout otè li epi apwouve maniskri final la.

REKONÈS

FLV te sipòte pa yon sibvansyon VIDI nan Òganizasyon Netherlands pou Rechèch Syantifik. MGN te sipòte pa yon ERC Avanse Grant (#833247) ak yon Spinoza Grant nan Òganizasyon Netherlands pou Rechèch Syantifik. CAD te sipòte pa NIH AI 15614 sibvansyon. RJWA te sipòte pa yon sibvansyon VENI nan Netherlands Òganizasyon pou rechèch syantifik (#09150161810007)

DIVILGASYON

Otè yo pa deklare okenn konfli enterè.

REFERANS

1. Netea MG, Joosten LA, Latz E, et al. Iminite ki antrene: yon pwogram memwa iminitè natirèl nan sante ak maladi. Syans. 2016;352:aaf1098.

2. Arts RJW, Carvalho A, La Rocca C, et al. Chemen imunometabolik nan iminite fòmasyon BCG-induit. Rapò selil yo. 2016;17:2562- 2571.

3. Arts RJW, Joosten LAB, Netea MG. Wòl potansyèl nan iminite ki resevwa fòmasyon nan maladi otoiminitè ak otoenflamatwa. Avant Immunol. 2018;9:298.

4. Saeed S, Quintin J, Kerstens HH, et al. Pwogramasyon epijenetik diferansyasyon monosit ak makrofaj ak iminite natirèl ki fòme. Syans. 2014;345:1251086.

5. Cheng SC, Quintin J, Cramer RA, et al. Glikoliz aerobic mTOR- ak HIF-1alphamediated kòm baz metabolik pou iminite antrene. Syans. 2014;345:1250684.

6. Arts RJ, Novakovic B, Ter Horst R, et al. Glutaminolysis ak akimilasyon fumarate entegre pwogram iminometabolik ak epigenetik nan iminite ki antrene. Selil Metab. 2016;24:807-819.

7. Mitroulis I, Ruppova K, Wang B, et al. Modulation myelopoiesis progenitors se yon eleman entegral nan iminite ki resevwa fòmasyon. Selil. 2018;172:147-161 e12.

8. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, et al. Bacille Calmette-Guerin pwovoke NOD2-pwoteksyon ki pa espesifik kont reenfeksyon atravè repwogram epigenetik monosit yo. Proc Natl Acad Sci US A. 2012;109:17537-17542.

9. Quintin J, Saeed S, Martens JHA, et al. Enfeksyon Candida albicans bay pwoteksyon kont re-enfeksyon atravè repwogram fonksyonèl nan monosit. Mikwòb lame selilè. 2012;12:223-232.

10. Novakovic B, Habibi E, Wang SY, et al. Beta-Glucan ranvèse eta epigenetik tolerans iminolojik LPS-induit. Selil. 2016;167:1354-1368 e14.

11. Biering-Sorensen S, Aaby P, Lund N, et al. Byen bonè BCG-Denmark ak mòtalite neonatal nan mitan tibebe ki peze<2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017;65:1183-1190

12. Arts RJW, Moorlag S, Novakovic B, et al. Vaksen BCG pwoteje kont enfeksyon viral eksperimantal nan imen atravè endiksyon nan sitokin ki asosye ak iminite ki antrene. Mikwòb lame selilè. 2018;23:89-100 e5.

13. Dinarello CA. Apèsi sou fanmi IL-1 nan enflamasyon natirèl ak iminite akeri. Immunol Rev. 2018;281:8-27.

14. Dinarello C, Arend W, Sims J, et al. IL-1 nomenklati fanmi. Nat Immunol. 2010;11:973.

15. Hahn M, Frey S, Hueber AJ. Roman interleukin-1 manm fanmi cytokine nan maladi enflamatwa. Curr Opin Rheumatol. 2017;29:208-213.

16. van de Veerdonk FL, Stoeckman AK, Wu G, et al. IL-38 mare ak reseptè IL-36 epi li gen efè byolojik sou selil iminitè ki sanble ak antagonis reseptè IL-36. Proc Natl Acad Sci US A. 2012;109:3001- 3005.

17. Cavalli G, Tengesdal IW, Gresnigt MS, Nemkov T, Arts RJW, Domínguez-Andrés J, Molteni R, Stefanoni D, Cantoni E, Cassina L, Giugliano S, Schraa K, Mills TS, Pietras EM, Eisenmesser EZ, Dagna L, Boletta A, D'Alessandro A, Joosten LAB, Netea MG, Dinarello CA, et al. Sitokin anti-enflamatwa Interleukin 37 se yon inibitè nan iminite ki antrene. Rapò selil yo. 2021; Nan Press.

18. de Graaf DM, Maas RJA, Smeekens SP, et al. Interleukin recombinant imen-38 siprime enflamasyon nan modèl sourit maladi lokal ak maladi sistemik. Sitokin. 2020;137:155334.

19. Towne JE, Renshaw BR, Douangpanya J, et al. Ligand entèleukin-36 (IL{-36) mande pou trete agonis konplè (IL-36alfa, IL36beta, ak IL{-36gamma) oswa antagonis (IL-36Ra). ) aktivite. J Biol Chem. 2011;286:42594-42602.

20. Graaf Dennis M, Jaeger Martin, Munckhof Inge CL, et al. Konsantrasyon redwi nan interleukin 38 cytokine selil B yo asosye ak risk maladi kadyovaskilè nan matyè ki twò gwo. Ewopeyen Journal of Imunoloji.

21. Oosting M, Kerstholt M, Ter Horst R, et al. Fonksyonèl ak jenomik achitekti nan repons cytokine borrelia burgdorferi-induit nan imen. Mikwòb lame selilè. 2016;20:822-833.

22. Li Y, Oosting M, Smeekens SP, et al. Yon apwòch jenomik fonksyonèl pou konprann varyasyon nan pwodiksyon sitokin nan imen. Selil. 2016;167:1099-1110.

23. Bekkering S, Blok BA, Joosten LA, Riksen NP, van Crevel R, Netea MG. In vitro modèl eksperimantal nan iminite natirèl ki resevwa fòmasyon nan monosit prensipal imen. Clin Vaccine Immunol. 2016;23:926-933

24. Nold MF, Nold-Petry CA, Zepp JA, Palmer BE, Bufler P, Dinarello CA. IL-37 se yon inibitè fondamantal nan iminite natirèl. Nat Immunol. 2010;11:1014-1022.

25. Li Y, Oosting M, Deelen P, et al. Varyab entè-endividyèl ak enfliyans jenetik sou repons sitokin nan bakteri ak fongis. Nat Med. 2016;22:952.

26. Rudloff I, Godsell J, Nold-Petry CA, et al. Rapò kout: interleukin38 egzèse fonksyon anti-enflamatwa epi li asosye ak aktivite maladi nan lupus sistemik eritematos. Atrit Rheumatol. 2015;67:3219-3225.

27. Van der Meer JW, Helle M, Aarden L. Konparezon efè interleukin recombinant 6 ak recombinant interleukin 1 sou rezistans ki pa espesifik nan enfeksyon. Eur J Immunol. 1989;19:413- 416.

28. van de Veerdonk FL, de Graaf DM, Joosten LA, Dinarello CA. Byoloji IL-38 ak wòl li nan maladi. Immunol Rev. 2018;281:191-196.

29. Xu F, Lin S, Yan X, et al. Interleukin 38 pwoteje kont sepsis letal. Int J Enfekte Dis. 2018;218:1175-1184.

30. Mora J, Schlemmer A, Wittig I, et al. Interleukin-38 soti nan selil apoptotik pou limite repons makwofaj enflamatwa yo. J Mol Cell Biol. 2016;8:426-438.

31. Nold-Petry CA, Lo CY, Rudloff I, et al. IL-37 mande pou reseptè IL-18Ralpha ak IL-1R8 (SIGIRR) pou egzekite pwogram anti-enflamatwa plizyè aspè li sou transdiksyon siyal natirèl. Nat Immunol. 2015;16:354-365.

32. Li TT, Zhu D, Mou T, et al. IL-37 pwovoke otofaji nan selil karsinom epatoselilè pa anpeche chemen PI3K/AKT/mTOR. Mol Immunol. 2017;87:132-140.

33. Boutet MA, Najm A, Bart G, et al. IL-38 twòp ekspresyon pwovoke efè anti-enflamatwa nan modèl atrit sourit ak makrofaj imen an vitro. Ann Rheum Dis. 2017;76:1304-1312.

34. Ciccia F, Accardo-Palumbo A, Alessandro R, et al. Interleukin-36aks alfa modile nan pasyan ki gen sendwòm Sjogren prensipal la. Clin Exp Immunol. 2015;181:230-238.

35. Han Y, Mora J, Huard A, et al. IL-38 amelyore enflamasyon po epi limite pwodiksyon IL-17 nan selil T gamma delta yo. Rep. selilè 2019;27:835-846.

36. Bekkering S, Joosten LA, van der Meer JW, Netea MG, Riksen NP. Antrene iminite natirèl ak ateroskleroz. Curr Opin Lipidol. 2013;24:487-492.

37. Dehghan A, Dupuis J, Barbalic M, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies in >80 000 Sijè yo idantifye plizyè kote pou nivo pwoteyin C-reyaktif. Sikilasyon. 2011;123:731-738.

ENFÒMASYON SIPÒ

Ou ka jwenn plis enfòmasyon sipò sou Entènèt nan seksyon Enfòmasyon Sipò nan fen atik la.

For more information:1950477648nn@gmail.com