Iminite kòm pilye nan maladi fwa gra ki pa alkòl: kontribisyon estrès oksidatif nan pwogresyon maladi a Pati 1

Résumé:

Maladi fwa gra ki pa alkòl (NAFLD) konsidere kòm manifestasyon epatik sendwòm metabolik e li te vin pi gwo kòz maladi fwa kwonik, espesyalman nan peyi lwès yo. NAFLD anglobe yon pakèt chanjman istolojik epatik, ki soti nan senp steatoz rive nan steatoepatit ak siwoz ak devlopman potansyèl de karsinom epatoselilè. Steatohepatitis ki pa alkòl (NASH) karakterize pa enflamasyon lobular ak fibwoz. Plizyè etid rapòte ke rezistans ensilin, dezekilib redox, enflamasyon, ak disregulation metabolis lipid yo patisipe nan pwogresyon NAFLD. Sepandan, mekanis yo pi lwen pase evolisyon nan steatosis senp nan NASH yo pa klèman konprann ankò. Rezilta ki sot pase yo sijere ke diferan pwodwi soksid, tankou lipid, kolestewòl, aldehydes, ak lòt makromolekil ta ka kondui aparisyon enflamasyon an.

Nan lòt men an, nouvo prèv endike aktivasyon iminite natirèl ak adaptasyon kòm fòs kondwi nan etabli enflamasyon fwa ak fibwoz. Nan revizyon sa a, nou diskite sou fason iminite, deklanche pa pwodwi oksidatif ak pwomosyon nan vire estrès oksidatif nan yon sik visye, gaz pwogresyon NAFLD. Anplis de sa, nou eksplore enpòtans émergentes metabolis selil iminitè a nan detèmine enflamasyon, ki dekri aplikasyon potansyèl dekouvèt iminitè ki resevwa fòmasyon nan kontèks patolojik NASH.

Klike sou achte distans benefis pwodwi

For more information:1950477648nn@gmail.com

1. Entwodiksyon

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is defined as the pathological hepatocyte fat accumulation in >5 pousan nan tisi fwa, nan absans epatopati viral, konsomasyon alkòl, konsomasyon dwòg, ak lòt kòz segondè [1]. Gen yon pakèt kondisyon, ki soti nan akimilasyon grès epatosit "senp" rive nan yon foto istolojik ki pi konplèks ki karakterize pa domaj sitolitik, enflamasyon lobular, ak fibwoz [2], sètadi steatohepatitis ki pa gen alkòl (NASH). Li ka konplike pa devlopman nan siwoz ak / oswa karsinom epatoselilè (HCC), ki detèmine anpil vin pi grav nan pronostik la [1,2]. Se poutèt sa, akòz gwo ensidans nan peyi lwès yo ak jesyon klinik konplike, NAFLD te vin youn nan fado swen sante ki pi enpòtan nan 21yèm syèk la [1,2].

NAFLD te etidye kòm konplikasyon epatik sendwòm metabolik (MS) kòm byen ke yon faktè risk endepandan pou devlopman maladi kadyovaskilè [1,3,4]. Pi gwo faktè risk pou devlopman ak pwogresyon NAFLD reprezante background nan patolojik ki defini MS, ki detèmine yon ogmantasyon plis nan risk kadyovaskilè nan yon sik visye [4-6]. Se poutèt sa, nan yon senaryo kote prévalence MS ogmante [7] ak epatit viral yo efikasman contraste, NAFLD te vin premye kòz transplantasyon fwa nan peyi lwès yo [1,7,8]. Sèjousi li konstitye epatopati mondyal la ki montre yon prévalence de 6-35 pousan atravè lemond (25-26 pousan nan Ewòp), ak varyasyon lajè akòz etnisite [8,9].

Soti nan yon pwendvi patojèn, NAFLD konsidere kòm rezilta nan yon entèraksyon miltifaktoryèl nan mitan background jenetik (ki gen ladan enstabilite jenomik, polimorfism nukleotid sèl (SNPs), ekspresyon microRNA), faktè anviwònman, ak dysmetabolism, ak yon wòl enpòtan jwe pa rezistans ensilin (IR) [10,11] (Figi 1).

Figi 1.

Konpleksite patojèn NAFLD kòm rezilta maladi miltifaktoryèl.SNPs: polimorfism nukleotid sèl; miRNA: ekspresyon microRNA; MS: sendwòm metabolik; FFAs: asid gra gratis; ROS: espès oksijèn reyaktif; EDCs: konpoze andokrin-deranje; IL-6: Interleukin-6; TNF-: rimè necrosis faktè-; TGF- : transfòmasyon faktè kwasans- ; NAFLD: Maladi fwa gra ki pa gen alkòl; NASH: steatoepatit ki pa gen alkòl; HCC: Karsinom epatoselilè. Plizyè faktè (jenetik, epigenetik, ak anviwònman) ki enplike nan jenèz ak pwogresyon NAFLD. Aparisyon nan yon sitiyasyon rezistans ensilin (IR) se yon evènman kritik kontribye nan kòmansman an osi byen ke vin pi grav nan maladi a. Nan senaryo konplèks sa a, estrès oksidatif, enflamasyon, repons iminitè ki gen pwoblèm, ak dysbiosis entesten parèt tout ansanm pou kapab travay an konsè ak ankouraje pwogresyon, ki afekte chans pou yon ensidan HCC.

An konsekans, yon konsansis ekspè resan sijere ke metabolik (malfonksyònman) ki asosye maladi fwa gra (MAFLD) ta dwe yon definisyon pi apwopriye [12]. Faktè prensipal nan patojèn NAFLD yo te idantifye kòm akimilasyon epatik nan asid gra gratis (FFAs) [13]. Aktivite mitokondri yo kontrekare surcharge FFA sa a, ogmante pèmeyabilite manbràn enteryè a ak pèt fonksyon byolojik li yo [14]. Konsekans dirèk defisyans sa a se malfonksyònman mitokondriyo ki asosye ak pwodiksyon espès reyaktif la, ki responsab nan vire, pou plizyè konsekans tankou mitasyon mtDNA, akimilasyon entèmedyè lipotoksik, ak pwodiksyon cytokin pro-enflamatwa, ki ankouraje IR, repons iminitè, e pakonsekan maladi. pwogresyon [15]. Anplis, nouvo prèv endike aktivasyon iminite natirèl ak adaptasyon kòm fòs kondwi nan etabli enflamasyon fwa ak fibwoz [16,17] (Figi 1).

Nan revizyon sa a, nou diskite sou mekanis ki kache ant estrès oksidatif ak malfonksyònman iminitè nan evolisyon NAFLD ak nouvo apèsi sou konsèp metabolis selil iminitè ak iminite ki antrene.

1.1. Apèsi sou Mekanis Molekilè Estrès Oksidatif nan NAFLD

Maladi fwa kwonik yo karakterize pa pwodiksyon twòp nan espès reyaktif ak move balans redox [18]. NAFLD se yon maladi trè konplèks ki enplike plizyè faktè, jenetik, epigenetik, ak anviwònman an. Kounye a, patojèn "miltip frape" se teyori aksepte pou eksplike devlopman li, bay yon apèsi mekanistik kote faktè sa yo aji an paralèl [19]. Nan modèl sa a, estrès oksidatif travay kòm yon poto nan pwogresyon NAFLD.

Nòmalman espès reyaktif medyatè yon multitude nan fonksyon selilè tankou apoptoz, pwopagasyon, metabolis, ak règleman defans iminitè [20,21]. Kontrèman, pwodiksyon twòp espès oksijèn reyaktif (ROS) mennen nan estrès oksidatif, konpwomèt siyal redox fizyolojik la ak domaj selilè konsekan [22,23]. Fenomèn sa a vin genyen menm plis enpòtans nan ka pwodiksyon ROS pwisan, ki te pwodwi nan yon mikwo-anviwònman oksidatif tisi [24]. Yon egzanp tipik reprezante pa Surcharge an fè ki rive nan kèk pasyan NASH, fasilite reyaksyon Fenton ki jenere HO a trè toksik soti nan H2O2 [14].

Fwa a posede sistèm scavenging ki pisan pou kontrekare pwodiksyon ROS ki soti espesyalman nan mitokondri ak cytochrome P450 (CYP) osi byen ke lòt anzim. Sepandan, lè pwodiksyon ROS la genyen batay la kapasite scavenging, yon move balans redox rive ak radikal anion superoksid (O2 ·-) ak oksijene idwojèn (H2O2) yo kontinyèlman fòme kòm bioproducts nan metabolis enèjik [14,25]. Sa a enplike epatosit, selil Kupffer (KCs), neutrophils, ak lòt kalite selil fwa, ki kache ant estrès oksidatif ak iminite nan pwogresyon maladi a.

Anplis de sa, FFA ki soti nan rejim alimantè a, ki pibliye pa tisi adipoz la oswa ki pwodui pa lipojenèz de novo, surcharge fwa a, k ap sèvi kòm substra pou pwodiksyon sibstans lipotoksik (egzanp, seramid, lisofosfatidilkolin, ak dyacilglycerol), espesyalman pa mitokondri ak aktivite CYP. [26–30]. Estrès metabolik sa a ankouraje lage cytokine pro-enflamatwa ak lanmò selil ki, nan vire, reprezante youn nan mekanis ki pi enpòtan nan domaj nan foto NAFLD istolojik [31,32]. ROS ka pwodwi nan plizyè òganèl, tankou mitokondri, retikul andoplasmik (ER), ak peroxisomes, men tou, pa yon anpil nan anzim tankou xanthine oksidaz, CYP2E1, cyclooxygenases, NADPH oksidaz (NOX) ak lipoxygenase [20,33].

1.1.1. Estrès oksidatif ki sòti nan malfonksyònman mitokondriyo

Sous ki pi enpòtan nan ROS nan NAFLD reprezante pa mitokondri, ki tou aji kòm responsab pou disregulation metabolis lipid nan ka fonksyone byolojik ki gen pwoblèm tipikman make nan maladi metabolik [34,35]. An konsekans, chanjman nan konsomasyon oksijèn, aktivite chèn transpò elèktron (ETC) ak oksidasyon asid gra (FAO) yo dekri lajman nan literati a. An reyalite, pandan premye etap yo nan NAFLD, fwa a fè fas a yon gwo foul de FA ekstèn, ak plizyè etid te montre ogmantasyon nan FAO nan diferan modèl bèt nan NASH [36-40], byenke gen kèk done kontras egziste nan moun [41]. –52]. Yon etid resan, pou egzanp, te dekri ogmantasyon nan FAO apre 4 semèn nan sourit ki gen rejim alimantè ki gen anpil grès (HFD), pandan y ap apre 8 semèn oksidasyon nòmal la te retabli [53]

Nan kondisyon ki rich nan lipid vre, fwa a ap eseye kontrekare pwodiksyon twòp nan molekil lipotoksik, pa akimile trigliserid ak kontwole FAO [24,54,55], menm si plizyè faktè tankou IR, leptin, ak enterokinase ta ka jwe tou. wòl nan senaryo sa a [56]. Rezilta ETC yo tou chanje pa FAs surcharge kòm prezans nan FAs, espesyalman asid gra poliensature (PUFAs), jenere O2 · - ak inaktive konplèks I ak III [57-60], pa entèraksyon dirèk ak eleman ETC oswa entèferans ak likidite manbràn ki. pwovoke flit pwoton [57-62]. Wòl oxysterols nan pwogresyon NAFLD pa ta dwe souzèstime jan yo sijere pa nouvo prèv [63]. An reyalite, nan yon etid resan, yo te montre ke sipleman kolestewòl nan sourit ki te manje ak HFD te detèmine akimilasyon epatik nan oxysterols espesifik (egzanp, 7-idwoksikolestewòl, 7-Ketokolestewòl, ak 5-kolestewòl). -3, 5, 6-triol), ki te aji sinèrjistik ak FAs pou deranje fonksyon mitokondriyo ak byogenesis, fasilite pwogresyon NAFLD [27].

Plizyè dezakò ki egziste nan literati sou malfonksyònman mitokondriyo a nan steatoz senp ak NASH tankou chanjman nan aktivite cytochrome c oksidaz (COX) [41,64-69], konsomasyon oksijèn nan mitokondri izole [70-72], fosforilasyon oksidatif (OXPHOS) efikasite [68,71,72] ak nivo ATP [72-76], swa nan pasyan yo ak modèl murin. An patikilye, aktivite COX la pa chanje, redwi oswa ogmante; Nivo ATP yo te dekri kòm nòmal oswa redwi; absòpsyon oksijèn mitokondriyo te ogmante, nòmal, oswa lajman diminye; OXPHOS te lakòz ogmante oswa san chanje [64-70,72-76].

1.1.2. Kontribisyon ER nan estrès oksidatif

Yon kontribisyon enpòtan nan estrès oksidatif sòti tou nan estrès ER. Pou egzanp, pwodiksyon H2O2 soti nan transfè elektwon nan oksijèn molekilè ki opere pa ER oksidoreductase -1, ki an vire resevwa elektwon ki soti nan izomeraz disulfid pwoteyin nan pwosesis la nan plisman pwoteyin [24]. Plizyè etid sou bèt yo te montre ke aktivite ogmante C/EBP omològ pwoteyin (CHOP) patisipe nan pwodiksyon ROS ki te medyatè UPR pandan estrès ER pwolonje [77,78]. Twoub nan rapò GSH / GSSH nan lumèn ER enplike pwoteyin misfolding ak pwodiksyon ROS [79-81].

Anplis de sa, RNA-depandan pwoteyin kinaz-tankou ER ekaryotik inisyasyon faktè-2 kinaz (eIF2a) fosforil faktè nikleyè erythroid 2 ki gen rapò ak faktè 2 (Nrf2), ankouraje translokasyon li nan nwayo a ak ekspresyon de antioksidan zam tankou heme. oksijenaz-1 (HO-1) ​​[82]. Se poutèt sa, crosstalk ki genyen ant estrès ER ak malfonksyònman mitokondriyo se nan enterè aktyèl epi li bezwen plis etid yo evalye kontribisyon espesifik li nan kontèks sa a.

2. Redox Byoloji ak Règleman Iminitè nan Pwogresyon NAFLD

Balans redox enplike prensipalman nan iminite adaptasyon ak natirèl, kontribye nan siyal makrofaj, lenfosit ak selil dendritik (DC) ak modulasyon repons cytokine [83]. Premye prèv wòl oksidan nan aktivite iminitè yo te dekri an 1991, lè yo te montre ke H2O2 nan konsantrasyon mikromolar pwovoke faktè nikleyè kappa-light-chain-enhancer nan selil B aktive (NF-κB) transkripsyon nan lenfosit T imen [84] .

Nan plizyè maladi fwa, yo te dekri diafonis ki genyen ant move balans redox ak repons iminitè [85]. Enflamasyon ak estrès oksidatif rive ansanm nan fwa a, alimenté youn ak lòt. Anplis de sa, estrès oksidatif ki pèsistan ankouraje etablisman an nan yon enflamasyon kwonik ki reprezante fil rouge pou entèkoneksyon an prejidis ant maladi fwa ak konplikasyon sistemik li yo.

Espès reyaktif aktive plizyè faktè transkripsyon ak reseptè tankou NF-κB, pwoteyin activator-1 (AP-1), p53, faktè ipoksi-induzibl 1-alfa (HIF-1) , peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR- ), -catenin/Wnt, ak Nrf2, ki an vire modile ekspresyon molekil ki enplike nan enflamasyon [86]. Nan nòt, NF-κB se yon medyatè kle nan efè a proinflammatory ROS, ke yo te aktive dirèkteman pa espès reyaktif ak endirèkteman pa ADN ki domaje ROS [87].

Nan NAFLD, akimilasyon twòp lipid se mouvman prensipal la nan estrès metabolik, ki ankouraje deklanchman iminitè natirèl, fòs ki mennen nan enflamasyon nan NASH [88-90]. An patikilye, KC yo aktive pa ROS ak lòt stimuli epi yo vin pwodiktè prensipal epatik ROS, osi byen ke sitokin, faktè kwasans, ak chemokin [91-93].

2.1. Wòl PRR yo

Nan NAFLD, fwa a kontinyèlman anvayi pa modèl molekilè ki asosye avèk patojèn (pa egzanp, pwodwi bakteri, lipopolisakarid-LPS), modèl molekilè ki asosye ak domaj (DAMPs), ak metabolit (pa egzanp, FFAs, ADN mitokondriyo, pwodwi lipotoksik) ki fè yo detekte pa reseptè rekonesans modèl (PRRs), tankou reseptè toll-like (TLRs) ak nucleotide-obligatwa oligomerization domèn-like reseptè (NLRs) ak aktivasyon an konsekan nan kaskad pro-enflamatwa [94-97]. DAMP ki pi li te ye nan selil ki domaje yo se pwoteyin bwat 1 gwoup mobilite segondè (HMGB1), ki aktive TLR4 ak endiksyon chemen NF-kB ki depandan m '-88-[98,99]. Nan yon modèl murin nan domaj iskemi/repèfizyon, anyon superoksid pwovoke deklanchman NOX pa TLR4 nan netrofil [100]. Plizyè modèl murin eksperimantal te montre ke entèraksyon ant mtDNA ak TLR-9 pwovoke cytokine ak repons fibrogenic nan KCs ak selil epatik stellate (HSCs) [101-103].

Sepandan, yon gwoup PRR cytoplasmic konstitye pa oligoadenylate synthase (OAS) ki tankou reseptè (OLR), detèktè asid nikleyik. Nan ka domaj, dsDNA, mikwòb ak mtDNA ka detekte pa OLRs, ki aktive transkripsyon nan jèn proenflamatwa pa yon inibitè nan faktè nikleyè kappa-B kinaz subunit ε (IKKε) ak activator pwoteyin 1 (TBK1) siyal [17].

Nan zòn enflamasyon epatik yo ak sou HSC yo gen yon ekspresyon ki pi wo nan reseptè pou pwodwi fen glikasyon avanse (RAGEs), yon klas PRRs [104]. Fòmasyon AGE yo ankouraje jenerasyon yon kantite konsiderab ROS; nplis de sa, RAGEs oksidize aktive NOX1, kontribye nan pwodiksyon ROS [105]. Domèn pirin fanmi NLR ki gen 3 (NLRP3) se yon PRR ki reyaji avèk PAMP ak DAMP epi ki enplike nan jenerasyon konplèks enflamasome. An patikilye, ROS ki te pwodwi pa mitokondri ak NOXs ankouraje fòmasyon NLRP3 inflammasome [106], pandan y ap scavengers tankou katalaz ak superoksid dismutase (SOD) anpeche aktivasyon li yo [107]. An konsekans, li te sijere ke estrikti nan kristal nan NLRP3 trè sansib a varyasyon balans wouj bèf [108].

An jeneral, PRR yo aktive plizyè sib intraselilè tankou Transforming Growth Factor- (TGF-) aktive kinaz 1 (TAK1) ak apoptoz siyal-reglemante kinaz 1 (ASK1), tou de manm nan fanmi mitogen-aktive pwoteyin kinaz kinaz (MAP3K), ki aktive. an vire lòt kinaz tankou c-Jun-N-terminal chinas (JNK), adenosine monophosphate-aktive protein kinase (AMPK) ak IkB, kidonk ak yon wòl kle nan patojèn NASH [109-111].
Enteresan, apa de entèraksyon reseptè, plizyè rapò te dekri ke ROS te kapab enfliyanse en siyal iminite natirèl [112]. Pou egzanp, H2O2 ogmante aktivite MAPK yo (egzanp, p38) ak Se poutèt sa, chemen JNK la, ki an vire ankouraje pwodiksyon an nan plis ROS [113-115]. Anplis, NF-kB, AP-1, ak PPAR yo ka modil dirèkteman pa espès oksidatif, pwovoke transkripsyon cytokines [116-119]. ROS ak pwodwi peroksidasyon lipid tankou hydroxinonenal- (HNE-) ak malondialdehyde- (MDA-) aduct ka aktive NF-kB dirèkteman oswa pa anpèchman fosforilasyon IKK nan selil iminitè natirèl [120-122].

Se poutèt sa, konsekans natirèl stimuli ki pèsistan se enflamasyon kwonik, aktivasyon HSC ak depozisyon kolagen an, ogmante IR, ak plis ekspresyon aberan nan anzim pro- ak antioksidan [123-125]. Sepandan, prezans dezekilib redox ak peroksidasyon lipid se yon karakteristik komen nan NAFLD ak NASH [26] ak patisipasyon nan iminite adaptasyon sanble yo dwe yon faktè kle nan pwogresyon NAFLD. An konsekans, dènyèman Azzimato V. et al. te dekri ke makrofaj fwa yo proinflammatory nan NASH, men se pa nan NAFLD ak obezite, byenke siy estrès oksidatif yo prezan nan tou de kondisyon yo kòm NRF2 se downregulated [126].

2.2. Wòl OSE yo

Estrès oksidatif yo te dekri kòm deklanche prensipal la nan estimile iminite adaptasyon, espesyalman atravè fosfolipid oksidize ak aldeid ki te pwodwi pa peroksidasyon lipid tankou MDA, malondialdehyde-acetaldehyde (MAA), ak 4-HNE-pwoteyin addukt, fòmèlman rele oksidasyon- epitop espesifik (OSE) [127-129]. OSE yo enplike nan plizyè maladi sistemik ak ateroskleroz, lè yo ankouraje tou de iminite natirèl ak adaptasyon [127,130].

Espesifik anti-OSE imunoglobulin G (IgG) trè répandus (apeprè 40 pousan) nan granmoun ki gen NAFLD oswa NASH ak nan timoun ki gen NASH (60 pousan). Anplis, segondè yo te asosye ak fibwoz, gravite a nan enflamasyon lobular epatik, ak yon enfiltre entrahepatic nan selil B ak total selil T [128,131,132]. Obsèvasyon sa yo te konfime nan modèl bèt nan NAFLD ak NASH. An patikilye, tit nan anti-OSE IgG korelasyon ak spirasyon selil B nan selil plasma, pandan y ap tretman antioksidan ak N-acetylcysteine ​​anpeche repons antikò [131,133,134]. Sourit pre-iminize ak pwoteyin MAA-adducts prezante yon polarizasyon Th1 nan CD4 plis lenfosit T nan fwa a, ki pwodui IFN-, pwomosyon KCs M1 aktivasyon [131]. An konsekans, nan pasyan ki gen NASH anti-OSE, IgG korelasyon ak sikile Interferon (IFN-) nivo [133]. Patisipasyon nan lenfosit Th1 ak Th17 nan evolisyon NAFLD nan NASH te lajman rapòte [131,135-138]. Nan paralèl, nan modèl murin NAFLD, kantite lenfosit CD4 epatik ak selil T regilasyon (Tregs) redwi [139,140]. Selil Treg yo anjeneral patisipe nan kenbe tolerans pwòp tèt ou ak kontwole twòp aktivasyon selil T nan fwa a [141,142]. Li sanble ke ROS ankouraje apoptoz selil Treg, kidonk fasilite aktivite pro-enflamatwa Th1 ak Th17 [139,140].

Se poutèt sa, aktivite selil B la ak pwodiksyon anti-OSE IgG reflete prezans estrès oksidatif ak enflamasyon. Kontrèman, li te dekri ke anti-OSE IgM diminisyon nan pasyan NAFLD konpare ak kontwòl ak envers korelasyon ak obezite ak domaj nan fwa [143]. An konsekans, T15 IgM natirèl kont fosfatidilkolin oksidize pwoteje kont NASH nan sourit LDLR KO manje ak yon rejim HF-HC, pwobableman pa anpeche aktivasyon oksidize-LDL-induit nan KCs [144].

anpeche aktivasyon oksidize-LDL-induit nan KCs [144]. An jeneral, rezilta sa yo souliye ki jan move balans oksidatif konpòte kòm poto nan pwogresyon NAFLD, alimenté iminite natirèl pou pwodwi sitokin ak nouvo espès reyaktif ki perpétuer enflamasyon atravè selil iminitè adaptasyon (rezime nan Tablo 1).

3. Repons iminitè a nan devlopman HCC

Kounye a HCC reprezante senkyèm timè ki pi komen ak twazyèm kòz lanmò ki gen rapò ak kansè atravè lemond, sa ki lakòz plis pase 600,000 lanmò chak ane [145]. Li ka rive nan kontèks NAFLD poukont li nan fibwoz avanse oswa siwoz ki antoure, konplike kou maladi a ak vin pi grav anpil pwonostik la [146].

Patojèn HCC rete trè konplèks, anbrase divès kalite dinamik byolojik ki pa klè nèt. Nan dènye deseni ki sot pase yo, an paralèl ak mekanis jenetik ak epigenetik ki antoure devlopman HCC ak vin pi grav, plizyè rezilta te revele twa eleman lye ki kreye yon mikwo-anviwònman timè: flogoz kwonik, estrès oksidatif, ak disregulasyon sistèm iminitè [146-148].

Nòmalman, enflamasyon reprezante repons adaptasyon a domaj tisi, ki enplike diferan mekanis (dilatasyon veso sangen, rekritman selil iminitè, ak pwodiksyon sitokin) ak vize domaj rezolisyon ak rekiperasyon omeyostaz [149].

Nou te deja dekri enpòtans ki genyen nan relasyon bidireksyon ant estrès oksidatif ak iminite nan pwogresyon NAFLD. Anplis, lè stimuli enflamatwa yo pèsiste oswa mekanis regilasyon yo deranje, yon "enflamasyon ki pa rezoud" rive, ki detèmine konsekans patolojik tankou fibwoz ak metaplazi, jan sa dekri nan plizyè maladi imen, ki gen ladan HCC [149,150]. Se poutèt sa, enflamasyon kwonik enpòtan pou devlopman HCC, kidonk timè sa a reprezante yon paradigm klasik nan kansè ki lye ak enflamasyon [151]. Nan liy ak konesans syantifik aktyèl la, plizyè etid revele ke plis pase 90 pousan nan HCC yo rive nan yon kontèks enflamasyon epatik ak, enteresan, itilizasyon ajan anti-enflamatwa ki pa esteroyid diminye ensidans li yo ak / oswa repetisyon [149,152-154]. ].

Sistèm iminitè natirèl la deklanche pa estrès oksidatif ak blesi ki pèsistan pou reyaji non sèlman kont patojèn potansyèl "ki pa pwòp tèt ou", men tou ak DAMPS, sa ki ankouraje konsèp "enflamasyon esteril" ki sanble trè enpòtan nan devlopman HCC [155,156]. ].

Kòm mansyone deja, pifò DAMP yo pwodui nan kondisyon estrès oksidatif ak / oswa malfonksyònman mitokondriyo [156,157]. Pwodiksyon ROS segondè pwovoke domaj mtDNA, deklanche malfonksyònman mitokondriyo ak jenere konsa yon sik visye kote yon pwodiksyon ensifizan nan anzim ki enplike nan chèn transpò elèktron respiratwa a rive, vin pi grav konsa pwodiksyon ROS [158]. Apre yo te lage nan cytosol ak anviwònman ekstraselilè, mtDNA aji kòm DAMP, paske li gen motif ADN CpG san methylated [159,160].

Anplis de sa, malfonksyònman mitokondriyo tou ki asosye ak dysregulation nan fisyon mitokondriyo, mitokondriyo pèmeyabilite tranzisyon (MPT) porositë, ak nekroptoz (yon fòm lanmò selilè pwograme), tout patisipe nan NASH ak pwogresyon kansè nan fwa [158,161-163].

Kòm deja dekri, yon DAMP enpòtan se HMGB1, yon pwoteyin nikleyè nonhistone omniprésente ki patisipe nan replikasyon ADN, transkripsyon, ak reparasyon [164]. Aktivite byolojik lage HMGB1 depann de eta redox li (konplètman soksid oswa disulfide), ki se modulation pa karakteristik oksidatif mikwo-anviwònman timè a [165].

Fòm HMGB1 totalman soksid la fè pwomosyon imunotolerans, diminye spirasyon ak aktivasyon DC yo epi favorize mekanis iminitè yo sove [165].

DC yo se yon popilasyon selilè epatik enpòtan, ki gen chanjman, an tèm de fonksyonalite redwi tankou spirasyon redwi ak echèk nan prezantasyon antijèn HCC ki asosye, ki enplike nan patojèn timè [166-168]. Nan pasyan HCC, kantite DC aktive (CD 83-pozitif DC) nan nodil epatik yo pi ba pase nan tisi kontwòl siwotik oswa ki an sante [169].

Anplis, ekspresyon DCs ki pi ba yo nan molekil leukocyte moun (HLA) klas I implique pèt aktivite prezantasyon antijèn, kidonk kontribiye nan rekritman ki gen pwoblèm nan lenfosit timè espesifik [170]. Lè nou konsidere pi gwo fonksyon DC yo nan entèraksyon ant reyaksyon iminitè natirèl ak adaptasyon, dezòd efikasite mekanis sa yo lakòz yon repons iminitè fèb T-selil kont kansè [171]. An konsekans, CD14 plis cytotoksik T-lymphocyte-asosye pwoteyin (CTLA)-4 plis DCs, yon sou-ansanm ki fèk idantifye, yo twò reprezante nan tisi timè pasyan HCC yo epi yo patisipe nan pwodiksyon kèk sitokin regilasyon (egzanp , IL-10), ki siprime repons iminitè CD4 plis T-selil la, ki fasilite pwogresyon timè a [172].

Kòm deja diskite, fòm HMGB1 disulfide konpòte li kòm yon DAMP, aktive TLR4, ak ankouraje repons iminitè natirèl ak efè pro-enflamatwa ak chemoattractant [173].

Aktivasyon TLR yo, atravè eksitasyon chemen JNK ak NF-kB, mennen nan konsekans diferan, ki gen ladan pami lòt moun, pwodiksyon Faktè Necrosis Timè (TNF-) (kapab pwovoke pwopagasyon selil timè yo) ak anpil lòt. medyatè ki enplike nan rekritman ak polarizasyon diferan kalite selil enflamatwa [174-177]. An patikilye, nivo segondè nan makrofaj koloni-stimulan faktè (MCSF) ak chemokine (CC motif) ligand 2 (CCL2), vaskilè endothelial kwasans faktè (VEGF), ak TGF- pwovoke makrofaj rekritman ak enfiltrasyon nan tisi peri-timoral, polarizasyon yo. nan fenotip M2 kòm byen ke diferansyasyon an nan makrofaj timè ki asosye (TAMs) [178,179] (Figi 2).

Figi 2.

Estrès oksidatif, enflamasyon, ak disregulasyon iminitè nan pwogresyon HCC. NASH: steatoepatit ki pa gen alkòl; ROS: espès oksijèn reyaktif; DAMPs: modèl molekilè domaj ki asosye; PAMPs: modèl molekilè ki asosye ak patojèn; LPS: lipopolisakarid; OPEs: epitop oksidasyon-espesifik; HMGB1: Gwoup Mobilite Gwoup Box 1; ECM: Matris ekstraselilè; NLRP3: Domèn pirin fanmi reseptè NOD-tankou ki genyen -3; TLR: Toll-like reseptè; DCs: selil dendritik; NKs: selil asasen natirèl; HSCs: selil stellate epatik; CAF: fibroblast ki asosye ak kansè; MCSF: Faktè makwofaj ki ankouraje koloni; CCL2: chemokine (CC motif) ligand 2; VEGF: Faktè kwasans endothelial vaskilè; EGF: Faktè kwasans epidèm; HGF: Faktè kwasans epatosit; FGF: Faktè kwasans fibroblast; IL-6: entèleukin 6; IL-8: Interleukin 8 chemokin; CXCL12: CXC motif ligand 12; MMP3: metaloproteaz matris 3; MMP-9: metaloproteaz matris 9; TGF- : transfòmasyon faktè kwasans- ; IL-10: Interleukin 10. Liy solid yo endike mekanis dirèk ak ki estab; liy tire yo endike endirèk ak potansyèl yo.

Enflamasyon anchaj ak estrès oksidatif (tou de toujou prezan nan kontèks NASH), malfonksyònman mitokondriyo (ki gen ladan mtDNA divilge), ak chanjman microbiota zantray (patikilyèman, aksyon LPS) tout ankouraje kreyasyon DAMPS ak PAMPS. Molekil sa yo, nan vire, ka estimile ak aktive TLRs ak Enflammasomes sa ki lakòz sitokin, chemokin, ak pwodiksyon faktè kwasans. Evènman sa yo enplike plizyè konsekans ak an patikilye: (i) monosit rekritman, aktivasyon, ak diferansyasyon nan TAMs, selil ki kapab kontribye nan anjyojenèz la ak fibwoz, k ap travay an konsè ak CAFs; (ii) Aktivasyon ak diferansyasyon HSC nan selil myofibroblast ki vin pi grav konsa fibrogenesis la.

Anplis, HSC aktive kontribye nan tolerans imuno a, deranje fonksyon NK yo (patikilyèman, kapasite NK pou pwovoke apoptoz HSCs) ak favorize deklanchman T-regs. Dènye evènman sa yo fasilite tou pa TAM ki endike anwo yo ki kapab ankouraje yon repons iminitè Th2, kidonk mennen nan yon kondisyon imino-tolerans. Antou, mekanis ki endike anwo yo kontribye nan vin pi grav ak pwogresyon HCC.

Anplis, pwodiksyon ROS reprezante yon pwen enpòtan nan pwosesis diferansyasyon macrophagic nan M2 ak TAM, epi tretman antioksidan, diminye pwodiksyon superoksid O2-, anpeche diferansyasyon TAM ak tumorigenesis nan modèl sourit kansè [180,181].

Anplis, TAM yo ka plis diferansye nan makrofaj imunotoleran M2, ki gen prezans nan HCC ki asosye ak yon to siviv pòv apre reseksyon guérison [182]. Selil sa yo, an reyalite, atravè sekresyon cytokines (tankou TGF- ak IL-10), chemokines, faktè kwasans, ak metaloproteaz matris, ka kontribye nan fibwoz, kwasans timè, ak pwogresyon, devlopman metastaz entrahepatic, anjyogenesis. , epi, pi miyò, repwesyon iminitè pa ankouraje repons iminitè Th2-tip [182,183].

Pwofil ekspresyon jèn pasyan HCC revele yon chanjman soti nan yon repons iminitè Th1 a yon repons iminitè Th2, ki sijere yon wòl santral jwe pa dysregulation iminitè selilè nan aparans timè epatik [184]. Mekanism ki kache chanjman sa a poko klarifye nèt, byenke diferan medyatè ki pwodui swa pa selil stromal oswa selil timè, tankou IL-10, òmòn glikokortikoyid, ROS, selil apoptotik, ak konplèks iminitè kontribye nan kreye yon mikwo-anviwònman patikilye ki fasilite polarizasyon selil T nan lenfosit Th2 [185]. Chanjman sa a enplike yon ogmantasyon nan nivo Th2 cytokines (sa vle di, IL-4, IL-5, ak IL{-10) ak yon rediksyon nan Th1 yo (sa vle di, IFN-, IL{{12). }}, IL-15, IL-18, ak IL-2). Sa enpòtan paske lenfosit CD4 plis Th1, atravè pwodiksyon IFN-, amelyore repons anti-timoral nan HCC e an konsekans, yo rapòte yon diminisyon enpòtan nan selil CD4 plis Th1- nan pasyan ki gen siwoz fwa ak HCC, ki mete aksan sou yo. enpòtans nan byoloji kansè nan fwa [186,187].

Enteresan, M2 diferansye TAM ankouraje tolerans iminitè tou favorize rekritman Tregs [178]. Tregs, karakterize pa ekspresyon CD25 sou sifas yo ak aktivite nan bwat transkripsyon entraselilè faktè forkhead P3 (Foxp3), fizyolojik asire tolerans pwòp tèt ou pa siprime selil iminitè oto-reyaktif. An patikilye, HCC asosye ak prezans yon T-regs patikilye, sètadi pwovoke T-regs (iTregs), tou de nan san periferik la ak nan mikro-anviwònman timè. Appauvrissement iTregs sanble pou kapab detèmine repons iminitè anti-timoral [188,189] Nan sans sa a, pwodiksyon TGF- ak endiksyon T-regs sanble ap favorize pa myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), yon ti gwoup nan monosit enflamatwa trè reprezante nan tisi timè nan pasyan HCC [190].

Anplis, koperasyon aberan ant TAM yo ak selil mesenchymal fwa yo sanble patisipe nan jenerasyon yon sik visye ki deklanche aparisyon timè a. Fibroblast ki asosye ak kansè (CAF) ka pwodui faktè kwasans epidèm (EGF), faktè kwasans epatosit (HGF), faktè kwasans fibroblast (FGF), IL-6, IL-8, chemokine CXC motif ligand 12 ( CXCL12), ak metaloproteaz matris (MMP-3 ak MMP-9) ​​[179,191,192]. Atravè cyclooxygenase 2 (COX-2) ak sekrete pwoteyin asid ki rich nan sistein (SPARC), CAF yo rekrite ak ankouraje TAM yo, ki ka ogmante plis aktivasyon fibroblast yo atravè sekresyon TNF ak Faktè kwasans ki sòti nan plakèt (PDGF). ), jenere yon mekanis byolojik kote phlogosis ak fibwoz ankouraje youn ak lòt ak patisipasyon HSCs [193] (Figi 2). Yon fwa ankò, enteresan, estrès oksidatif jwe yon wòl santral nan dinamik byolojik ki antoure pwosesis sa a jan yo pwouve pa divès kalite modèl klinik ak bèt ki sijere ROS yo ak pwodwi lipoperoksidasyon ki sòti (patikilyèman H2O2 ak MDA-adducts) kapasite pou ankouraje deklanchman HSC yo. 194].

Aktivasyon HSC yo reprezante yon moman enpòtan nan foto sa a. Vreman vre, HSC aktive ka diferansye nan yon pwofil senesan, pwovoke rekritman an ak aktivasyon nan selil iminitè ki soti nan san an, ki gen ladan TAMs, osi byen ke ogmante siyal reseptè a faktè kwasans, an patikilye PDGF ak TGF- [195]. Dapre sa a, rezilta ki sot pase yo sijere kapasite TGF pou anpeche deklanchman ak fonksyon selil Asasen Natirèl (NK) lè yo reprime sib mamifè wout rapamicin (mTOR) [196]. Selil NK nòmalman medyatè fonksyon yo nan pwodwi granules cytolytic ki gen perforin, granzymes, timè necrosis faktè ki gen rapò ak apoptoz-inducing ligand (TRAIL), ak IFN-, kidonk jwe yon wòl doub: aksyon cytolytic ak règleman nan lòt selil iminitè yo [197] .

Nan selil NK, aktivite reseptè a, modile pa HSC aktive, inibit fonksyone nòmal nan selil NK epatik kontribye konsa nan devlopman ak pwogresyon nan kansè nan fwa [198]. Menm plis nan kontèks HCC a, defisi fonksyon NK a ka jwe yon wòl kritik, paske selil sa yo ka pwovoke apoptoz HSC aktive, sa ki lakòz, nan fen a, egzèse yon efè anti-fibrotic [199]. Anplis, enflamasyon ki pèsistan ak estrès oksidatif jenere apoptoz ki reziste HSC aktive, amelyore depozisyon fibwoz [200].

HSC aktive yo enplike tou nan pwomosyon mekanis imunotolerans, sekrete sitokin, ki pwovoke ekspansyon MDSC ak rekritman T-regs nan tisi timè [201]. Kòm deja mansyone, T regs nan vire ka entèfere ak iminite natirèl, reglemante selil NK ak aktivite DCs (sitou atravè pwodiksyon anti-enflamatwa sitokin tankou TGF- ak IL-10) [202]. Anplis, T-regs ta ka tou deranje repons iminitè adaptatif la, pa siprime pwopagasyon selil T, CD8 plis enfiltrasyon selil T nan tisi kansè yo, ak sekresyon IFN [203,204]. Kòm li te ye, sekresyon IFN reprezante yon moman fondamantal pou ankouraje deklanchman selil CD4 plis ak CD8 plis T nayif kont patojèn ak kansè [205]. Pou deklanchman efikas T-selil, prezantasyon antijèn nan selil ki prezante antijèn (APCs) nan CD4/CD8 plis reseptè selil T a pa ase [206], ak entèraksyon ki genyen ant reseptè lenfosit costimulatory (ge CD28, ICOS, CD137, OC40). , ak CD27) ak ligand relatif yo (ge CD80/86, B7RP1, CD137L, OC40L, ak CD70) sou rezilta APC yo esansyèl [207].

Pandan se tan, modulation fizyolojik repons T-lenfosit medyatè pa reseptè ko-inhibitory aktive pa lòt ligand [207]. Entèaksyon sa yo, ki gen ladan CTLA-4-CD80/, 86 ak lanmò pwograme 1 (PD-1)-PD-L1, reprezante sa yo rele "pwen kontwòl iminitè yo". Sa ki enpòtan, enflamasyon kwonik nan NASH kreye yon mikwo-anviwònman tisi ki favorize devlopman selil T ki fin itilize yo: selil sa yo eksprime nivo segondè nan reseptè koenibitè (egzanp TLA-4 ak PD{-1) ak sitokin efèktè ki ba, ak konsekans pwoblèm. sitotoksisite antikansè [208].

Se poutèt sa, bay prèv sa a, posiblite pou kontwole sistèm iminitè a jodi a konsidere kòm yon fwontyè ki ka geri ou trè kaptivan. An patikilye, administrasyon inibitè pòs iminitè yo (ICI), tankou dwòg anti-CTLA-4 ak PD1, reprezante yon estrateji terapetik ankouraje pou pasyan ki gen neoplasm sa a [209].

An jeneral, etid sa yo montre kouman disregulasyon sistèm iminitè a nan HCC, an tèm de kantite ak chanjman fonksyon nan selil iminitè, kontribye nan kreye yon mikroanviwònman timè nan ki devlopman kansè ak pwogresyon yo soti nan kontwòl.

Nan senaryo etewojèn sa a ki anbrase popilasyon selil trè diferan, move balans oksidatif la ka reprezante fil rouge ki konekte tout eleman rezo enflamatwa sa a.

4. Pèspektiv nan lavni: Wòl iminite ki fòme

Pandan ane yo, NAFLD te vin youn nan pwoblèm sante ki pi enpòtan nan epòk pandemi obezite a, ak gwo efò syantifik yo te oryante sou konpreyansyon mekanis ki kache aparans li ak evolisyon, nan ki entèpretasyon an sanble reprezante pa pèsistans enflamasyon. , lajman lye ak deklanchman macrophages [210]. Kòm mansyone deja, selil sa yo ta ka patisipe nan kondwi foto konplike patolojik sa a nan devlope plizyè konsekans metabolik tankou IR, obezite, dyabèt tip II, ak ateroskleroz, tout pwosesis yo chita sou yon pwoblèm kontwòl dezekilib estrès oksidatif [211].

Pwogrè medikal ak nouvo konesans syantifik avanse te chanje ansyen definisyon fonksyone sistèm iminitè a. Plizyè kontak ak kèk antijèn (egzanp, PAMPs, DAMPs), osi byen ke stimuli metabolik, ta kapab pwodwi yon repons iminitè segondè ki pa fèt sèlman pa selil iminitè adaptasyon [212,213]. Dapre kominote syantifik entènasyonal la, tèm "Trained Immunity" (TI) reprezante yon totalite pwosesis iminolojik, ki enplike selil iminite ki pa espesifik, an patikilye monosit ak NK, ki sòti nan yon dezyèm kontak antijenik [212]. Dezyèm kontak sa a ta kapab pwodwi deklanchman plizyè chemen siyal, ki gen diferan efè sou ekspresyon jenik selilè ki an vire, sitou oryante pou pwodui yon reyaksyon iminitè ki pi pwisan kont antijèn an konparezon ak premye kontak la [212,214].

Diferan de adaptasyon iminitè ki fèt nan lenfosit B, atravè pwodiksyon grap selil mwèl zo ki kapab elabore yon repons espesifik kont yon antijèn bay, kalite adaptasyon sa a baze sitou sou chanjman epijenetik, ki lye ak asetilasyon yon lòt histon oswa aksyon an. kèk siRNA tankou miR-155 epi, kidonk, li gen yon dire ki ka varye ant kèk jou ak kèk ane [212,215,216]. Yon repons TI se pa "antijèn-espesifik" epi yo ka transmèt bay nouvo jenerasyon selil nan spirasyon medulè, sa ki ba yo posiblite pou reyaji kont antijèn yo ak yon tipik "repons antrene" [217-219].

Sepandan, pi byen klarifye rezon ki fè posib patisipasyon TI nan senaryo NAFLD konplèks la, youn nan aspè ki pi enpòtan yo se entèkoneksyon ant repons TI ak metabolis selilè [220,221]. Iminometabolism nan reprezante jaden rechèch prensipal la nan konpreyansyon règleman an nan repons enflamatwa a (tankou nan makrofaj M1), ki se sipòte sitou pa aktivite a glikolitik ak yon sispann konsekan nan sik la Krebs. Gen kèk pwodwi metabolik sik sa a tankou succinate oswa alfa-ketoglutarate jwe wòl enpòtan kòm medyatè reglemante nan pwosesis sa a [222].

Anplis, kèk anzim nan mitokondriyo ETC ki enplike nan TI a, ki gen ladan succinate dehydrogenase (SDH), ki ta reprezante youn nan objektif byolojik ki pi enpòtan nan itaconate [223]. Ansanm, prèv syantifik sa a konfime wòl enpòtan mitokondri yo nan rezo biyolojik konplèks sa a kote patojenèz kèk maladi iminitè-metabolik-medyatè, ki poko konnen konplètman, ta ka pi byen klarifye.

Balans ki genyen ant succinate ak alfa-ketoglutarate detèmine règleman kèk efèktè TI ki gen ladan Jumanji domèn ki gen (JMJ) ak translokasyon dis-onz (TET), ki ta sitou aji atravè modifikasyon nan asetilasyon histones, tankou H3K4 [224] . Pou rezon sa a, ankèt la nan metabolis mitokondriyo monosit la ak switch selilè a soti nan ETC a nan chemen enèji glikolitik répandus nan bèt (modèl rejim alimantè ki gen anpil grès) ak modèl klinik nan NAFLD ta ka wout itil yo byen konprann patisipasyon nan TI nan sa a. foto patolojik konplèks.

Anplis, yon lòt pwen enpòtan ki ta ka evalye nan kontèks sa a reprezante pa aktivite Itaconate, youn prensipal medyatè reglemante TI, ki sòti dirèkteman nan konvèsyon cis-aconitate fèt pa anzim iminitè 1 (IRG1) anzim [225,226].

Ekspresyon IRG-1 se jenetikman ak epigenetik reglemante pa LPS, ki ankouraje ekspresyon li atravè yon chemen ki enplike deklanchman pwoteyin kinaz C (PKC) [227]. Alòske miR93 la, diminye ekspresyon IRG-1, lè li aji sou faktè transkripsyon Interferon Regilasyon Faktè-9 [228].

Itaconate aji kòm yon medyatè anti-enflamatwa, pare yo kontwole deklanchman enjustifi ak twòp nan kaskad enflamatwa a, aji atravè mekanis diferan: sispann aktivite a nan SDH, ki enplike nan sentèz la Coenzyme Q ak Lè sa a, aktivasyon enflamasome ak fruktoz -6- fosfat kinaz; fòme konplèks ak glutatyon; anpeche transkripsyon IkB-zeta faktè a, ki enplike nan sentèz IL-6; aktive Nrf2 a atravè kelch-tankou ECH ki asosye pwoteyin 1 (KEAP1) alkylation [229,230]. LPS ka pwovoke yon ogmantasyon nan pwodiksyon pro-enflamatwa sitokin, byento swiv pa yon estimilis pou sentèz itaconate atravè aktivasyon IRG-1. Nan yon papye dènyèman pibliye, li te mete aksan sou enpòtans ki genyen nan TI a nan yon modèl sourit nan domaj nan fwa ischemi/reperfusion, yo itilize kòm yon modèl byen li te ye nan domaj estrès oksidatif fwa, nan ki aktivite Nrf2 a sanble esansyèl nan sa a. anviwònman [231,232].

Anplis, nan limyè de pèmeyabilite nan entesten ogmante nan plizyè antijèn iminitè-deklanche nan pasyan NAFLD, ipotèz sa a genyen menm plis enterè. Sa a ta ka bay opòtinite a non sèlman yo konprann pi byen pwosesis patojèn ki antoure NAFLD, men li ka kondui kominote syantifik la nan konpreyansyon istwa natirèl li yo ak kòmansman konplikasyon li yo, osi byen ke yo evalye li kòm yon sib potansyèl terapetik nan chay aktyèl la nan pi bon an. jesyon medikal [233,234]

Akòz wòl prensipal macrophages nan NAFLD ak patisipasyon esansyèl yo nan règleman dezekilib estrès oksidatif, pa sèlman nan fwa a, men tou nan tisi periferik tankou adipoz ak vaskilè, li sanble rezonab pou eksplore patisipasyon posib nan TI a. nan kontèks sa a. Evalyasyon sentèz Itaconate, ekspresyon IRG-1 ansanm ak sentèz la ak repons byolojik ki sòti nan aktivite faktè transkripsyon yo mansyone anwo a ak/oswa envestigasyon efè ki soti nan administrasyon an, nan modèl bèt, nan itaconate a, reprezante kèk pwen rechèch enpòtan ki ap tann yo dwe adrese.