Memwa iminitè nan aje: yon pèspektiv laj ki kouvri mikrobyota, sèvo, metabolis, ak epijenetik Pati 2

Tanpri kontakteoscar.xiao@wecistanche.compou plis enfòmasyon

Entèaksyon nan metabolis ak memwa iminitè

Metabolis ak enflamasyon metabolik yo se pwosesis kle ki tou de enfliyanse ak jwenn enfliyanse pa aje. Maladi metabolik tankou dyabèt tip 2, maladi kadyovaskilè, ak obezite yo konsidere tou kòm maladi ki gen rapò ak laj. Kondisyon sa yo akonpaye pa enflamasyon kwonik, ki rele metaflammation, ki se kondwi pa depase eleman nitritif. Malgre ke deklannche yo ka varye, mekanis ki kache metaflamasyon ak enflamasyon yo byen sanble.

Malfonksyònman mitokondriyo, akimilasyon selil senesan ak debri selilè, ak ipèaktivasyon repons iminitè natirèl, tankou enflamasome, kontribye nan tou de pwosesis [120]. Se poutèt sa, li enpòtan pou konprann entèraksyon ki genyen ant aje selilè, metabolis, ak enflamasyon nan aje kwonolojik ak maladi metabolik ki gen rapò ak laj pou refè yo.

Metabolis selil T

Selil T trankil sitou itilize pwosesis katabolik, pandan y ap selil aktive yo konte sou pwosesis anabolizan pou sipòte pwodiksyon pwoteyin ak pwopagasyon. Selil yo bezwen aktive yon seri serin/treonin kinaz kritik, sib mamifè rapamicin (mTOR), pou pwovoke chemen anabolizan [121]. Pandan y ap kondwi kwasans ak pwopagasyon, mTOR tou kontwole transpò glikoz ak glikoliz.cistanche tubulosa dosage redditGlikoliz se youn nan chemen prensipal yo nan jenere enèji. Malgre ke li pa enèjik efikas --sèlman 2 molekil adenozin trifosfat (ATP) ka pwodwi nan yon molekil glikoz - li jenere enèji trè rapidman, ki se itil pou selil T aktif ak pwopagasyon [122]. Pwosesis nan glikoz bay ATP, NADH, ak piruvat. Lè sa a, Pyruvate konvèti nan laktat ak ekspòte kòm asid laktik nan ka a nan glikoliz oswa otreman transpòte nan mitokondri pou fosforilasyon oksidatif (OXPHOS).

Tanpri klike la a pou w konnen plis

OXPHOS se yon chemen bioenèjik ki pi efikas, ki pwodui 36 molekil ATP nan chak molekil glikoz [123]. Nan ka sa a, pyruvate konvèti nan asetil-CoA epi li antre nan sik asid trikarboxilik (TCA sik), ki makonnen ak chèn transpò elèktron (TCA) atravè donatè elèktron NADH ak FADH2. Sik TCA ka ranplir pa asid amine ak oksidasyon asid gra. Oksidasyon asid gra (FAO) se sitou itilize pa selil ki gen demann enèji ki ba epi li jwe yon wòl kritik nan memwa CD8 ak CD4 plis Treg devlopman [124]. Selil T aktive yo kontwole absorption glutamin yo epi fè glutaminoliz pou bay -ketoglutarate, ki antre nan sik TCA.

Anplis de sa, metabolit sik TCA ka kontwole fonksyon iminitè nan lòt fason pase pwodiksyon enèji. Pou egzanp, asetil-CoA aji kòm kofaktè kle pou asetilasyon histon [125].Nan selil T aktive, asetil-CoA obligatwa pou pwodiksyon IFNy atravè asetilasyon histon [126]. Acetyl-CoA tou kontribye nan asetilasyon nan pwoteyin mitokondriyo [127], ki gen gwo konsekans fonksyonèl pou tou de selil iminitè natirèl ak adaptasyon [128].

Selil T naif trankil satisfè bezwen enèji yo ak OXPHOS [129].cistanche แอ ม เว ย์IL-7 ak siyal TCR yo esansyèl pou regilasyon metabolik yo ak siviv [130, 131]. Lè selil T yo aktive, yon bezwen imedya pou enèji rive pou fonksyon efèktè ak jenerasyon byomass. Selil yo kontwole transpòtè tankou glikoz transpòtè 1 (GLUT1) epi angaje yo nan glikoliz aerobic, ankouraje pwodiksyon cytokine atravè chemen, tankou fosfoinozitid 3-kinaz (PI3K)-AKT-mTOR aks ak mitogen-aktive protein kinase (MAPK) siyal [132]. Chanjman glikolitik la obligatwa pou fonksyon efèktè yo, pa egzanp, pwodiksyon IFNy men li pa esansyèl pou pwolifasyon [133]. OXPHOS ka itilize tou pou pwopagasyon ak siviv. Malgre ke selil T aktive fonksyonèl depann sou glikoliz, OXPHOS se sètènman pa dispansab: lè OXPHOS inibe ak oligomycin, aktivasyon selil T ak pwopagasyon yo bloke [133].

Malgre ke yo konte sou OXPHOS ak FAO nan eta a repo, selil T memwa yo bezwen reponn byen vit ak efikasite lè yo rankontre antijèn. Se poutèt sa, yo ka chanje nan glikoliz pi vit pase selil T nayif [134]. Pi gwo mas mitokondriyo ak yon gwo kapasite respiratwa rezèv mitokondriyo yo te lye ak avantaj bioenèjik sa a [135, 136]. Anplis de sa, fizyon mitokondriyo esansyèl pou devlopman ak fonksyon selil T memwa [137].

Enpak aje sou metabolis selil T

Ogmantasyon aktivite p38 MAPK se youn nan karakteristik selil T senesan yo. Anpeche p38 amelyore aktivite telomeraz, pwopagasyon, otofaji, ak kapasite mitokondriyo, nan yon fason endepandan mTOR [17]. Anpèchman MAPK tou amelyore repons selil T ak antikò nan ansyen sourit ki pran vaksen kont grip [138].

Pasyan ki gen mitasyon genyen-of-fonksyon nan PI3K gen apovri selil T nayif men yon akimilasyon selil efèktè senes-sant, menm jan ak granmoun aje yo [139]. Anpeche aktivite mTOR ak tretman rapamicin pasyèlman retabli fenotip senesan nan pasyan sa yo. Se poutèt sa, siyal PI3K/AKT/mTOR twòp aktif kòm youn nan chofè senesans selil T yo.

Selil T ki gen laj nayif yo gen pi wo mas mitokondriyo, men sa ki enteresan, mwens kapasite respiratwa mitokondriyo, petèt akòz downregulation transkripsyon jèn chèn respiratwa [140]. Anplis de sa, anzim nan metabolis yon sèl-kabòn yo ensufizant nan selil T ki gen laj nayif, ak sipleman ak fòma ak glisin, metabolit yon sèl-kabòn, amelyore siviv selil ak aktivasyon [14].

Otofaji enpòtan pou jenerasyon memwa selil T, ak endiksyon otofaji pa espèmidin amelyore repons CD8 plis selil T kont vaksen kont grip nan sourit ki gen laj [142]. CD4 plis selil T memwa granmoun aje yo montre fosforilasyon oksidatif regilasyon, pwodiksyon espès oksijèn reyaktif (ROS), ak oksidasyon asid gra [143].bioflavonoidYo gen tou yon ekspresyon ki pi wo nan Sirtuin 1 (SIRT1), yon deacetylase NAD-depandan, konpare ak selil ki pi piti. SIRT1 ak AMPK, de molekil enpòtan ki detekte eleman nitritif ak regilatè negatif nan mTOR, gen yon enfliyans pozitif youn lòt [144].Kontrèman ak selil memwa CD4 plis, selil T CD8 plis CD28-T ki asosye ak aje ki asosye ak tèminal diferansye. gwo kapasite glikolitik, ki se lye ak ekspresyon SIRTI downregulated yo [145].

Selil CD8 plis TEMRA yo gen yon ekspresyon ki pi wo nan glikoliz ak jèn ki gen rapò ak glutaminoliz ak yon pi gwo pisin ATP konpare ak selil nayif ak EM [146]. Malgre transkripsyon glycolytic upregulated nan selil TEMRA, nivo glikoliz fondamantal yo sanble ak selil nayif ak EM. Menm jan ak selil EM, selil TEMRA yo ka byen vit ogmante glikoliz ak OXPHOS sou aktivasyon [146]. An tèm de fonksyon, selil TEMRA yo kapab nan sitotoksisite ak pwodiksyon sitokin, malgre eta senesan yo ak fonksyon mitokondriyo ki gen pwoblèm [17, 36].

Enfeksyon CMV alontèm, li te ye pou ankouraje iminosenesans, tou chanje metabolis selilè T selil yo, ogmante absorption glikoz, fè pwomosyon glikoliz, restriktirasyon kannòt lipid, ak twoublan metabolis kolestewòl [147, 148]. Anplis de sa, enflamasyon kwonik akòz CMV dire tout lavi. enfeksyon deranje selil pankreyas yo ak ogmante risk pou dyabèt tip 2 nan granmoun aje [149].

Metabolis selil B

Chemen metabolik ki kontwole selil T yo esansyèl pou fonksyon selil B yo, byenke pa gen anpil rechèch sou metabolis selil B yo. Lè yon selil B aktive lè BCR ak èd selil T yo rekonèt antijèn, li aktive siyal PI3K/AKT/mTOR [150]. Menm jan ak selil T aktive yo, selil B aktive yo bezwen pwodiksyon enèji rapid pou ogmante byomass ak pwopagasyon. Kòm yon rezilta, konsomasyon glikoz ak glutamin ogmante, ansanm ak konsomasyon oksijèn, OXPHOS, ak renovasyon mitokondriyo [151]. OXPHOS ak glutamin-alimentasyon sik TCA yo te sijere kòm chemen bioenèjik kritik pou kwasans selil B ak fonksyon, pandan y ap glikoz te dispansab [152].

Yon etid te montre ke selil B aktive yo gen plis mitokondri men kantite menm kantite ADN mitokondriyo, ki endike ke fisyon nan mitokondri selil B nayif ak nukleoid miltip, olye ke replikasyon mitokondriyo, rive sou aktivasyon [152]. Yon lòt etid sijere ke remodeling mitokondriyo ak nivo ROS detèmine sò selil B aktive yo. Selil ki gen ogmante mas mitokondriyo ak pi wo nivo ROS sou aktivasyon yo destine pou rekonbinasyon switch klas, tandiske selil ki gen diminye mas mitokondriyo sibi diferansyasyon selil plasma [153].

Bezwen enèji nan selil B aktive nan GC yo souvan chanje [154].konbyen cistanche pou pranNan zòn limyè ipoksik la, selil yo konsome mwens oksijèn epi yo gen plis glikolitik.mTORC1 pa nesesè pou règleman glikoliz isit la, men li enpòtan, ansanm ak c-Myc, pou seleksyon pozitif selil yo ak migrasyon nan zòn nwa a. pou pwopagasyon ak hypermutation somatik [155,156].

Cistanche ka anti-aje

Lè GC spirasyon, lè yon selil diferansye nan selil B memwa, eta metabolik la vin pi trankil ak OXPHOS dominan. Sepandan, rapid re-aktivasyon mTORC1 ak glikoliz posib pou diferansyasyon pita nan plasmablasts ki pwodui antikò [157]. Anplis de sa, selil B memwa yo gen gwo otofaji fondamantal, ki esansyèl pou siviv yo jiskaske antijèn rankontre [158,159].

GC yo tou pwodui selil plasma ki dire lontan, ki ka pwodwi dè milye de antikò pou chak segonn. Sa a, natirèlman, mande anpil enèji. mTORC1 esansyèl pou jenerasyon selil plasma ak sentèz antikò [160]. Selil plasma yo gen yon wo nivo absorption glikoz, men pifò nan glikoz la itilize pou glikozilasyon pwoteyin [161]. Toujou, siviv ak pwodiksyon antikò nan selil plasma yo te andikape lè Glute transpò glikoz la te efase [162]. Epitou, enpòtasyon mitokondriyo nan piruvat, ki bay pa glikoliz, se kritik pou antretyen alontèm nan selil plasma [161].

Finalman, tisi-rezidan selil B1 B yo pi aktif nan glikoliz ak OXPHOS pase lòt selil B, klasik anti-kò-pwodwi, ak selil B memwa. Anplis de sa, otofaji enpòtan anpil pou fonksyon mitokondriyo ak renouvèlman pwòp tèt ou nan selil B1 [163].

Enpak aje sou metabolis selil B

Gen mwens literati sou fason metabolis selil B yo reglemante ak enpak fonksyon kòm òganis laj. Yon etid te montre ke selil B ki sekrete antikò nan moun ki gen laj te gen pi ba ekspresyon SIRTI, ak pi wo nivo SIRT1 yo te asosye ak pi bon repons antikò nan tansyon viris grip miltip [164]. Epitou, selil B nayif ak aktive nan granmoun aje yo te gen yon ti kras mwens kapasite glikolitik ak yon rediksyon ki pi frape nan OXPHOS. Nan sourit, selil B ki gen laj te gen menm glikoliz ak pousantaj OXPHOS menm jan ak tokay jèn yo, men yo pa t 'kapab plis amelyore OXPHOS sou eksitasyon[165 ]. Sepandan, selil yo te kapab kontwole glikoliz pou satisfè bezwen enèji yo.

Leptin, yon òmòn pro-enflamatwa sekrete pa adiposit, se pi wo nan sikilasyon an nan moun ki obèz [166]. Pami moun ki pa obèz, konsantrasyon leptin yo pi wo nan granmoun aje yo [167]. Abondans leptin nan serik la asosye pozitivman ak frajil [168]. Apre yo fin ekspoze a leptin, selil B ki soti nan jèn moun ki mèg montre yon pwofil menm jan ak selil B nan pi gran mèg ak jèn moun ki obèz konsènan pwofil transkripsyon an ak sekresyon antikò [167]. Leptin tou diminye pwodiksyon antikò espesifik grip nan selil B nan vitro. Yo konnen obezite afekte repons selil B yo nan vaksen, e etid yo sijere ke leptin ta ka pasyèlman responsab pou sa [169].

Anplis de sa, glikozilasyon apre transkripsyon antikò modil fonksyon yo, e modèl glikozilasyon chanje yo te lye ak aje [170,171]. 4-Aktivite galaktosiltransferaz ogmante ak laj [172], ki ta gen konsekans fonksyonèl, byenke poko eksplore.

Metabolis nan iminite ki antrene

Repwogram metabolik se youn nan mekanis kle ki kache iminite fòmasyon (ke yo rele tou memwa iminitè natirèl), ansanm ak renovasyon kwomatin. An reyalite, chanjman metabolik yo ka mennen chanjman epigenetik paske sèten metabolit, pa egzanp, asetil-CoA, ka kontwole anzim epigenetik [173]. Fumarate se youn egzanp metabolit TCA ki mennen chanjman epijenetik. Li ka pwovoke iminite antrene poukont li, ak akimilasyon li pandan pwosesis sa a pwovoke trimethylation nan histon 3 lizin 4 nan pwomotè IL-6 ak TNF [104]. Sa a se akòz fumarate anpeche aktivite lysine-espesifik histon demethylase KDM5.

Chemen AKT/mTOR/HIFl se chemen ki pi enpòtan pou pwovoke glikoliz aerobic nan monosit ki antrene -glucan [174]. Kontrèman ak iminite antrene -glucan-induit, BCG upregulates pa sèlman glikoliz, men tou OXPHOS [175]. Glutaminolysis ak sentèz kolestewòl yo se lòt chemen metabolik enpòtan pou -glucan-induit antrene iminite [104]. Entewonp chemen sa yo bloke pwosesis sa yo nan vitro ak nan vivo.BCG tou pwovoke glutaminolysis, ak disponiblite glutamin enpòtan pou repons ki resevwa fòmasyon [175].

Sentèz kolestewòl tèt li pa esansyèl pou iminite antrene men pito akimilasyon mevalonate entèmedyè a. Bloke jenerasyon mevalonate inibit iminite antrene, pandan y ap mevalonate pou kont li ka pwovoke iminite antrene nan monosit atravè aktivasyon nan reseptè faktè kwasans ki sanble ak ensilin 1 (IGF1) ak mTOR [176].ki sa ki yon cistancheAnplis de sa, chanjman ki fèt nan glikoliz ak mevalonate yo obsève pa sèlman nan monosit, men tou nan HSPCs [108].

oxLDL, yon pwodiktè ki pa mikwòb nan memwa iminitè natirèl, kontwole tou de glikoliz ak konsomasyon oksijèn, ak disponiblite glikoz segondè plis amelyore repons iminite ki antrene [103]. Menm jan an tou, katekolamin-induit antrene iminite akonpaye pa ogmante glikoliz ak konsomasyon oksijèn. Nòt, rewiring metabolik patikilye a ta ka diferan pou diferan pwodiktè nan memwa iminitè natirèl. Pou egzanp, eksitasyon ak aldosteron pa asosye ak glikoliz ki wo oswa OXPHOS men li depann de sentèz asid gra [177].

Pou kounye a, repons iminite ki resevwa fòmasyon ak eta metabolik ki asosye yo pa te karakterize nan yon kontèks aje. Sepandan, plizyè etid gwo echèl kontinyèl sou vaksen BCG nan granmoun aje yo ta byento fè limyè sou efè iminite fòmasyon BCG-induit sou metabolis selil iminitè ki gen laj (NCT04537663, NCT04417335).

Wòl chanjman epijenetik nan memwa iminitè

Chanjman epijenetik gen ladan modifikasyon histon ak metilation ADN ki kontwole fason yon jèn ap travay. Modifikasyon sa yo dinamik e yo afekte tout selil ak tisi yo pandan tout lavi. Anviwònman ak fòm, osi byen ke aje, ka mennen nan chanjman epigenetik dramatik. Pou rezon revizyon sa a, nou pral konsantre sou fason modifikasyon epigenetik ki depann de laj yo chanje memwa iminitè natirèl ak adaptasyon.

Methylation ADN nan iminite adaptatif

Methylation ADN se modifikasyon epigenetik ki pi abondan ki fèt lè w transfere yon gwoup methyl nan 5yèm kabòn cytosine la [178]. Metilasyon ADN pa toujou endike yon ekspresyon jèn ki pi ba; sepandan, methylation nan pwomotè jèn jeneralman asosye ak pòv TF obligatwa ak rediksyon transcription[179]. Sèks byolojik, background jenetik, faktè anviwònman, ak laj afekte pwofil metilation ADN [180]. Pami faktè sa yo, methylation ki depann de laj trè byen karakterize. Yon fason estrawòdinè, yo devlope diferan modèl matematik pou predi laj byolojik la ki baze sou nivo metilation sèten sit CpG ki soti nan divès tisi oswa selil [180-182].

Avansman laj asosye ak yon pèt pwogresif mak metilasyon sou ADN [183], byenke modèl ipèmetilasyon nòmal yo obsève tou nan kèk pwomotè jèn [184]. Chanjman nan jaden flè methylation yo se Pèt CD28 ko-stimulation pwoteyin nan CD4 plis selil T se youn nan mak yo byen karakterize aje, ki mennen nan deklanchman selil T ak diferansyasyon. Yon konparezon nan pwofil methylation nan CD28 plis ak CD28"l T selil revele 296 diferan methylated jèn ki asosye ak pòv siyal TCR ak repons cytotoxik [194]. Anplis de sa, ekspresyon jèn yo ki enplike nan aktivasyon inflammasome te pi wo nan selil T CD28nul, sijere ke selil sa yo gen yon pi wo eta pre-aktivasyon.Yon lòt etid rapòte ke ogmante methylation nan plas BACH2 nan CD4 plis selil T yo nan mitan an ak gwoup laj granmoun rezilta nan pi ba ekspresyon BACH2 [195].BACH2 gen yon wòl regilasyon nan iminitè. repons, modulation CD4 plis diferansyasyon selil T ak kontwole enflamasyon [196] An jeneral, chanjman nan modèl metilation ADN yo kontribye nan selil CD4 plis T vin pi enflamatwa nan granmoun aje yo.

Kèk etid fè limyè sou pwofil metilation ADN selil B yo pandan deklanchman ak maladi [197-200]; sepandan, si wi ou non selil B yo afekte pa chanjman metilasyon ki depann de laj yo poko konnen.

Modifikasyon histon nan iminite adaptab

N-tèminal ke histon yo se sib pou modifikasyon anzimatik post-tradiksyon ki gen ladan asetilasyon, metilation, fosforilasyon, ubiquitylation, ak sumoylation [201]; sepandan, revizyon sa a pral konsantre sou methylation ak asetilasyon, ki se chanjman ki pi byen karakterize ki kontwole estrikti histon. Gwoup methyl yo ajoute nan histon la pa methyltransferases histon epi retire pa demethylases histon [202]. Trimethylation nan histon 3 lysines 4(H3K4me3), histone 3 lysine 36(H3K36), ak histon 3 lysine 79(H3K79) yo lye nan rejyon ouvè ak aktivman transkripsyon [203]. Nan lòt men an, mono-methylation nan histon 3 lysine 9 (H3K9me), histon 3 lysine 27 (H3K27me), ak histon 4lysine 20 (H4K20me) ki asosye ak rejyon fèmen ak inaktif chromatin. Anplis de sa, asetilasyon histon asosye ak estrikti kwomatin dekole ak ogmante transkripsyon jèn [204]. Istone asetiltransferaz katalize lizin asetilasyon, tandiske deacetylases histon (HDACs) ranvèse modifikasyon an [205]. Modifikasyon post-tradiksyon histones pa sèlman enfliyanse aksè ak transkripsyon jèn yo, men tou modil altènatif splicing, replikasyon ADN, ak reparasyon [206]. Iston ak mak epigenetik sou histones sibi tranzisyon ak aje. HSC ki soti nan ansyen sourit gen plis H3K4me3 ak H3K27me3 pik konpare ak jèn HSCs [186].Anplis de sa, ekspresyon de FLT3, youn nan regilatè yo nan CLPs, te diminye akòz H3K27me3 nan ansyen HSC yo, sijere yon lyen ant potansyèl diferansyasyon lenfoyid pòv. nan HSCs nan granmoun aje yo. Yon etid vaste ki fèt sou marasa jèn ak granmoun monozygotic te montre ke modifikasyon kwomatin pandan aje yo pa eritye [207]. Anplis, pwofil modifikasyon histon yo, nan yon sèten mezi, omojèn nan jèn moun ak etewojèn nan mitan sijè granmoun aje yo. Yo te obsève eterojenite nan modifikasyon histon ant moun ak tou kalite selil nan granmoun aje yo.

Chanjman epijenetik yo se youn nan kòz ki kache nan gwo domaj yo wè nan selil CD8 plis T granmoun aje yo. Yo obsève plis rejyon kwomatin fèmen nan rejyon améliorateur ak pwomotè jèn yo ki gen rapò ak siyal selil T nan granmoun aje yo konpare ak jèn yo [208]. Anplis de sa, -7R, nan memwa CD8 plis selil T yo, se youn nan pi gwo jèn ki gen rapò ak plizyè pik kwomatin fèmen nan granmoun aje yo. Kòm IL-7 asire omeyostazi ak antretyen nan selil T ak B, pòv IL{-7 siyal nan granmoun aje yo ta ka yon rezon ki kache pou yon repons iminitè adaptasyon pwoblèm [209]. Anplis de sa, selil CD8 plis nayif nan granmoun aje yo gen pi ba aksè kwomatin nan pwomotè jèn yo ki asosye ak pòv faktè respiratwa nikleyè 1 (NRF1) obligatwa [140]. Lè nou konsidere wòl NRF1 nan fosforilasyon oksidatif, aktivite kwomatin diminye ka pasyèlman eksplike metabolis selil T CD8 T nan granmoun aje yo [210]. Lòt rezilta enpòtan nan etid la se ke rejyon chromatin ouvè yo asosye ak yon pwofil selil memwa, ak aksè nan pwomotè yo diminye nan moun ki gen laj.

Kòm mansyone nan seksyon metilation ADN, yo obsève yon diminisyon laj ki asosye nan ekspresyon BACH2 nan selil CD4 plis T. Yon lòt mekanis ki mennen nan pi ba transkripsyon jèn BACH2 se akòz defisi Menin obsève nan senesans iminitè [211]. Menin pwovoke ekspresyon BACH2 lè li lye ak kote li yo epi kenbe asetilasyon histon. Diminye Liaison de Menin pou BACH2 locus Et ensuite réduit BACH2 ekspresyon kontribye pou immunosenescence nan CD4 plis T cellules. Yon etid ki mennen ankèt sou chanjman epigenetik nan précurseurs selil B nan sourit granmoun ak jèn ki asosye chanjman sa yo ak ekspresyon jèn [212]. Li revele ke selil pre-B ki gen laj montre yon pèt nan H3K4me3 nan sit pwomotè nan substra reseptè ensilin 1 (IRSI), ki asosye ak pi ba transcription. Kòm siyal ensilin nesesè pou devlopman selil B nan mwèl zo a [213], diminye siyal kwasans ensilin (IGF) ta ka mennen nan defo nan devlopman selil B yo.

Repwogram epijenetik kòm yon karakteristik iminite ki antrene

Yon pwofil epigenetik diferan kontwole repons iminite ki antrene apre premye joure a. Kòm yon rezilta nan sèten enfeksyon oswa eksitasyon, selil prim yo sibi yon repwogram epijenetik ki pèmèt yo reponn pi fò sou yon enfeksyon eterològ lè yo fasilite transkripsyon jèn ki gen rapò ak enflamasyon ak metabolis [106].

H3K4me3 se premye mak epigenetik karakterize nan monosit apre tretman -glucan [91]. Plis analiz te revele ke H3K4me3 pik yo anrichi nan sit pwomotè jèn TNF, IL6, IL18, DESTINY, ak MYD88, ki endike ke transkripsyon jèn yo pi aktif nan rejyon sa yo. Anplis de sa, ogmante H3K27ac se yon mak histon byen karakterize nan selil ki antrene, ankouraje glikoliz ak aktivasyon chemen PI3K / AKT [174, 214]. Anplis anrichisman nan H3K4me3 ak H3K27ac, diminye H3K9me3 yo te jwenn nan pwomotè jèn ki gen rapò ak pwodiksyon cytokine ak glikoliz [175]. Depi H3K9me3 se yon mak represif, redwi trimethylation sijere prezans nan rejyon chromatin louvri. Etid sa yo montre ke repons iminite antrene yo modile pa modifikasyon epigenetik ki fasilite repons sitokin ranfòse ak chanjman metabolik espesifik. Selil ki antrene yo pataje yon pwofil epijenetik komen; sepandan, diferan stimuli ka mennen nan minè chanjman epigenetik inik.

Enfeksyon ak sèten eksitasyon kite mak sou pwofil metilation ADN, osi byen ke histones, nan selil iminitè natirèl [215]. Etid yo demontre wòl metilation ADN nan repons anti-mycobacterium apre vaksinasyon BCG, diskriminasyon sekouris yo ak moun ki pa reponn yo [216,217]. Moun ki reponn vaksinasyon BCG yo te karakterize pa metilation ADN redwi nan pwomotè jèn enflamatwa [216]. Sepandan, si wi ou non DNA(de)methylation jwe yon wòl dirèk nan devlopman repons pwoteksyon ki pa espesifik yo toujou ap envestige.

Menm jan ak adilt yo, iminite ki antrene yo modile pa modifikasyon histon nan granmoun aje yo. Giamarellos-Bourboulis ak kòlèg li yo dènyèman te montre ke ogmante pwodiksyon cytokine sou vaksen BCG nan granmoun aje yo te akonpaye pa asetilasyon H3K27 nan rejyon pwomotè jèn TNF ak IL6 [113]. Sepandan, gen plis etid yo jistifye pou konpare diferans epijenetik apre devlopman memwa iminitè natirèl ant granmoun ak moun ki pi gran yo epi eksplore kijan aje enfliyanse mak epijenetik nan yon kontèks iminite ki antrene.

Mikwobya zantray modile memwa iminitè

Aje lakòz chanjman nan tout kò imen an, ak dè milya de mikwòb k ap viv pa gen okenn egzanpsyon. Konpozisyon ak divèsite mikrobyota nan zantray chanje dinamik nan anfans, rete relativman estab pandan laj adilt, epi kòmanse diminye ak laj fin vye granmoun [218].

Entèaksyon Mikwobyota ak Sistèm iminitè adaptatif la

Mikrobiota zantray la gen wòl esansyèl nan edike sistèm iminitè adaptatif la lè li pwovoke yon sèten nivo repons iminitè ak ajiste enflamasyon an. Pou egzanp, Bacteroides fragilis, yon kòmansal nan zantray la, amelyore ak kontwole diferansyasyon selil CD4 plis T nan T helper 1 (Th1) ak Th2 [219]. pwodwi IL-10 pou kenbe omeyostazi iminitè. Nan lòt men an, Tregs ak selil Th17 nan folikulèr lenfoyid nan zantray la pwovoke chanjman nan klas selil B, sa ki lakòz sekresyon IgA [220,221]. Sekresyon IgA, IgM, ak IgG ki asosye ak mikrobyo nan selil B yo rive tou atravè aktivasyon siyal TLR san èd selil T [22].

Sistèm iminitè adaptatif la ka limite repons enflamatwa a kont mikwòb kòmansal nan zantray medyatè pa sistèm iminitè natirèl la. IgA ki pwodui pa selil B yo eksplike kòm yon pati nan entèraksyon dirab lame-mikwòb, kontwole repons enflamatwa kont mikwo-òganis benefisye [223]. Anplis de sa, selil Treg entesten eksprime TCR pou antijèn entesten, tankou pwodwi metabolik ak kòmansal, pandan ke lòt Treg nan kò a eksprime TCR pou antijèn pwòp tèt ou [224].Nan fason sa a, Treg entesten siprime repons iminitè kont antijèn entesten epi jwe yon imunoregulatwa. wòl nan zantray yo.

Ki jan mikrobyota fòme devlopman sistèm iminitè adaptab la te demontre tou nan sourit san jèm: mank de espès mikwòb nan zantray la karakterize pa defo nan devlopman tisi lenfoid segondè [225], ak pwodiksyon IgA ki ba [226], ak redwi Th17. selil ak Tregs [227]. Li ta dwe remake ke asid gra chèn kout (SCFAs) ki pwodui pa espès mikwòb nan zantray la anpil kontribye nan devlopman sistèm iminitè a ak repons [228].

Yon konpozisyon mikrobyota zantray ki an sante enpòtan nan pwoteje moun kont maladi. Kòm yon egzanp, IL-10 sekrete IgA plis selil plasma ak plasmablast ki soti nan zantray la bay rezistans nan ansefalomyelit eksperimantal otoiminitè pwovoke nan sourit [229]. Yon lòt etid rapòte ke microbiota zantray pwoteje kont enfeksyon respiratwa pwovoke pa S.pneumoniae ak K. pneumoniae pa pwovoke GM-CSF ak IL-17A sekresyon [230].

Wòl Dysbiosis nan aje

Ensidans dysbiosis zantray, move balans espès mikwòb yo, ogmante ak laj epi li asosye ak anpil pwoblèm sante [231]. Sepandan, li pa klè si chanjman selilè ak molekilè selil iminitè yo pandan aje yo afekte konpozisyon ak fonksyone mikrobiota zantray la, oswa si dysbiosis ki gen rapò ak laj deklanche repons iminitè ki defektye. Li posib ke tou de yo ansanm vre, men yon pi bon konpreyansyon sou entèraksyon yo nan sistèm iminitè mikrobyota ak sistèm iminitè yo nesesè yo rezoud kesyon sa a.

Lè moun yo laj, yon bès nan sèten espès bakteri benefisye, tankou Bifidobacterium, ranplase pa kwasans espès patojèn, sa vle di, Enterobacteriaceae [232]. Yo rapòte tou yon diminisyon nan Firmicutes ak yon ogmantasyon nan Proteobacteria nan granmoun aje [233]. Anplis, dysbiosis zantray asosye ak plizyè maladi ki gen rapò ak laj, tankou obezite [234], dyabèt tip 2 [235], maladi alzayme [236], ak ogmantasyon ensidans enfeksyon [237-239]. Risk pou devlope kansè tou pi wo nan granmoun aje yo akòz enflamasyon kwonik ki asosye ak disbioz, fagositoz feblès nan selil timè senesan ak andòmi, ak deklanchman deklanchman timè-espesifik CD8 plis selil T [240].

Dysbiosis te pwopoze tou kòm yon rezon prensipal pou divès kalite patoloji ki asosye ak laj ak lanmò twò bonè nan moun ki pi gran lè yo deklanche enflamasyon depase ak plizyè konplikasyon, ki gen ladan zantray ki gen koule ak fonksyon diminye nan aparèy la gastwoentestinal [228]. Nan liy ak sa a, yon konpozisyon patikilye ak divèsite nan espès mikwòb yo korelasyon ak sante, kondisyon fizik, ak ogmante siviv nan granmoun aje yo [241,242]. Yon etid resan te revele ke granmoun aje ki an sante fè eksperyans yon drift patikilye nan konpozisyon mikrobiota yo, pandan y ap drift sa a manke nan granmoun aje ki frajil [242]. Anplis de sa, gen gwo abondans Bacteroides pandan aje a korelasyon ak to siviv diminye pandan 4-ane swivi a. Yon lòt travay resan ak 15 ane nan swivi rapòte ke abondans Enterobacteriaceae te lye anpil ak lanmò ki gen rapò ak kòz gastwoentestinal ak respiratwa nan granmoun aje yo [243].

Dysbiosis ka mennen nan domaj nan entegrite baryè entesten, ki rezilta nan translokasyon nan espès bakteri nan tisi yo lame. Bakteri sa yo kreye enflamasyon atravè rekritman netrofil ak selil Th17 diferansye [244]. Pou egzanp, translokasyon nan yon patobiont gram-pozitif E.gallinarum ki rezilta nan domaj nan baryè zantray la pwovoke repons Th17 ak pwodiksyon otoantikò [245].

Akkermansia se yon kòmansal benefisye ki montre pwoteje entegrite baryè zantray la [228] ak amelyore repons antikò ak selil T [246]. Pèt Akkermansia asosye ak rezistans ensilin nan primat ki gen laj ki pa imen ak sourit [247. Diminye butyrate ak abondans Akkermansia ogmante flit zantray, ki an vire ogmante repons pro-enflamatwa.

Yon etid imen, nan lòt men an, rapòte ke Akker-mania gen plis abondan nan granmoun aje yo [248]. Anplis de sa, Akkermansia te siyifikativman Koehle ak IgA serom ak CD8 plis selil T ak negatif korelasyon ak CD4 plis selil T nan moun ki pi gran yo. Bacteroidetes, ki gen mwens abondan nan granmoun aje yo, yo te pozitivman korelasyon ak nivo serik IgG ak CD4 plis abondans selil T nan gwoup laj mwayen. An konklizyon, etid sa a mete aksan sou relasyon ki genyen ant sistèm iminitè adaptatif la ak konpozisyon mikrobiota zantray, byenke lyen dirèk ant yo manke.

Mikwobyota afekte tou kou maladi ak repons vaksen nan granmoun aje yo. Menm si terapi antiviral pou viris iminodefisyans imen (VIH) gen siksè epi li ogmante esperans lavi pasyan yo, pi gran VIH plis moun soufri plis nan komorbidite konpare ak HV-aje. VIH plis granmoun aje yo gen mwens CD4 plis Tcells ak plis CD8 plis Tcells pase VIH moun ki gen plis pase 55 [249]. Anplis de sa, abondans Prevotella nan zantray la siyifikativman pi wo nan moun ki gen kantite CD4 plis Tcell ki ba. Prevotella te deja asosye ak maladi kadyovaskilè [250], men ki jan li reyaji ak sistèm iminitè a poko klè. Chanjman ki depann de laj nan mikrobiota zantray gen chans rive nan kontribye nan repons iminitè pòv apre vaksen yo [251]. Kèk etid rapòte ke sipleman probyotik ogmante tit antikò apre vaksen kont grip la nan granmoun aje [252-255], tandiske kèk etid te montre efè limite oswa pa gen okenn efè [87,256,257]. Varyasyon nan rezilta yo ta ka akòz plizyè faktè, ki gen ladan gwosè echantiyon an, kalite probiotik, ak wout livrezon. Men, etid yo sijere ke dezekilib nan mikrobyota lakòz pwoblèm iminitè repons, epi restore konpozisyon an sante ta ka benefisye pou yon pi bon repons vaksen nan granmoun aje yo.

Endiksyon iminitè memwa pa zantray mikrobyota

Kòm selil iminitè adaptatif yo, manm sistèm iminitè natirèl la byen kominike avèk mikrobiota zantray la. Kèk etid sijere ke mikrobyota ta ka kontwole devlopman memwa iminitè pa priming oswa tolere selil yo ak antijèn mikwòb ak SCFAs. Pou egzanp, -glucan, yon eleman mi selil chanpiyon, ak BCG aji atravè chemen siyal Dectin-1 ak NOD2, respektivman [91,100]. Depi Dectin-1 ak reseptè Nod-like (NLRs) yo jwenn sou divès kalite selil nan trip yo, ki gen ladan selil ki pa iminitè yo, li posib pou pwopoze ke selil sa yo devlope memwa iminitè akòz ekspoze yo nan mikrobyom nan zantray. . Sipòte agiman sa a, yo te montre fragman peptidoglikan ki sòti nan mikrobyota zantray pou premye sistèm iminitè natirèl la, ankouraje kapasite pou touye netrofil yo [258].

Anplis de sa, yo te montre mikrobyota zantray pwovoke myelopoiesis pou pwoteje sourit kont enfeksyon [259], menm jan ak ogmantasyon nan kantite myeloid progenitors nan mwèl zo sourit apre endiksyon iminite antrene pa administrasyon -glucan [108]. Lòt konpozan ki sòti nan mikrobyota, tankou lipopolysaccharide (LPS), flagellin, ak -glucan, ta ka tou kapab pwovoke iminite ki antrene nan zantray yo, byenke dòz la nan stimuli yo se kritik pou memwa iminitè oswa repons tolerans [260]. Kòm mansyone anvan, iminite ki antrene se medyatè pa pwogram metabolik ak epigenetic vaste. Molekil ak metabolit ki te pwodwi pa mikwòb entesten kòmansal ak mikwòb tèt yo kapab pwovoke chanjman sa yo nan tou de selil iminitè natirèl ak adaptive [261]. Pou egzanp, malgre sa ki lakòz yon ogmantasyon nan aktivite anti-mikwòb la, butyrate ki te pwodwi pa mikwòb zantray gen efè opoze ak iminite ki antrene nan makrofaj, petèt ki soti nan diminye aktivite mTOR ak anpèchman HDAC3 [262].

Li enpòtan pou sonje ke selil ki pa iminitè, egzanp fibroblast [263], selil epitelyal [264], ak selil stromal entesten (ISCs) [265] yo kapab tou fòme memwa iminitè, ki montre ogmante reyaksyon apre enfeksyon segondè. Li te montre ke ISC yo te kapab netwaye enfeksyon an pi rapid pandan yon enfeksyon segondè ki gen rapò oswa ki pa gen rapò, ki endike prezans nan memwa iminitè [266]. Se poutèt sa, selil ki pa iminitè tou kontribye nan omeyostazi ki genyen ant mikwòb zantray ak sistèm iminitè a.

Lè nou konsidere lyen solid ki genyen ant mikwobiota zantray ak endiksyon memwa iminitè natirèl, li ta posib pou ipotèz repons iminite ki antrene yo ta ka dysbiosis nan granmoun aje yo. ka kontribye nan patojèn maladi a. Sepandan, gen plis rechèch ki nesesè pou konprann ki jan chanjman ki gen rapò ak laj nan mikrobyota afekte memwa iminitè natirèl.

Diskou kwaze ant sistèm iminitè a ak sèvo a

Aje lakòz yon gwo deteryorasyon nan sistèm nève santral la (CNS) atravè domaj ADN, akimilasyon pwodwi dechè, estrès oksidatif, omeyostazi enèji detounen, ak fonksyon andikape [267]. Sèvo a ak rès CNS yo pa iminolojikman izole, tankou yon fwa te panse: gen anpil diskisyon ant sistèm iminitè a ak CNS la. Omeyostazi nan sèvo ak rejenerasyon depann sou yon sistèm iminitè solid [268]. Se poutèt sa, deteryorasyon nan sistèm iminitè a ak vyeyès kontribye nan ak ogmante nan sèvo aje ak maladi neurodegenerative.

Nan parenchyma CNS la, kalite selil iminitè rezidan an se mikroglia a, ki soti nan progenitors primitif macrophage nan sak jònze a byen bonè nan devlopman [269]. Microglia yo trè enpòtan pou kenbe yon sèvo ki an sante. Yo fè imunosveyans, reponn a enfeksyon, òkestre kominikasyon an ak sistèm iminitè sikile a, kontwole newòn, ak lòt kalite selil nan sèvo a, fagositòz debri selilè, pwoteyin mal pliye, pwodwi toksik, e menm sinaps [270]. Microglia yo chanje pa aje epi kontribye nan maladi neurodegenerative ki gen rapò ak laj [271]. Kapasite fagositik yo redwi ak laj avanse, epi yo kontribye nan yon eta de enflamasyon kwonik ba-klas. Akòz revizyon sa a konsantre sou memwa iminitè, nou pa pral antre nan detay sou mikwo-glia epi olye konsantre sou wòl iminite adaptasyon ak iminite ki antrene nan yon kontèks aje nan sèvo.

Baryè san-sèvo (BBB) ​​anpeche enfiltrasyon selil iminitè yo nan sèvo a. Sepandan, sèten kalite selil iminitè yo prezan nan likid serebrospinal (CSF) ak baryè san-CSF nan plexus choroid (CP) [272]. CP, ki chita nan vantrikul sèvo a, se yon rezo selil epitelyal ki pwodui CSF ak kapilè entegre. Selil T yo prezan nan CP, epi yo kontwole trafik selil iminitè nan CSF pa aktivasyon IFNy-depandan nan epithelium CP [273].

Selil iminitè yo kontribye nan siviv newòn ak nerojenèz pandan omeyostazi, lè yo blese, oswa nan kondisyon neurodegenerative [272]. Domaj nan CNS pwovoke yon repons pwoteksyon selil T ki anpeche pèt newòn [274]. CD4 plis lenfosit jwe wòl ki pi enpòtan nan "iminite neuroprotective" sa a.

Neuroprotective T-Selil Iminite

CP gen selil CD4 plis T ak yon fenotip memwa efèktè ki rekonèt pwòp antijèn espesifik CNS[275]. Selil sa yo ka resevwa siyal ki soti nan sikilasyon nan epithelium la ak CNS nan CSF la epi òkestre yon repons entegre pou kenbe omeyostazi nan sèvo [276]. Astro-sit, yon kalite selil ki ede kenbe sinaps ak BBB a, pami plizyè lòt fonksyon, asime yon fenotip neropwotektif epi redwi apoptoz newòn lè yo kiltive ansanm ak selil T [277]. Pandan blesi nan epinyè a, selil T autoraktif CNS-espesifik imigre nan sit aksidan an, anpeche fòmasyon sis, epi kontribye nan prezèvasyon axons [278].

Nan sourit ki gen defisi selil T, pwopagasyon selil progenitor yo redwi, sa ki mennen nan pi ba kantite nouvo newòn, pandan y ap neurogenesis ranfòse nan sourit transjenik ki gen twòp CNS-espesifik selil T autoraktif [268]. Sipleman IFNy cytokine ki sòti nan selil T ka amelyore neurogenesis nan ansyen sourit ki gen maladi alzayme a [279]. Selil T espesifik CNS yo enpòtan tou pou aprantisaj espasyal ak memwa. Nan sourit iminodefisyan, memwa espasyal gen pwoblèm men yo ka retabli ak rekonstitisyon selil iminitè menm nan sourit ki gen laj [280]. Nan modèl maladi newòn motè amyotwofik lateral sclerosis (ALS), deficiency selil T akselere maladi a, pandan y ap rekonstitisyon ankouraje neropwoteksyon ak reta pwogresyon maladi a [281-283]. Sepandan, nan nòt, selil T kontribye nan lanmò nan newòn dopaminergic nan modèl sourit nan maladi Parkinson la [284].

Youn nan mekanis nan ki selil T amelyore antretyen nan sèvo se règleman an nan faktè nerotwofik ki sòti nan sèvo (BDNF). BDNF siyal atravè tropomyosin reseptè kinaz B (TrkB) jwe wòl lajè, pou egzanp, nan nerojenèz granmoun [285], fòmasyon memwa. , ak rekipere [286,287], epi li kontwole pa tretman anti-depresyon [288].BDNFlevels yo pi ba nan sourit ki gen defisi Tcell [268]. BDNF asosye ak konpòtman depresyon ak vaksen sourit ak yon peptide myelin ki sòti, jenere CNS-espesifik iminite, restore nivo BDNF, amelyore nerojenèz, ak diminye konpòtman depresyon [289]. Anplis de sa, repons an sante estrès nan sourit asosye ak trafik selil T nan sèvo a ak nivo BDNF. Konpòtman enkyetid ki te koze pa estrès tou redwi pa vaksinasyon ak yon peptide ki sòti nan myelin [290]. Apa de newòn ak mikroglia, yo montre selil T tèt yo sekrete BDNF [291].

Tregs yo montre tou yo dwe pwoteksyon ak reta pwogresyon maladi nan ALS pa diminye deklanchman microglial [292]. Nan modèl maladi alzayme a, transplantasyon Treg amelyore kapasite mantal epi redwi plak amiloid [293]. Anplis, yon pi ba rapò Treg/Th17 gen rapò ak maladi ki pi grav nan pasyan ki gen paralezi miltip, yon maladi otoiminitè feblès ki afekte newòn [294].

Malgre ke yon repons iminitè ki twò eksiberan ta andikape fonksyon nan sèvo, yon iminite selil T byen ranje klèman enpòtan anpil pou omeyostazi sèvo an sante ak rekiperasyon nan aksidan. Nenpòt entèvansyon ki vize fenomèn sa a dwe ak anpil atansyon kontwole pou evite domaj enflamatwa; sepandan, apèsi yo sou wòl iminite adaptasyon an nan sante nan sèvo louvri nouvo avni pou kontrekare blesi nan sèvo oswa maladi neurodegenerative ki gen rapò ak laj.

Iminite antrene nan Microglia

Etid resan yo sijere ke memwa iminitè natirèl yo ka pwovoke nan selil microglial yo. Yon etid te jwenn repwogram epigenetik nan mikroglia prezan pou omwen 6 mwa sou administrasyon LPS sistemik [295]. Enteresan, pandan ke yon sèl piki LPS pwovoke yon fenotip ki resevwa fòmasyon nan microglia, repete piki LPS mennen nan endiksyon nan tolerans. Menm jan an tou, yo te jwenn administrasyon TNF ki ba-dòz pou pwovoke fòmasyon microglia. Nan yon modèl sourit nan maladi alzayme a, iminite ki antrene anvayi maladi a pandan ke tolerans soulaje li. Yon etid resan konfime konklizyon fòmasyon LPS-induit ak demontre ke administrasyon sistemik -glucan ta ka tou pwovoke iminite antrene nan microglia [296]. Sepandan, fenotip ki antrene nan microglia te sèlman obsève de jou apre priming la epi li pa te prezan ankò nan jou 7, pètèt ki endike yon mank de repwogram epigenetik soutni. Se poutèt sa, li entérésan envestige fòs ak pèsistans nan fòmasyon ak dòz diferan ak rejim piki diferan.

Sèvo ki aje

Anpil fonksyon nan sèvo deteryore ak aje, ak kèk menm kòmanse dekline apre twazyèm deseni nan lavi [297]. Fonksyon ki gen pwoblèm yo enkli vitès pwosesis, rezoud pwoblèm, rezònman likid, kapasite pèsepsyon, fasilite vèbal, ak memwa k ap travay. Sepandan, andikap yo pa nesesèman korelasyon ak laj kwonolojik. Li se pito yon rezilta nan ogmante demann antretyen nan akimilasyon nan domaj ak enkapasite nan sistèm iminitè a kontwole sèvo a satisfè demand sa yo. Natirèlman, aje kontribye nan demann lan ak enkapasite nan sistèm iminitè a atravè mekanis yo diskite pi bonè.

Microglia ki gen laj devlope yon fenotip pro-enflamatwa [298]. Apre yon blesi nan tèt oswa yon enfeksyon, yo pwodui yon kantite twòp nan sitokin pro-enflamatwa pou yon tan pi long konpare ak yon sèvo jèn ki an sante[299]. Eta enflamatwa sa a mennen nan inibi nerojenèz [300, 301]. Yon anviwònman pro-enflamatwa tou inibit modulateur nan memwa alontèm tankou BDNF ak aktivite-depandan pwoteyin cytoskeletal ki asosye ak lakòz malfonksyònman memwa [299]. Nivo BDNF k ap sikile yo diminye ak laj nan imen, epi nivo sèvo yo montre yo diminye nan modèl wonjè [302], ki ta ka reflete gout ki asosye ak laj nan nimewo selil T ak fonksyon.

Aje asosye tou ak ogmante rekritman memwa efèktè CD8 plis selil T nan CP a ak menenj yo - manbràn ki kouvri sèvo a [303]. Selil sa yo te montre yo afekte fonksyon microglial pandan omeyostaz men amelyore pwodiksyon sitokin pro-enflamatwa lè yo blese. Anplis, nimewo Treg yo ogmante nan moun ki aje; sepandan, kapasite migratè yo ak fonksyon yo gen anpil chans andikape paske yo pa kapab kontwole neurodegeneration. Pou egzanp, Tregs nan pasyan esklewoz miltip gen mwens kapasite imunosuppressive epi yo pa kapab siviv nan blesi sclerotic nan sèvo a [304].

Nan ka a nan enflamasyon kwonik, pandan y ap selil iminitè natirèl yo anjeneral montre tolerans ki mennen nan pi ba pwodiksyon sitokin, microglia jwenn yon prime pou montre yon fenotip plis enflamatwa, akselere n bès mantal [305]. Anplis de sa, nivo segondè nan sikile TNFa obsève nan òganis ki gen laj. ta ka lakòz domaj tou nan pwovoke iminite ki antrene nan mikroglia, jan yo diskite pi wo a. Se poutèt sa, yon iminite natirèl ki byen balanse se kòm esansyèl pou antretyen an sante nan sèvo a kòm iminite adaptasyon.

Abòde aje iminitè soti nan tout ang

Efò pou ralanti oswa retounen aje yo byen lwen pa ra. Sepandan, mezi rezilta yo evalye pa pifò etid yo gen restriksyon nan sans ke yo pa ofri apèsi mekanistik oswa konsantre sou pwosesis espesifik. Men, kèk entèvansyon enteresan, ki gen ladan restriksyon kalorik, metformin, ak fè egzèsis fizik, entèfere ak aje sou plizyè nivo ki kouvri iminite, metabolis, epigenetik, mikrobyota, ak sistèm nève a (Fig. 2). Chapit sa yo diskite

Fig.2 Pwomèt entèvansyon anti-aje ki vize plizyè aspè nan pwosesis aje a. Metformin reta aje selil souch, amelyore fonksyon mitokondriyo, anpeche mantèg telomèr, ranvèse modifikasyon epigenetik ki gen rapò ak laj, epi redwi flit zantray ak dysbiosis. Egzèsis fizik, menm si inisye an reta nan lavi, amelyore nimewo selil iminitè ak fonksyon, retabli metabolis mitokondriyo, anpeche senesans selilè, kontrekare n bès mantal, ak diminye risk pou maladi neurodegenerative. Resveratrol, ki disponib nan rezen ak diven wouj, aji kòm yon antioksidan, pwolonje lavi nan divès òganis modèl, atenue enflamasyon sistemik, ak ralanti aje epigenetik. Restriksyon kalorik pa 20-40 pousan amelyore lavi yo epi redwi tout kòz mòtalite nan primat ki pa imen, retade aje epigenetik, retabli mikrobyota nan zantray, ak ralanti bès mantal. Mekanis selilè yo pataje pa tretman sa yo gen ladan limitasyon nan aks mTOR/AKT ak aktivasyon AMPK ak SIRT1 nan diferan fason pou atake pwoblèm aje a epi detaye mekanis tretman anti-aje ki pi pwomèt yo.

Entèvansyon metabolik yo

Pou pi fò nan evolisyon imen an, eleman nitritif yo te ra, e yo te mande anpil aktivite fizik pou jwenn yo. Kidonk, moun te evolye pou yo adapte yo ak kondisyon sa yo. Vi ki sedantèr aktyèl nou an ak yon abondans eleman nitritif yo pwopoze pou lakòz gwo prévalence de maladi metabolik, tankou obezite, dyabèt, ak maladi kadyovaskilè [306]. Anplis de sa, laj se yon faktè risk pou kondisyon sa yo, jan mansyone anvan, ak iminosenescence gen anpil bagay an komen ak pwofil maladi metabolik yo. Se poutèt sa, konsantre sou entèvansyon metabolik se yon apwòch sansib pou abòde aje ak maladi metabolik ansanm. Restriksyon kalorik (CR) ak egzèsis, ki mennen nou pi pre kondisyon zansèt yo, pran plon nan liy rechèch sa a.

CR refere a yon rediksyon nan konsomasyon total kalori pa 20-40 pousan. Soti nan ledven rive nan ki pa primat, yo te repete CR ogmante lavi [307].Nan makak rhesus, CR kòmanse nan jèn adilt redwi risk mòtalite ki gen rapò ak kòz ki gen rapò ak laj pa twa fwa ak mòtalite tout kòz pa 1.{ {6}}pliye [308].Nan yon lòt etid, CR diminye ensidans dyabèt, kansè, ak maladi kadyovaskilè pandan y ap retade aparisyon maladi [309]. Yon etid diferan rapòte pa gen okenn amelyorasyon nan siviv, byenke ensidans kansè ak dyabèt te redwi [310].

Nan yon esè kontwole owaza sou 218 moun ki pa obèz, yon rejim CR pou 2-ane te redwi nivo TNF sikile yo epi li te diminye anpil makè risk kadyometabolik, tankou kolestewòl ak trigliserid, san okenn efè negatif ki gen rapò ak entèvansyon [311]. Jiskaprezan, pa gen okenn etid imen ki rapòte yon efè enpòtan CR sou lonjevite. Yo bezwen etid gwo ak vaste ak popilasyon jenetikman divès pou solidifye pwomès CR nan imen.

Plizyè enpak metabolik CR genyen ladan yo downregulation mTOR ak siyal ensilin ak aktivasyon SIRT1, ki tout gen gwo enplikasyon sou fonksyon selil iminitè [312]. Yo montre CR retade senesans selil T nan makak rhesus [313]. Anplis de sa, CD4t ak CD8 plis pisin Tcell nayif yo te elaji, ak pwodiksyon timik ak pwopagasyon selil T yo te ogmante, men pwodiksyon IFNy pa selil CD8 plis te redwi apre CR. Malgre ke diminye kantite kalori yo pran sanble ranvèse chanjman metabolik laj-induit ak amelyore sante ak lonjevite, li enpòtan sonje ke kèk etid sou wonjè yo rapòte yon repons ki gen pwoblèm adaptasyon ak ogmante mòtalite kont grip A ak viris West Nile nan bèt granmoun aje. apre CR [314,315]. Sepandan, yon etid sourit resan devwale efè pwoteksyon CR kont enfeksyon M.tuberculosis. Efè sa a te gen rapò ak chanjman metabolik ki karakterize pa anpèchman mTOR men ogmante glikoliz ak redwi FAO, ansanm ak

ogmante otofaji [316].mTOR inibitè rapamisin te aji sinèrji ak CR ak plis otofaji amelyore, ki mennen nan anpèchman pi efikas nan M. tibèkiloz.

Menm jan ak CR, fè egzèsis pwomèt pou entèfere ak iminosenescence. Regilyèman fè egzèsis fanm ki pi gran yo te gen pi bon fonksyon selil NK ak T konpare ak fanm sedantèr ki gen laj [317]. Nimewo selil T nayif ak pwodiksyon timik yo te pi wo nan granmoun aje ki aktif fizikman, menm jan ak jèn adilt yo, konpare ak moun ki sedantèr [318]. Yo te gen tou pi ba IL-6 sikile ak pi wo IL-7, ki esansyèl pou devlopman selil T. Sepandan, senesan CD8 plis nimewo selil T pa t 'diferan ant gwoup yo. Apre yon pwogram fòmasyon 8-semèn, selil iminitè granmoun aje yo te montre otofaji améliorée ak enflamasome NLRP3 ki te desann [319]. Egzèsis tou amelyore mitofaji ak byogenesis mitokondriyo nan selil misk skelèt yo ak selil iminitè yo sanble, retabli estati metabolik selilè ki gen pwoblèm pa aje [320].

Apa de entèvansyon fòm, regilatè metabolik chimik yo tou envestige pou potansyèl anti-aje yo. Metformin, san danje yo itilize nan imen pou plis pase 60 ane pou efè bese glikoz li yo, atenye karakteristik ki asosye ak laj atravè yon multitude nan mekanis. Men sa yo enkli aktivasyon AMPK, anpèchman mTORCl, amelyore byogenesis mitokondriyo, downregulation siyal ensilin/IGF1, ak aktivasyon SIRT1 [321]. Anplis de sa, met-formin reta aje selil souch ak diminye mantèg telomè yo. An jeneral, li sanble aji sou tout karakteristik nan aje. Kounye a gen yon gwo esè klinik ki gen plis pase 3000 moun ki gen laj 65-79 pou evalye potansyèl metformin anti-aje (https://www.afar.org/tame-trial).

Everolimus, yon lòt inibitè mTOR, diminye iminosenesans ak amelyore repons antikò nan vaksen kont grip nan granmoun aje [322]. Menmsi pifò selil iminitè yo pa t chanje nan etid sa a, selil T pozitif pou pwoteyin lanmò selil pwograme 1 (PD-1), yon makè fatig, yo te redwi anpil. Yon etid swivi ak 264 sijè granmoun aje rapòte ekspresyon antiviral regilasyon, amelyore repons a vaksinasyon grip la, ak an jeneral mwens enfeksyon [323]. Aktivasyon SIRT1 se yon lòt apwòch pou atake iminosenescence. Li konnen yo amelyore pwopagasyon selil B ak fonksyon, epi kidonk li ka ede amelyore repons antikò k ap diminye ak laj [324]. SIRT1 ka modile chemen metabolik atravè pwoteyin ak deacetylation histon [325]. Objektif SIRTl gen ladan NF-KB, faktè 1-alfa (HIFla), ak faktè transkripsyon FOXO. Anplis, deklanchman SIRT1 potansye repons iminite fòmasyon BCG-induit [326]. Malgre etid sou sourit ak aktivatè SIRT1-ki montre fenotip reta ki gen rapò ak laj ak lavi ki ogmante [327, 328], pa gen okenn prèv ki sijere ke SIRTl asosye ak lonjevite nan imen [329].

Resveratrol, yon konpoze polifenol yo te jwenn nan diven wouj, se yon aktivateur ki pisan nan SIRT1 [330]. Li montre tou pou aktive AMPK, kidonk reprime siyal mTOR [331]. Apa de etid in vitro ak modèl maladi enflamatwa ki montre aktivite antioksidan ak anti-enflamatwa resveratrol [332], plizyè etid sourit revele kapasite antiviral li yo [333,334]. sourit ki an sante [327,335]. Sepandan, nan sourit ki te manje ak yon rejim alimantè ki gen anpil kalori, resveratrol te deplase pwofil transkripsyon an nan direksyon sourit ki te manje estanda [336]. Li te tou amelyore sansiblite ensilin ak ogmante siviv. Rezilta menm jan an te obsève nan makak rhesus sou yon rejim ki gen anpil grès, ki gen anpil sik [337]. Sipleman trant jou nan gason obèz ak resveratrol pwovoke chanjman metabolik atravè aks AMPK-SIRT1 ak redwi enflamasyon sistemik, glikoz, ak nivo trigliserid [338]. Sepandan, yon etid menm jan an pa te rapòte okenn efè benefik nan resveratrol [339].

An jeneral, gen apwòch terapetik trè pwomèt ki vize chemen metabolik ki kache iminosenescence ak maladi metabolik ki asosye ak laj. Sepandan, gwo echèl esè kontwòl owaza nan imen yo bezwen wè si obsèvasyon enteresan sa yo nan primat ki pa imen ak pi piti òganis modèl yo ka tradui pou itilizasyon imen.

Estrateji Modulation Epigenetics

Entèvansyon epijenetik yo te anplwaye pou plizyè maladi ki gen rapò ak laj, pa egzanp, kansè, dyabèt, ak maladi alzayme a; sepandan, sèlman kèk etid espesyalman vize chanjman ki depann de laj nan estrikti epigenetik la[340]. Olye de sa, entèvansyon metabolik yo anplwaye pou sispann iminojèn tou travay lè yo chanje jaden flè epigenetik ki asosye ak laj la. Resveratrol, CR, ak metformin se twa opsyon terapetik pwomèt pou rekonfigire methylation ADN ki gen rapò ak laj ak modifikasyon histon nan granmoun aje yo.

Yon etid enteresan te revele ke rejenerasyon timis la te lakòz yon laj epigenetik 2.5-an pi piti [341]. Patisipan ki gen ant 51 ak 65 ane te resevwa yon tretman 1-ane ak òmòn kwasans imen recombinant, dehydroepiandrosterone (DHEA), ki se yon precurseur òmòn esteroyid, ak metformin. Tretman an te mennen nan retabli mas thymic fonksyonèl, chanjman nan sub-ansanm selil iminitè yo, ak pwodiksyon sitokin, osi byen ke pwofil epigenetik chanje, ki te asosye ak pi piti laj.

Makak Rhesus, ki te ekspoze a 40 pousan restriksyon kalorik, te an reta pou montre chanjman metilation yo te jwenn nan makak ki pi gran yo [342]. Malgre ke etid sa a pa bay prèv dirèk nan yon lavi ki pi long ki asosye ak drift methylation reta, li sijere ke CR ta ka itilize ralanti pwosesis la aje. Nan liy ak sa a, amelyore lavi sourit ak resveratrol oswa CR te lakòz pi dousman aje epigenetik [343]. Yo te montre CR pou tout lavi tou pou anpeche chanjman metilation ADN ki gen rapò ak laj nan sèvo a, bay neuroprotection [344].

Kèk etid eksplike kijan CR ka afekte epigenetik. Mekanis sa yo gen ladan diminye asetilasyon histon medyatè pa ogmante ekspresyon SIRTI, pi wo aktivite ADN methyltransferase (DNMT), ak ipèmetilasyon nan jèn regilasyon espesifik, tankou Ras [340]. Menm jan an tou, metformin aji sou mak epigenetik atravè aktive SIRT1 ak anpeche HDACs [345]. Dapre nou konnen, pa gen okenn rechèch ki mennen ankèt sou efè CR sou chanjman epigenetik ki gen rapò ak aje, petèt akòz limit yo nan aplikasyon entèvansyon sa yo alontèm sou moun.

Tretman potansyèl ki vize mikrobyota

Depi mikrobiota zantray kontwole metabolis lame a, entèvansyon anti-aje ki vize metabolis afekte inevitableman mikrobiota zantray la. Kòm yon egzanp, san konte aji sou wout metabolik, metformin modul microbiota nan zantray. Yon etid ki te mennen ankèt sou efè metformin nan sourit obèz ak ki gen laj te jwenn yon diminisyon nan IL-1 ak IL{-6 nan grès epididimal la, ki te asosye ak chanjman nan mikwòb zantray yo [346]. Anplis de sa, pasyan dyabèt tip 2 ki pran metformin te gen yon pi gwo abondans Akkermansia nan zantray yo [347], ki te gen rapò ak pi ba translokasyon bakteri ak risk pou yo disbioz [348]. enflamasyon nan sourit [349].

Yon lòt estrateji tretman pou sispann iminojèn pa vize mikrobyota a se itilizasyon pro-ak prebiotik. Probiotik yo se sipleman ki gen mikwo-òganis vivan, pandan y ap prebyotik se substra ke mikwo-òganis ka itilize pou yon lavi [350]. Malgre ke gen prèv konfli, etid sijere ke itilizasyon regilye probyotik ka modile divèsite ak abondans nan mikwòb zantray yo, diminye ensidans la nan dysbiosis [351,352]. Pwobyotik yo asosye ak repons iminitè amelyore ki evidan nan kantite selil B ak T ogmante, aktivite selil NK amelyore [353], ak pi wo pwodiksyon IgA kont viris grip nan moun ki pi gran [354]. Anplis de sa, sipleman ak probiotik te ede diminye kwasans bakteri opòtinis Clostridium dif-file nan mitan granmoun aje yo [355]. Kontrèman ak konklizyon sa yo, yon meta-analiz nan 10 syans owaza kontwole pa te montre okenn efè benefik nan probiotik sou diminye pwodiksyon enflamatwa sitokin [356].

Konbinezon an nan probiotik ak prebyotik, sa vle di, senbyotik, tou gen efè benefisye, tankou sipleman probyotik. De mwa nan tretman nan moun ki aje ak yon fòmil senbyotik siyifikativman amelyore paramèt sendwòm metabolik yo nan sikilasyon ak diminye pwoteyin enflamatwa, tankou TNF ak C-reyaktif pwoteyin [357]. Yon etid tretman senbyotik doub-avèg 4-semèn rapòte yon ogmantasyon nan Bifidobacteria, Aktinobacteria, Firmicutes, ak metabolit butyrate nan gwoup tretman an konpare ak plasebo, pandan y ap Proteobacteria ak sitokin pro-enflamatwa yo te pi ba [358].

Restriksyon kalorik la ta ka yon lòt estrateji tretman pou amelyore fonksyon mantal, paramèt metabolik, ak mikrobiota zantray nan granmoun aje yo. CR ralanti n bès mantal nan yon modèl sourit nan maladi alzayme a, ki asosye ak ogmante Bacteroides nan zantray yo. Sourit ki gen laj ki te resevwa 30 pousan mwens kalori pou 2 mwa te montre chanjman enpòtan nan mikrobyota yo nan direksyon pou yon konpozisyon ki pi ekilibre ki sanble ak sa yo ki nan sourit jèn [359]. CR pou tout lavi pwovoke chanjman plis vaste nan mikrobyota a, redwi konsantrasyon nan peptides enflamatwa, ak ogmante lavi sourit [360]. Sepandan, yon etid resan revele ke CR grav, plis pase 50 pousan, deranje divèsite mikrobyota ak mennen nan kwasans bakteri patojèn C. difficile [361]. Kidonk, li enpòtan pou detèmine ak anpil atansyon limit ak dire CR.

Entèvansyon pou aje nan sèvo

Egzèsis fizik se yon bon fason pou ankouraje sante nan sèvo. Egzèsis kontrekare defisyans mantal, diminye risk demans, amelyore memwa espasyal, ak amelyore neroplastisite [362]. Aktivite fizik ka diminye efè alèl risk pou pwoblèm memwa [363] epi pwoteje kont devlopman maladi alzayme a [364,365]. Yon revizyon sistematik nan 16 etid ak yon total de 163,797 patisipan yo rapòte ke egzèsis regilye te mennen nan 28 pousan ak 45 pousan rediksyon risk nan demans ak alzayme a, respektivman [366]. Nòt, yo te obsève rediksyon risk ki asosye ak egzèsis nan pi fò nan etid endividyèl yo kèlkeswa frekans ak entansite egzèsis la.

Etid yo sijere efè antioksidan ak anti-enflamatwa nan fè egzèsis kòm mekanis potansyèl dèyè neuroprotection [367,368]. Konsekans anti-enflamatwa nan fè egzèsis gen ladan redwi sikilasyon IL-6 men ogmante IL{-10 ak IL{{-1RA, pi ba kantite Treg, pi gwo kantite monosit enflamatwa nan sikilasyon, ak fonksyon monosit inibit [ 369]. Anplis sa yo, fè egzèsis fizik ki asosye ak redwi selil T senesan, ogmante sitotoksisite selil NK ak fagositoz netrofil, ak telomèr ki pi long nan lekosit [370]. Anplis de sa, egzèsis kadyovaskilè modere amelyore seroproteksyon apre vaksinasyon grip la nan granmoun aje [371]. Ralanti iminosenesans ta limite aje nan sèvo ak bès kognitif atravè amelyore iminosiveyans ak reparasyon CNS la.

Anplis, menm yon sèl sesyon egzèsis ogmante nivo BDNF ki amelyore plis ak egzèsis regilye [372]. Enteresan, ogmantasyon ki gen rapò ak egzèsis nan BDNF pi pwononse nan gason konpare ak fi. Kò ketonn yo montre tou pwovoke ekspresyon BDNF [373,374], pètèt kontribye nan efè neuroprotective rejim ketogenic nan maladi newolojik [375].

CR se yon lòt entèvansyon yo montre pou anpeche domaj newòn. Li mennen nan ogmante ekspresyon BDNF ak amelyore nerojenèz [376], lakòz yon chanjman enèjik soti nan glikoliz nan itilizasyon kò ketonn, pwoteje entegrite matyè blan, ak amelyore memwa alontèm nan sourit [377]. Nan rat, yon rejim CR pou lòt jou ankouraje rezistans newòn nan domaj chimikman pwovoke [378]. Yon mekanis nan neropwoteksyon CR-induit gen anpil chans akòz repwesyon nan estrès oksidatif nan sèvo a [379,380]. Sepandan, CR grav ak yon rediksyon 50 pousan nan konsomasyon kalori yo te rapòte lakòz konpòtman depresyon nan rat [381].Nan modèl sourit nan maladi alzayme a, CR kapab limite depo plak amiloid [382,383], petèt atravè yon mekanis ki enplike deklanchman SIRT1. [384].

Malgre tout rezilta pozitif nan rat yo, efè neuroprotective CR yo pa trè klè nan primat ki pa imen, pandan ke gwo etid imen yo manke [385]. Men, yon ti esè kontwole owaza ak imen pa te lakòz okenn amelyorasyon siyifikatif nan fonksyon mantal [386]. Yon lòt etid klinik sou granmoun ki pi gran yo te montre rezilta memwa amelyore apre 3 mwa CR [387]. Amelyore memwa, ansanm ak pi wo koneksyon fonksyonèl nan ipokanp la, te rapòte nan fanm obèz ki te sibi yon rejim CR 3-mwa [388]. Plis etid imen ak CR nesesè pou konprann limit efè neuroprotective yo.

Enteresan, dènyèman te montre vaksen BCG diminye risk pou maladi alzayme ak maladi Parkinson nan pasyan kansè nan blad pipi trete ak imunoterapi BCG, konpare ak pasyan ki pa trete [389, 390]. Nan tretman kansè nan blad pipi, BCG aplike dirèkteman nan blad pipi a, olye ke wout la nòmal nan administrasyon an. Pwojè rechèch enteresan nan lavni ta dwe evalye efè BCG intradermal sou maladi neurodegenerative ak mennen ankèt sou mekanis ki kache yo pou chèche konnen si iminite ki antrene jwe yon wòl nan efè neuroprotective yo. Kounye a, yon esè klinik ap fèt lè l sèvi avèk piki BCG intra-dèmik nan pasyan alzayme ki ta kòmanse (NCT04449926).

Konklizyon Remak

Aje byolojik se yon pwosesis konplèks ki enplike tout sistèm nan òganis lan. Sistèm iminitè a se nan sant la anpil nan li, kominike avèk tout lòt yo. Sistèm iminitè aje a se yon koupab pou gwo sansiblite granmoun aje yo nan enfeksyon ak maladi metabolik ak neurodegenerative ki gen rapò ak laj, pami lòt moun. Se poutèt sa, amelyore repons iminolojik natirèl ak adaptasyon yo enpòtan anpil pou diminye morbidite ak mòtalite ki gen rapò ak enfeksyon ak amelyore repons vaksen an nan moun ki pi gran yo. Isit la, nou menm tou nou prezante yon gwo kò rechèch allusion nan direksyon pou nouvo wòl memwa iminitè nan règleman metabolik ak kenbe yon sante sistèm nève santral. Apwoche aje soti nan tout ang, ak iminite kòm yon ne santral, ak desine entèvansyon anti-aje vize mekanis komen yo toupatou afekte pa aje se yon fason sansib pou plis rechèch. Entèvansyon konpòtman tankou restriksyon kalorik ak egzèsis fizik osi byen ke ajan famasi tankou metformin ak resveratrol yo kapab kontwole anpil aspè nan aje epi yo te bay rezilta pwomèt nan modèl bèt ak imen. Yon estrateji konplè esansyèl pou èt imen k ap fè efò pou yo viv lontan ak zantray an sante, sèvo fonksyonèl, epi san enfeksyon grav.

Deklarasyon

Konfli enterè Otè yo pa deklare okenn enterè konpetisyon.

Aksè Lib Atik sa a gen yon lisans Creative Commons Attribution 4.0 Lisans Entènasyonal, ki pèmèt itilizasyon, pataje, adaptasyon, distribisyon, ak repwodiksyon nan nenpòt mwayen oswa fòma, toutotan ou bay otè orijinal la kredi apwopriye. (s) ak sous la, bay yon lyen ki mennen nan lisans Creative Commons, epi endike si yo te fè chanjman. Imaj yo oswa lòt materyèl twazyèm pati nan atik sa a yo enkli nan lisans Creative Commons atik la sof si endike otreman nan yon liy kredi nan materyèl la. Si materyèl yo pa enkli nan lisans Creative Commons atik la epi règleman legal yo pa otorize itilizasyon ou a oswa depase itilizasyon otorize a, w ap bezwen jwenn pèmisyon dirèkteman nan men moun ki gen copyright. Pou wè yon kopi lisans sa a, vizite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Atik sa a soti nan revizyon klinik nan alèji ak imunoloji https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x