Anomali iminitè natirèl ak adaptasyon ki kache maladi otoiminitè yo: Koneksyon jenetik yo（2）

Selil T ak maladi otoiminitè

Ekspansyon nan selil T oto-reyaktif se yon byomarkè nan anpil maladi otoiminitè, ki esansyèl nan orchestration tou de repons iminitè natirèl ak adaptasyon ak pwovoke domaj tisi yo. Pami sa yo, CD4+ selil T se pi gwo kontribitè lè yo sekrete plizyè sitokin, chemokin, ak entèraksyon selil-selil. Kòm nou te diskite pi wo a, GWAS yo te lajman itilize pou idantifye jèn sansiblite nan maladi otoiminitè, ak plizyè mitasyon ki gen rapò nan selil T yo te idantifye, ki gen ladan SNP nan IL23R, IL17A / F, IL21, JAK2, STAT2, CARD9, CCR6, elatriye. (Kochi, 2016). Lè yo aktive pa selil ki prezante antijèn (APCs), CD4+ selil T yo diferansye nan liy diferan nan yon fason ki depann de kontèks ak fonksyon inik, ki gen ladan T helper (Th) 1, Th2, Th17, Th9, T follicular helper. (Tfh) ak selil regilasyon T (Treg).

benefis cistanche pou gason-ranfòse sistèm iminitè

Sous-ansanm selil T ak maladi otoiminitè

Selil Th1/Th2

Twa deseni de sa, Mosmann ak Coffman te divize selil T asistan yo an de gwoup: selil T Th1 ak Th2. Selil Th1 eksprime IFN- epi yo enpòtan nan iminite selilè ak maladi otoiminitè, tandiske selil Th2 eksprime IL-4, IL{-5, ak IL{-13, epi yo gen rapò ak iminite imè ak maladi alèjik. (Mosmann ak Coffman, 1989). Paradig binè Th1/Th2 te domine pou prèske de deseni jiskaske plis nouvo mekanis yo te revele nan modèl sourit maladi otoiminitè nan kòmansman syèk sa a. Selil Th1 yo enpòtan jwè patojèn nan maladi otoiminitè. Devlopman selil Th1 pwovoke pa IL-12 ak IFN- epi li sere reglemante pa faktè transkripsyon mèt T-bet la. Youn nan pi gwo fonksyon selil Th1 se sekrete IFN-, yon sitokin pro-enflamatwa enpòtan ki aktive makrofaj ak kontwole ekspresyon MHC-II sou APC yo. Ekspresyon IFN ki wo yo te jwenn nan plizyè maladi otoiminitè, ki gen ladan IBD, MS, RA, pasyan SLE, elatriye. Selil T ki enfiltre nan sistèm nève santral la pandan ansefalomielit otoiminitè eksperimantal (EAE), modèl sourit MS, te montre ogmante IFN-. ak sekresyon lymphotoxin, men se pa IL-4, ki endike ke selil Th1 olye pou yo Th2 yo esansyèl nan modèl sa a (Ando et al., 1989). Sepandan, sourit ki gen IFN-defisi yo toujou sansib a EAE. Etid pita yo te revele ke IL-23, olye de IL-12 ki pataje chèn komen p40 la ak IL-23, nesesè pou patojèn EAE (Cua et al., 2003), ki mennen ale nan idantifikasyon selil Th17 otoiminitè yo ak rechèch selil Th1 fonksyon nan maladi otoiminitè yo. Etid sa yo te revele ke IL-12 ak IL{-23, osi byen ke selil Th1 ak Th17 modulasyon, pwovoke diferan kalite EAE ak diferan fenotip patolojik ak blesi malad (Kroenke et al., 2008). Anplis, selil Th1 fasilite selil Th17 pou antre nan sistèm nève santral la (O'Connor et al., 2008). Menm jan an tou, yo te jwenn fonksyon patojèn nan selil Th1, ki gen ladan molekil efèktè li yo IFN- oswa faktè regilasyon T-bet ak STAT4, yo te jwenn nan lòt maladi otoiminitè, ki gen ladan uveit otoiminitè eksperimantal (EAU), atrit kolagen-induced (CIA) ak kolit. (Raphael et al., 2015).

Se IL-4 ak IL-2 sitou pwovoke devlopman selil Th2 epi li itilize GATA3 kòm faktè transkripsyon prensipal la. Konpare ak selil Th1 ak Th17, fonksyon selil Th2 nan reglemante maladi otoiminitè yo gen restriksyon ak mwens byen etidye. Yo te etidye anpil wòl patojèn selil Th2 nan opresyon, epi plizyè dwòg ki vize cytokin ki gen rapò ak Th2-yo te apwouve pou yo efikas nan pasyan ki gen opresyon grav (Lee et al., 2021; León and Ballesteros-Tato, 2021). ). Sourit Lyn defisyan, yon regilatè negatif Th2 enpòtan, devlope gwo repons Th2 ak opresyon grav (Beavitt et al., 2005). Enteresan, sourit sa yo devlope yon maladi otoiminitè espontane ki imite nefrit ki tankou lupus nan etap an reta lavi, ak ogmante IgE pwòp tèt ou-reyaktif, ak efase Il4 redwi anpil pwodiksyon IgE ak amelyore severite maladi (Charles et al., 2010). Lè nou konsidere fonksyon IL-4 nan pwovoke klas imunoglobulin selil B chanje a IgG1 ak IgE, Th2 ta ka enpòtan nan medyasyon repons otoiminitè ki depann de selil B yo.

Selil Th17

Dekouvèt fonksyon inik IL-23 nan pwovoke IL-17A-pwodwi selil T ak maladi otoiminitè, men se pa IL-12, pwodiktè selil Th1 ki pataje yon subunite p40 komen ak IL-23, fòtman sijere prezans nan yon sou-ansanm selil T diferan (Cua et al., 2003). An 2005, gwoup nou an ansanm ak lòt moun te etabli yon nouvo sou-ansanm selil T, selil Th17, ki baze sou fonksyon sekretè IL-17A yo ak kondisyon devlopman endepandan yo.

Malgre enpòtans yo nan repons iminitè pwoteksyon lame ak kenbe omeyostazi tisi, repons selil Th17 twòp lakòz enflamasyon tisi divès kalite ak maladi otoiminitè miltip, ki endike pa yon frekans segondè nan selil Th17 nan san an oswa ògàn ki afekte yo. Nan sklewoz miltip, yo te jwenn IL-17A ki wo nan blesi pasyan aktif yo, epi selil Th17 imigre avèk efikasite atravè baryè san-sèvo a epi touye newòn yo. Nan pasyan atrit, nivo IL-17A nan likid sinovyal ogmante siyifikativman, ki dirèkteman pwovoke osteoklastogenèz. Menm jan an tou, ekspresyon IL-17A te ogmante tou nan pasyan CD aktif ak pasyan UC (Korn et al., 2009). Anplis de sa, ekspresyon mukoz IL-23p19, IL-23R, ak IL-17A te ogmante nan terapi anti-TNF ki pa reponn yo konpare ak sa yo ki nan pasyan ki reponn (Schmitt et al., 2019). GWAS te lye tou plizyè mitasyon genyen-of-fonksyon nan aks Th17/IL-17 ak anpil maladi otoiminitè, ki gen ladan SNP nan IL23R, CCR6, ak IL17A/F (Kochi, 2016). Yon gwo kowòt etid klinik ki vize eleman kle nan chemen ki gen rapò ak Th17-, ki gen ladan IL-6, IL-23, IL{{27, konfime wòl prensipal selil Th17 yo. }}, STAT3, ak IL-17RA, ki pral diskite pita. Devlopman selil Th17 sere reglemante pa modifikasyon epigenetik, rezo transcription, ak plizyè sitokin. ROR t ak ROR , trè eksprime nan selil Th17 konpare ak lòt liyaj, se de faktè transcription esansyèl pou selil Th17. Konbinezon TGF- ak IL-6 esansyèl pou inisyasyon selil Th17, ak IL-1 ak IL{-23 plis amelyore repons Th17. Sepandan, nan imen, IL-21, olye pou IL{-6, pi enpòtan nan pwovoke selil Th17 an konbinezon ak TGF- (Dong, 2021). Se patojèn selil Th17 espesyalman reglemante. IL-23 se cytokin kritik pou pwovoke selil Th17 patojèn, osi byen ke TGF- 3 ak SAAs. Etid sèl-selil la tou devwale plizyè regilatè patojèn, ki gen ladan Gpr65, Plzp, Toso, ak Cd5l. Enteresan, rechèch ki sot pase yo te jwenn ke IL-17A nan vire limite Th17 patojèn nan pwovoke sekresyon otokrin nan IL{-24 (Chong et al., 2020).

Faktè anviwònman yo patisipe tou nan reglemante devlopman selil Th17 ak patojèn. Mikrobiota, tankou bakteri SFB, yo esansyèl pou pwovoke selil Th17 entesten yo nan yon eta estab, pandan y ap patojèn tankou Citrobacter rodentium pwovoke transkripsyon ak metabolik diferan selil patojèn Th17 (Omenetti et al., 2019). Rejim ketogenic diminye selil Th17 nan zantray lè yo anpeche kwasans bifidobakteri (Ang et al., 2020). Anplis, pa sèlman microbiota nan zantray, men tou patobiont ki gen rapò ak enflamasyon oral pwovoke repons selil Th17 ak fasilite kolit (Kitamoto et al., 2020). Sa ki enpòtan, selil Th17 ak doub-TCR ki rekonèt tou de SFB ak pwòp tèt ou-antijèn pwovoke otoiminite nan poumon (Bradley et al., 2017), mete aksan sou enpòtans potansyèl selil Th17 mikrobyota-induit nan repons otoiminitè. Nou te jwenn tou ke lafyèv, sentòm komen nan anpil maladi otoiminitè, ankouraje diferansyasyon selil Th17 ak patojèn nan ankouraje SMAD4 SUMOylation (Wang et al., 2020). Yon rejim ki gen anpil sèl tou ogmante diferansyasyon selil Th17 ak agrave maladi otoiminitè ki asosye ak Th17-, lè li pwovoke ekspresyon jèn ki gen rapò ak enflamatwa tankou Tnf, Ccl20, Il23r, ak Csf2 (Kleinewietfeld et al., 2013). Kontrèman ak selil Th1 ak Th2 relativman ki estab, selil Th17 yo trè eterojèn ak plastik an repons a divès kondisyon anviwònman an. Sèvi ak sourit kat sò Il17acreRosaYFP, chèchè yo te jwenn ke selil Th17 yo ka pèdi IL-17Yon kapasite sekrete epi yo kòmanse eksprime IFN- nan modèl EAE la, ak prèske tout IFN- -eksprime CD4+ Selil T nan mwal epinyè a konvèti nan ansyen selil Th17 yo. Selil Th17 ki gen deficiency Tbx21, ki kode T-bet, pa ka pwovoke EAE, plis mete aksan sou enpòtans plastisit selil Th17 nan maladi otoiminitè kondwi (Kamali et al., 2019). Nan plak Peyer a, selil Th17 devye nan fenotip Tfh ki eksprime PD-1 ak CXCR5 epi yo nesesè pou pwodiksyon IgA pa selil GC B (Hirota et al., 2013). Apre sa, selil Th17 ki eksprime IL-10, ki konvèti an selil Tr1-tankou, yo te idantifye tou de nan yon eta estab oswa nan kondisyon pro-enflamatwa nan zantray la (Gagliani et al., 2015). Selil ansyen Th17 yo tou te kapab konvèti nan selil IL-4-sekrete nan modèl opresyon an (Tortola et al., 2020), ak selil Th17 ki pèdi ekspresyon ROR t espontaneman konvèti nan IL-4-eksprime Th{{ 56}}tankou selil (Chi et al., 2022). Tout rezilta sa yo mennen nan konsiderasyon potansyèl yo nan vize terapetik nan selil Th17. IL-17A, pi gwo sitokin siyati Th17 la, jwe yon wòl kle nan pwovoke enflamasyon tisi ak domaj nan divès maladi otoiminitè atravè modulasyon repons selilè yo. IL-17A dominantman siyal nan selil ki pa ematopoyetik atravè IL{-17RA ak IL{-17RC, tankou fibroblast, selil epitelyal, ak selil andothelial (Korn et al., 2009). IL-17A pwovoke yon repons enflamatwa kaskad lè li ankouraje selil sa yo sekrete yon gwo kòwòt sitokin enflamatwa, chemokin, metaloproteinaz matris, ak pwoteyin antimikwòb. CXCL1, CXCL2, ak CXCL8 plis rekrite selil myeloid tankou netrofil nan tisi yo anflame. IL-17A patisipe tou nan iminite umoral nan reglemante reyaksyon sant jèminal ak pwodiksyon antikò. Nan pasyan pSS, ogmante IL-17A a gen rapò ak fòmasyon GC ak nivo otoantikò (Verstappen et al., 2018). IL-17A dirèkteman ankouraje lokalizasyon selil Tfh nan zòn limyè yo, pwopagasyon selil B / chanjman klas izotip, ak entèraksyon selil T ak B atravè aktive selil stromal pou sipòte òganizasyon folikilè (Subbarayal et al., 2016). Anplis selil Th17, IL-17A eksprime tou pa plizyè sous-ansanm selil iminitè natirèl, tankou ILC3, δ T, NK, NKT, ak netrofil, ki jwe wòl ki sanble oswa redondants men ki fonksyone kòm premye sekouris yo. an repons a divès defi iminitè oswa kondisyon lame (Dong, 2021).

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

Tfh selil yo

Youn nan fonksyon fondamantal selil CD4+ T se ede selil B yo ak repons antikò. Selil Tfh se yon gwoup espesyalize ki ede fòmasyon sant jèminal (GC), yon estrikti inik nan folikulèr ògàn lenfoyid segondè, epi ki ede selil B yo sibi ipèmutasyon somatik imunoglobulin, switch klas izotip antikò, ak diferansyasyon nan plasma oswa selil B memwa. Yo te dekri okòmansman nan amidal imen, kote plizyè gwoup te idantifye yon popilasyon CD4+ distenk ki eksprime anpil makè sifas CXCR5, osi byen ke molekil ko-stimulasyon ICOS ak PD-1, cytokine IL-21 , ak faktè transkripsyon espesifik BCL-6. Molekil sifas ICOS, PD-1, ak CD40L dirèkteman mare ak reseptè yo eksprime sou selil B yo epi konsa pwovoke pwopagasyon selil B, spirasyon, ak diferansyasyon, ki ankouraje tou pa cytokins Tfh-sekre tankou IL{10. }} (Crotty, 2011). Entèraksyon TB a ak pwodiksyon sitokin sipòte selil GC B ki pwodui antikò ki gen anpil afinite lè yo eksitasyon antijèn. Selil Tfh yo enpòtan nan kondwi repons otoiminitè, espesyalman nan maladi otoantikò medyatè oswa ki asosye. Nan pasyan SLE aktif, yo te obsève depi lontan selil GC B autoreaktiv ak ogmante selil Tfh sikile (cTfh) nan san, ak ogmantasyon cTfh2 men diminye repons cTfh1. Selil cTfh ki chanje yo gen rapò ak severite maladi, abondans selil plasma, ak tit otoantikò. Anplis, selil fonksyonèl Tfh ak total TB yo te obsève nan nefrit lupus (Blanco et al., 2016). Menm jan an tou, yo te jwenn ogmante selil cTfh ki eksprime nivo segondè ICOS ak PD-1 nan plizyè lòt maladi otoiminitè tankou T1D, RA, MS, ak pSS (Ueno et al., 2015). Tfh te enplike ektopik lenfoyid tankou estrikti (ELS), ki sipòte repons otoantikò pa selil B nan tisi periferik, tou yo te jwenn nan tisi sinovyal nan pasyan RA, meninges nan pasyan MS, ak glann saliv nan pasyan SS (Pitzalis et al., 2014). Wòl patojèn nan selil Tfh nan maladi otoiminitè yo te konfime plis nan modèl sourit. Sourit Sanroque (Roquinsan), ki gen pwodiksyon otoantikò sistemik san kontwòl ak nimewo selil Tfh ki ogmante nan folikulèr selil B yo, gen fenotip otoiminitè ki sanble ak lupus. Appauvrissement Bcl6 ase pou amelyore fenotip lupus la ak dramatikman diminye espontane fòmasyon GC ak nimewo selil Tfh, ki dirèkteman etabli wòl kozatif selil Tfh nan kondwi repons otoiminitè (Linterman et al., 2009). Toujou, fonksyon patojèn BCL-6, ICOS, OX40, CXCR5, SAP, ak IL-21 siyal nan modèl lupus, modèl eksperimantal sendwòm Sjögren (ESS) oswa modèl RA yo te etabli tou (Gensous et al., 2018). Pandan se tan, yo te idantifye wòl esansyèl IFN- oswa IL-4/IL{-13 ki eksprime selil Tfh an repons a enfeksyon viris ak alèji, respektivman (Feng et al., 2022; Gowthaman et al., 2019). Si repons antikò ki gen rapò ak plastisit Tfh patisipe nan maladi otoiminitè rete yo dwe plis analize.

Diferansasyon plizyè etap nan selil Tfh se byen reglemante, men li poko konprann konplètman. Aktivasyon DC pèmèt CD4+ selil T yo kontwole CXCR5 ak downregulating ekspresyon CCR7 yo emigre nan fwontyè TB a. Entèraksyon TB sa a atravè ICOS-ICOSL ak MHC-peptide plis kondwi GC-Tfh spirasyon ak ankouraje fòmasyon GC (Crotty, 2011). Gwoup nou an, ansanm ak lòt moun, te idantifye BCL-6 kòm faktè transkripsyon prensipal pou devlopman selil Tfh, pandan y ap ASCL2, men pa BCL-6, dirèkteman ankouraje transkripsyon Cxcr5 ak plis ankouraje Tfh imigre nan folikulèr yo. TOX2, pwovoke pa BCL-6, li nesesè tou pou diferansyasyon optimal Tfh epi li ankouraje ekspresyon BCL-6 nan yon bouk feed-forward (Dong, 2021). Diferansasyon nan selil Tfh tou reglemante pa cytokine milyon dola. Defisyans tou de IL-6 ak IL{-21 siyal, men se pa swa cytokin pou kont li, siyifikativman diminye nimewo Tfh, ki sijere potansyèl fonksyon redondants nan sitokin sa yo, pandan y ap IL-7 ak IL{{21. }} siprime devlopman Tfh. Nan imen, yon milye cytokine diferan oblije pwovoke selil Tfh. IL-12 pi enpòtan nan pwovoke ekspresyon BCL-6 nan yon etap bonè, ansanm ak TGF- ak IL{-23, pou pwovoke ekspresyon plizyè jèn siyati Tfh, tankou CXCR5, ICOS, IL- 21, BATF, ak BCL-6 (Crotty, 2014). Faktè anviwònman yo, tankou microbiota zantray, yo patisipe tou nan repons selilè Tfh sistemik yo. Nan pasyan RA, selil Tfh ki pwovoke SFB nan patch Peyer a antre nan sikilasyon sistemik la epi ranfòse pwodiksyon otoantikò pou agrave atrit (Teng et al., 2016). Trete sourit atrit ak antibyotik siyifikativman abroge pwogrè maladi ak redwi nimewo selil Tfh, fòmasyon sant jèminal, ak pwodiksyon otoantikò (Block et al., 2016).

Selil Treg

Yo te obsève depi lontan yon sous-ansanm selil T fonksyonèl distenk ki kenbe tolerans pwòp tèt ou ak omeyostazi, ak ekspresyon espesifik faktè transkripsyon FOXP3, ki detèmine kòm selil Treg. Devlopman selil Treg pwovoke pa plizyè sitokin tankou TGF-, IL-2, TSLP, IL-33, ak IL{- 6, faktè anviwònman, mikrobyom tankou tansyon Clostridia, ak metabolis. nan mikrobiota zantray ak rejim alimantè tankou asid bile, asid retinoik, asid gra chèn kout ak asid amine (Kanamori et al., 2016).

Nan imen, FOXP3 deranje, faktè transkripsyon mèt pou selil Treg, rezilta nan disregulasyon iminitè, poliendokrinopati, ak sendwòm enteropati X-lye (IPEX), akonpaye pa divès maladi otoiminitè, ki lye fonksyon enpòtan nan selil Treg ak maladi otoiminitè. Moun ki gen CD25, STAT5B, ak CTLA4 defisi, ak lòt molekil ki gen rapò ak Treg, tou devlope sendwòm otoiminitè grav ki pa distenge ak IPEX. Treg-espesifik varyant yo se karakteristik komen nan maladi otoiminitè. Polimorfism nan FOXP3, CTLA4, ak CD25 yo trè korelasyon ak aparisyon maladi nan maladi tiwoyid otoiminitè, T1D, ak pasyan esklewoz miltip respektivman (Ohkura et al., 2020). Sa ki enpòtan, selil Treg izole nan pasyan MS yo tout bon defektye nan kapasite repwesyon yo, ak selil Treg nan pasyan RA eksprime nivo ki ba nan CTLA4 konpare ak kontwòl an sante (Mohr et al., 2019). Konfòm ak pasyan imen, sourit ki gen defisi FOXP3, CD25, ak CTLA4 tou devlope patoloji otoiminitè nan plizyè ògàn, ak CD4+ CD25hi Treg selil transfè sove sendwòm lenfoproliferatif yo (Fontenot et al., 2003). Selil Treg kenbe repons iminitè atravè plizyè mekanis. Selil Treg yo gen repètwa TCR ki fòtman rekonèt pwòp tèt ou-antijèn/MHC konplèks nan timis la, epi yo pi sansib a pwòp tèt ou-peptides lè yo deklanchman konpare ak selil T konvansyonèl nan periferik la, ki pèmèt Treg-depandan oto-tolerans (Sakaguchi et al. , 2008). Selil Treg eksprime yon gwo spectre molekil sifas ki gen ladan CD25, CTLA4, TIGIT, CD39, ak CD73 pou fè konpetisyon ak selil T efèktè yo ak plis anpeche aktivasyon ak ekspansyon selil T. Pandan se tan, Tregs tou sekrè cytokin imunosuppressive tankou IL-10, TGF- ak IL-35. Fonksyon presi cytokines sa yo nan modulation maladi otoiminitè pa totalman konprann. IL-10 dirèkteman anpeche kapasite prezantasyon antijèn APC yo ak plis anpeche devlopman ak fonksyon selil T efèktè/memwa tankou selil Th1, oswa dirèkteman anpeche IL-10Ra-eksprime selil Th17 ak Th1/Th17. patojèn (Huber et al., 2011). TGF- pa sèlman limite pwopagasyon selil T ak ankouraje apoptoz pa antagonize ekspresyon antiapoptotik BCL-2, men tou, modil DCs ak dirèkteman kontwole balans Th17 / Treg (Travis and Sheppard, 2014). Anplis, selil Treg tou dirèkteman sekrè Grzm B ak perforin pou pwovoke lanmò selil vize, ki gen ladan APC.

Klike la a pou w wè pwodwi Cistanche Enhance Immunity

【Mande plis】 Imèl:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Selil Treg yo eterojèn. Selil Treg ki eksprime T-bet yo pwovoke pa eksitasyon IFN- epi espesyalman limite IFN- men se pa IL-17A ak IL-4 eksprime CD4+ selil T. GATA3-eksprime selil Treg yo te jwenn tou de nan yon eta fiks ak pandan enflamasyon. Tou de ekspresyon T-bet ak GATA3 trè dinamik, epi efase tou de Tbx21 ak Gata3 nan Tregs rezilta nan maladi grav tankou otoiminitè nan yon laj jèn nan sourit (Yu et al., 2015). Pandan se tan, ROR texpressing Treg selil, sitou rezidan nan trip nan eta fiks, kenbe tou de Th1/Th17 medyatè kolit ak Th2 ki asosye enfeksyon helminth. Si w efase STAT3, yon lòt faktè transkripsyon espesifik Th17-, nan selil Treg yo lakòz enflamasyon entesten fatal ak ogmante ekspresyon IL-17A men se pa IFN- ak IL4, ki endike disregulasyon selektif Th17-medyatè. enflamasyon (Qiu et al., 2020). Gwoup nou an te idantifye tou yon popilasyon selil Treg ki eksprime tou de FOXP3 ak BCL-6, yo rele selil Tfr. Selil sa yo sòti nan nTregs nan periferik ak siprime reyaksyon sant jèminal (Chung et al., 2011b). Defisyans Bcl6 nan Tregs ankouraje otoiminite umoral nan modèl ESS (Fu et al., 2018). Faktè transkripsyon sa yo sou yon sèl men kontwole ekspresyon makè sifas sou selil Treg tankou CXCR3, CCR6, ak CXCR5, pou ankouraje migrasyon selil Treg nan sit enflamatwa. Nan lòt men an, fonksyon an inhibition nan Tregs te dirèkteman reglemante depi ekspresyon molekil effector, tankou Il10 ak Gzmb, yo te redwi nan Tregs manke T-bet.

Lòt moun

TGM-CSF. Sèvi ak sourit GM-CSF sò-map, Becher et al. te jwenn ke selil T ki pwodui GM-CSF yo se yon gwoup disrè ki pwovoke pa IL-23 ak IL{-1 (Komuczki et al., 2019). Lè ou konsidere fonksyon li nan pwomouvwa migrasyon selil myeloid, aktivasyon, ak siviv, GM-CSF ta ka enpòtan nan repons iminitè selilè ki depann de maladi otoiminitè. Jiskaprezan, GM-CSF se sèl cytokine ki te jwenn konplètman aboli pwogrè EAE apre sipresyon, men se pa IL-17A oswa IFN- (Codarri et al., 2011). Konklizyon sa a fè nou sonje tou ke selil Th17 ta ka pa sèlman sib IL-23. Bloke GM-CSF tou amelyore severite maladi a nan modèl la CIA (Cook et al., 2001). Nan modèl EAU a, enflamasyon toujou rive nan IL-17A ak IFN-double defisyans sourit yo, ki endike prezans nan yon chemen efèktè siplemantè. Bloke GM-CSF nan sourit sa yo redwi plis severite EAU, ak diminye enfiltrasyon eozinofil (Bing et al., 2020). Ki baze sou rezilta pwomèt pre-klinik sa yo, dwòg anti-GM-CSF yo te lajman etidye nan esè klinik trete RA ak MS. CD8+ selil T. Fonksyon selil CD8+ T nan maladi enfeksyon ak kansè yo te analize lajman (Guo and Dong, 2022; Zhao et al., 2020). Enteresan, ogmante prèv endike ke CD8+ selil T yo patisipe tou nan patojèn ak pwoteksyon maladi otoiminitè yo. Nan sistèm nève santral pasyan MS yo, selil T CD8+ enfiltre yo menm plis pase selil CD4+ T yo. Anplis, CD8+ selil T medyatè grav enflamasyon CNS ak resanblans ak pasyan MS pa jwenn nan CD4+ selil T medyatè EAE (Huseby et al., 2001). Fonksyon cytotoxik CD8+ selil T yo, ki gen ladan FASL ak sekresyon granules, potansyèlman pwovoke lanmò selil yo epi ankouraje ekspoze pwòp tèt ou-antijèn yo. Pandan se tan, CD8+ selil T sekrete sitokin, tankou IFN-, TNF, ak IL-17A, byen karakterize pro-enflamatwa nan repons otoiminitè yo. Anplis fonksyon patojèn selil CD8+ T nan MS, SLE, T1D, ak maladi Grave a, selil T CD8+ regilasyon yo te karakterize tou nan MS, kolit, lupus, RA ak T1D. Selil sa yo ede kontwole devlopman maladi lè yo sekrete IL-10, mete restriksyon sou selil T CD4+ oto-reyaktif yo, epi rann APC aktivite tolerojenik ak sitotoksik (Li et al., 2022; Yu et al., 2018). ).

Double selil T negatif. Selil T TCR + CD3+ CD4− CD8− (doub negatif, DN) se yon ti fraksyon selil T periferik CD3+ ki konte 1%–3%, ak yon ti konpreyansyon sou byoloji li yo. Ekspansyon selil DN T se yon fenomèn karakteristik nan sendwòm lenfoproliferatif otoiminitè, epi nimewo selil DN T nan san an gen rapò ak tit otoantikò (Li et al., 2016a). Menm jan an tou, ogmante kantite selil DN T selil yo gen rapò ak severite maladi a nan pasyan SLE, epi selil sa yo ka eksprime IL-4, IL-17A, IFN-, ak TNF. Pandan se tan, selil DN T yo te enfiltre nan glann saliv yo tou te kapab pwodui IL-17A nan pasyan SS (Brandt and Hedrich, 2018). Yon ti tan, selil DN T yo ta ka patisipe nan sistèm nan ak enflamasyon lokal yo lè yo pwodui sitokin ak modil repons selil B yo, epi yo bezwen plis etid pou konprann fonksyon li nan maladi otoiminitè yo. Tisi-rezidan selil T memwa (Trm). Selil Trm, ki gen ladan selil CD4+ ak CD8+ Trm, se selil T memwa ki dire lontan ki abite nan tisi periferik yo, k ap defann kont patojèn. Enpòtans ki genyen nan selil Trm nan maladi otoiminitè te atire atansyon nan dènye ane yo, espesyalman nan maladi po, ki gen ladan psoriasis, fongoid mikoz, ak eripsyon dwòg fiks. Selil Trm sitotoksik ki eksprime IFN- oswa IL-17A yo te idantifye nan pasyan vitiligo ak psoriasis. Sa ki enpòtan, vize CD122, reseptè a pou IL-15 ki ankouraje devlopman selil Trm, ranvèse devlopman vitiligo nan modèl sourit, mete aksan sou aplikasyon potansyèl nan klinik vize selil Trm (Ryan et al., 2021). Selil Trm ki akimile nan zantray pasyan IBD yo eksprime yon gwo kantite sitokin pro-enflamatwa tankou Il17a, Tnf, Ifng, ak Il13. Anrichisman selil Trm yo, espesyalman selil CD4+ Trm yo, te gen rapò ak eklatman klinik pasyan IBD yo (Zundler et al., 2019). Selil Trm nan trip yo tou bay pèspektiv nan tretman ki pa reyaksyon Vedolizumab nan kèk pasyan IBD, ki bloke lenfosit zantray homing. Selil Trm divès yo te jwenn tou nan sèvo imen, ki gen ladan pasyan MS. Enteresan, enfeksyon viral nan lavi bonè ankouraje jenerasyon CCL5-pwodwi Trm nan sèvo a, ki predispoze otoiminite nan sèvo pita nan lavi nan modèl EAE sourit la (Steinbach et al., 2019). Tout obsèvasyon sa yo mete aksan sou enpòtans otoantigen-espesifik selil Trm nan fè pwomosyon maladi otoiminitè ak potansyèl la nan vize selil Trm pou tretman.

Terapi sible T-selil 

Souliye enpòtans selil T yo nan medyasyon maladi otoiminitè yo ak chwa medikaman yo limite nan klinik, vize selil T yo te genyen anpil atansyon. Antikò anti-TNF te reyalize gwo siksè nan maladi otoiminitè. Avèk plis sib idantifye, espesyalman pro-enflamatwa sitokin, vize selil T yo te reyalize gwo siksè, ak metòd inovatè tou yo te lajman etidye nan eksperyans pre-klinik.

Vize selil Th17

Touswit apre dekouvèt yo, selil Th17 yo te lye nan yon pakèt maladi otoiminitè epi yo te resevwa gwo atansyon nan men tou de domèn rechèch debaz ak konpayi pharmaceutique. Yon gwo kowòt etid klinik ki vize eleman kle nan chemen ki gen rapò ak Th17-, ki gen ladan IL-6, IL-23, IL{{}, te konfime wòl esansyèl selil Th17 selil Th17. 5}}A, STAT3, ak IL-17RA. Jiskaprezan, nèf antikò monoklonal ak yon ti inibitè molekilè ki vize chemen Th17 yo te apwouve pou tretman divès maladi otoiminitè pa FDA (Tablo 2). Men sa yo enkli 2 reseptè IL-6 ki vize (Tocilizumab ak Sarilumab), 4 antikò monoklonal ki vize IL-23 (Ustekinumab, Tildrakizumab, Guselkumab ak Risankizumab) ak 3 ki vize IL-17 oswa IL{{16} }}RA (Secukinumab, Ixekizumab, Brodalumab), osi byen ke Tofacitinib, yon inibitè JAK1/3 ki anpeche aktivasyon STAT3. Malgre tout dwòg sa yo bloke repons selil Th17 yo, yo montre efè diferan nan mitan sendwòm otoiminitè diferan, petèt akòz efè pleyotropic yo sou sistèm iminitè a. Pa egzanp, chemen IL-6→STAT3 enpòtan tou nan reglemante sant jèminal ak repons umoral yo, ki ka youn nan rezon ki fè dwòg ki gen rapò yo montre pi bon efikasite nan tretman enflamasyon jwenti yo ak repons imoral yo ogmante, tankou modere ak grav RA ak sJIA (Hunter and Jones, 2015), tandiske sa yo ki vize IL-23 oswa IL{-17 yo apwouve sitou pou tretman psoriasis plak modere ak grav, PsA ak AS pasyan yo. Ustekinumab, ki vize tou de IL-12 ak IL{-23 epi ki anpeche iminite tip 1 ak tip 17, te apwouve pou tretman maladi Cohn (CD) modere ak grav ak UC akòz efè benefik li yo. . Sepandan, IL-17antikò monoklonal ki gen rapò ak A, tankou Secukinumab ak Ixekizumab, ka menm vin pi mal maladi a nan pasyan CD, gen anpil chans akòz fonksyon pwoteksyon li nan kenbe fonksyon baryè (Hueber et al., 2012). Brodalumab, yon antikò monoklonal kont IL-17RA, ka ogmante risk swisid nan pasyan yo, ki pa obsève pou IL-17A antikò monoklonal ki gen ladan Secukinumab ak Ixekizumab, petèt paske IL-17RA li nesesè tou pou transmèt siyal ki soti nan lòt sitokin (Greig, 2016). An jeneral, akòz ekselan efikasite yo nan tretman sendwòm otoiminitè yo sou regent byolojik tradisyonèl ki gen rapò ak TNF, espesyalman maladi ki gen rapò ak psoriasis, mache dwòg ki gen rapò ak Th17-ap grandi rapidman.

Dwòg ki anwo yo tout vize kle siyal cytokine ki enplike nan diferansyasyon selil Th17 ak fonksyon efèktè yo. Dènyèman, ROR t, faktè transkripsyon mèt nan selil Th17, te resevwa tou gwo atansyon nan men konpayi pharmaceutique. An 2011, twa gwoup poukont yo te demontre prèv-de-konsèp vize ROR t nan tretman maladi otoiminitè ki gen rapò ak Th17-nan modèl bèt. Depi lè sa a, plis pase 10 ROR t ti inibitè molekilè te antre nan faz I oswa II esè klinik, pou tretman psoriasis, maladi je sèk, ak MS. Yo espere ke inibitè ROR t sa yo ka bay yon terapi altènatif men ki koute chè nan tretman maladi otoiminitè ki gen rapò ak Th17-sou regent byolojik yo. Konklizyon sa yo pa sèlman konfime yon wòl enpòtan nan aks Th17/IL-17 nan maladi otoiminitè imen, men tou sijere konpleksite maladi sa yo, ak kèk nan yo ka enplike plizyè aks enflamatwa ak faktè risk, nan ki yon konbinezon. estrateji ki ka geri ou ka mande epi yo bezwen plis envestige nan tan kap vini an.

Tablo 2 Rezime medikaman FDA apwouve ki gen rapò ak selil Th17 yo

Lòt moun

Vize migrasyon selilè. Lè yo kòmanse nan ògàn lenfoyid yo, selil T yo re-antre nan sistèm sikilasyon an epi imigre nan diferan sit periferik depann sou reseptè sifas eksprime yo tankou entegrin ak gradyan chemokine. Vize lenfosit homing molekil 4 siyifikativman amelyore kolit espontane ak T-selil transfè-induit (Neurath, 2019). Obsèvasyon sa yo mennen nan devlopman nan dwòg vize trafik lenfosit nan trete IBD. Sepandan, Natalizumab, ki vize 4, gen yon efè segondè potansyèlman grav nan pwovoke leukoencephalopathy miltifokal pwogresif, ki ta ka akòz entegrin ki afekte 4 1 ki pwoteje nan enfeksyon nan sèvo (Van Assche et al., 2005). Apre sa, Vedolizumab ki te vize 4 7, reseptè espesifik entesten an, te reyalize gwo benefis nan klinik e li te apwouve pa FDA pou trete tou de UC ak CD. Anplis anpeche lenfosit yo antre nan trip yo, lòt estrateji yo te montre tou benefis klinik, tankou antikò ki vize E 7 ki bloke retansyon lenfosit yo nan zantray, ak agonist S1PR1 ki sekrete selil T nan ògàn lenfoyid yo (Neurath, 2019). Pandan se tan, Natalizumab tou te apwouve pou tretman MS ak avètisman.

Vize molekil ko-stimulatwa. GWAS yo te revele plizyè SNP ki asosye ak molekil ko-stimulatwa tankou CD28, CTLA4, ICOS, CD40, ak OX40L, ki enpòtan nan modulation repons selil T. CTLA4-Molekil Ig Abatacept te apwouve pou tretman RA epi li efikas tou nan tretman atrit idiopatik jivenil (JIA) dapre yon esè klinik faz 3. Medikaman ki vize CD40-CD40L, OX40-OX40L, ak lòt moun yo etidye tou nan esè pre-klinik oswa nan esè klinik bonè. Anti-BAFF dwòg Belimumab te apwouve pou tretman SLE, epi tou li te montre benefis nan faz 2 esè klinik trete prensipal sendwòm Sjögren ak RA, ak anti-OX40 antikò GBR830 nan amelyore modere a grav dèrmatoz atopik (Edner et al., 2020). Konbinezon an nan molekil anti-ko-stimulatwa ak lòt imunosuppressor se anba tès. Treg selil terapi. Lè nou konsidere enpòtans selil Treg yo nan anpeche repons enflamatwa, yo te rapòte rezilta preklinik pwomèt sou transfè adoptif Treg nan trete maladi otoiminitè, tankou MS, SLE, T1D, ak maladi grèf kont lame. Selil Treg espesifik antijèn yo montre pi bon efè terapetik konpare ak Treg poliklonal. Konbinezon modifye jèn ki baze sou CRISPR ak selil Treg ka avanse fonksyon li nan kontwole repons iminitè (Ferreira et al., 2019).

Siyal reseptè TNF ak maladi oto-enflamatwa: NF-κB ak Necroptosis

Faktè necrosis timè (TNF) siyal reseptè se yon chemen konplike reglemante ak plizyè eleman ki enplike nan divès pwosesis selilè tankou pwopagasyon selil, siviv selil, lanmò selil, ak enflamasyon. Disregulation nan siyal reseptè TNF pa mitasyon jenetik te enplike nan plizyè maladi otoiminitè imen ak bèt tankou IBD, psoriasis, ak RA. Jiskaprezan, varyant jèn ki pi etidye en nan reseptè TNF a nan maladi otoenflamatwa sa yo patisipe nan deklanchman NF-κB disregulated tankou defisyans OTULIN, ak haploinsufficiency nan A20. Sepandan, dènye pwogrè yo te eksplore wòl enpòtan nan siyal lanmò selil nòmal TNFR-medyatè espesyalman necroptosis nan maladi otoenflamatwa sa yo. Nan revizyon sa a, nou pral diskite sou wòl enpòtan nan necroptosis nan patojèn nan maladi otoiminitè ki te koze pa mitasyon nan jèn ki asosye ak chemen NF-κB ki gen ladan NEMO, LUBAC, OTULIN, ak A20. Epitou, nou rezime pwogrè ki sot pase nan mitasyon jenetik nan eleman siyal necroptosis nan maladi otoenflamatwa ki gen ladan RIPK1-otoenflamasyon ki asosye ak lòt maladi enflamatwa medyatè necroptoz. Ansanm, revizyon sa a elaji enfòmasyon yo sou entèraksyon konplèks ant NF-κB ak nekroptoz en nan siyal reseptè TNF nan maladi otoiminitè epi li bay direksyon nan lavni nan vize necroptosis terapetik nan modulasyon nan maladi imen ki gen rapò.

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

Konesans aktyèl sou siyal reseptè TNF

TNF-TNFR1 pwovoke deklanchman NF-κB pou siviv Faktè necrosis timè (TNF) se yon cytokin pro-enflamatwa kritik ki ta ka mare ak reseptè TNFR1 ak TNFR2 pare pou kòmanse siyal enflamatwa ak plizyè chemen lanmò selil ki gen ladan apoptoz ak nekroptoz (Apostolaki et al. al., 2010). Lè TNF ligasyon, TNFR1 sibi trimerization epi rapidman fòme yon konplèks siyal milti-konpozan yo rele TNFR1 siyal konplèks (TNFR1-SC) oswa konplèks I (Micheau and Tschopp, 2003). Ligated TNFR1 ta ka rekrite plis pwoteyin adaptè ki gen ladan reseptè kinaz pwoteyin kinaz -1 (RIPK1) ak TRADD, ki an vire mare nan TRAF2 ak TRAF5. Lè sa a, E3 ubiquitin ligaz, cIAP1 ak cIAP2, ta ka rekrite nan TNF-RSC, epi jenere K63-chenn ubiquitin lye sou plizyè regilatè tankou RIPK1 ak cIAP1 tèt li. Evènman ubiquitination sa a ta ka rekrite konplèks Ubiquitin lineyè (LUBAC) pou jenere chenn ubiquitin lineyè (yo rele tou Met1-lye) sou divès eleman konplèks I ki gen ladan RIPK1 ak NEMO. Chenn ubiquitin K63-lye ak lineyè (Met{1-lye) sa yo medyatè rekritman ak aktivasyon TAK1-TAB1-TAB2 ak IKK1-IKK{ {32}}Konplèks kinaz IKK pa lyezon ubiquitin. TAK1 fosforil ak aktive konplèks IKK, ki mennen nan fosforilasyon, ubiquitination ki vin apre, ak degradasyon proteasome-medyatè nan IκB, ak aktivasyon nan NF-κB. Anplis de sa, TAK1 kapab tou fosforilate ak aktive siyal MAPK a, ki kowòdone ak repons enflamatwa NF- κB medyatè pou ankouraje siviv selil (Yuan et al., 2019) (Figi 3).

Siyal lanmò medyatè TNF: RIPK1-apoptoz, nekroptoz, ak piroptoz depandan

Anplis endiksyon jèn pro-siviv, aktivasyon TNFR1 ta ka tou pwovoke lanmò selil pwograme pa apoptoz, nekroptoz, ak siyal piroptoz. Menm jan ak lòt pwoteyin reseptè ak adaptè ki gen domèn lanmò tankou Fas ak FADD, TNFR1 gen yon domèn lanmò entraselilè ki kominike avèk RIPK1 ak TRADD sou eksitasyon TNF, ki enplike apoptoz oswa nekroptoz TNF-induit (Yuan et al., 2019). Kidonk, RIPK1 aji kòm yon regilatè esansyèl nan siyal reseptè TNF, kontwole balans ki genyen ant siviv selil ak lanmò selil. RIPK1 konsiste de yon domèn kinaz N-terminal (KD), domèn entèmedyè (ID), ak domèn lanmò C-terminal (DD). Domèn kinaz la enpòtan anpil pou otofosforilasyon RIPK1 sou S166 ak apoptoz depandan de aktivasyon kinaz ak endiksyon necroptosis pa TNF. Domèn entèmedyè RIPK1 esansyèl pou siyal NF-κB ak MAPK pro-siviv atravè divès modifikasyon ubiquitination. Domèn entèmedyè a genyen tou yon motif entèraksyon homotypic pwoteyin ki entèraksyon reseptè (RHIM) ki medyatè entèraksyon ak lòt pwoteyin ki gen RHIM, tankou RIPK3 pou endiksyon necroptosis. Domèn lanmò RIPK1 enplike nan lyezon ak lòt pwoteyin adaptè fanmi domèn lanmò tankou TNFR1, TRADD, ak FADD pou rekritman li nan TNF-RSC pou ankouraje siviv oswa konplèks lanmò selil pou pwovoke apoptoz (Yuan et al., 2019).

Nan sitiyasyon nòmal ak eksitasyon TNF pou kont li, siyal lanmò selil la siprime akòz ekspresyon NF-κB ak MAPK-medyatè nan jèn anti-apoptotik tankou cIAP1 ak c-FLIP. Kòm c-FLIP gen yon estrikti ki sanble anpil ak Caspase-8 men li manke aktivite anzimatik, c-FLIP ka eterodimerize ak Caspase-8 epi anpeche deklanchman total Caspase-8. Lè NF-κB deklanchman inibit pa cycloheximide (CHX), ekspresyon anti-apoptotik c-FLIP bloke epi Caspase -8 ka fòme homodimers aktif ak konplèks lanmò selil II ak TRADD ak FADD pou deklanche apoptoz. . Sepandan, aktivite RIPK1 kinaz se dispansab pou pwosesis sa a kòm anpèchman RIPK1 kinaz pa gen okenn efè sou endiksyon apoptoz (Wang et al., 2008). Nan lòt men an, dezòd fòmasyon TNF-RSC pa swa cIAP1/2, LUBAC, TAK1, MK2, TBK1, oswa deficiency NEMO/IKK, ki anpeche estati ubiquitination ak fosforilasyon nan RIPK1, ta ka ankouraje aktivasyon nan aktivite kinaz RIPK1 ak fòmasyon konplèks RIPK1-FADDCaspase-8 pou deklanche apoptoz RIPK1-depandan (Delanghe et al., 2020; Peltzer et al., 2016). Men, lè apoptoz bloke pa defisi oswa anpèchman Caspase -8, selil yo toujou sansib a lanmò selil TNF-induit kaspase-endepandan. Olye pou yo apoptoz, lanmò selil kaspase-endepandan sa a ki rele necroptosis ta ka deklanche rupture manbràn selilè ak enflamasyon. Pandan endiksyon necroptosis, RIPK1 se oto-fosforilate ak aktive yo fòme yon nekwozòm ak RIPK3, ki plis ankouraje oligomerization nan MLKL fosforilate (He et al., 2009). Kidonk, necroptosis byen regle pa klivaj ki depann de caspase ak aktivite kinaz nan RIPK1 ak RIPK3. Anplis de sa, fòmasyon konplèks RIPK1/Caspsae-8/FADD deklannche lanmò selil ki pa enflamatwa apoptoz. Sepandan, etid resan yo te jwenn ke aktivasyon RIPK1 ak Caspase-8 pa TNF ak TAK1 oswa IKK inhibiteurs nan makrofaj te kapab deklanche tou de apoptoz ak piroptoz, yon lòt fòm litik ak pro-enflamatwa lanmò selil ki te koze pa Caspase-8- klivaj medyatè nan GSDMD (Orning et al., 2018). Kidonk, RIPK1 ak Caspase-8 se pwen kle nan règleman TNF-induit apoptoz, nekroptoz, ak piroptoz (Figi 3).

Modifikasyon apre tradiksyon: pòs nan detèminasyon sò selil yo

Kounye a, li toujou pa trè klè ki sa ki detèmine switch la ki deside si RIPK1 kenbe nan konplèks I pou siprime lanmò selil oswa transpò nan konplèks II ak nekwozòm pou ankouraje apoptoz ak nekroptoz. Yon eksplikasyon potansyèl pou sa a ta ka modifikasyon pòs-tradiksyon RIPK1 nan pwoteyin pòs, espesyalman ubiquitination, fosforilasyon, ak klivaj (Yuan et al., 2019). Gen plizyè anzim ubiquitinating ak deubiquitinating ki enplike nan règleman lanmò selil ak siyal NF-κB pou siviv (Peltzer et al., 2016). Ubiquitin E3 ligaz yo ki lajman etidye ki kontwole deklanchman NF-κB ak ekspresyon jèn en se cIAP1/2 ak LUBAC konplèks (ki gen ladan HOIP, HOIL-1, ak SHARPIN). Anplis, etid resan yo te demontre ke yon lòt fonksyon enpòtan nan ligaz E3 sa yo se siprime aktivite kinaz RIPK1 ak endiksyon lanmò selil. Defisyans nan konplèks cIAP1/cIAP2 oswa LUBAC afekte Ubiquitination K63-lye oswa Met1- sou RIPK1 epi li ankouraje deklanchman RIPK1 kinaz ak tranzisyon soti nan konplèks I a konplèks II nan pwovoke apoptoz ak nekroptoz (Peltzer et al. , 2018; Zhang et al., 2019b). Anplis de sa, genyen tou plizyè anzim debikitinasyon (DUB) ki fonksyone nan chemen siyal reseptè TNF ak reglemante negatif estati ubiquitination nan konplèks I pou modile tou de NF-κB ak siyal lanmò selil, sa ki pi enpòtan kòm A20, CYLD, SPATA2, ak OTULIN (Lork). et al., 2017). A20 se upregulated an repons a eksitasyon TNF epi li ka negatif kontwole ekspresyon jèn NF-κB-depandan pa retire K63 ubiquitin sou plizyè substrats tankou RIPK1 ak NEMO. A20 tou gen yon fonksyon kritik nan reglemante aktivite RIPK1 nan lanmò selil, kòm deficiency A20 te kapab dekouraje Met1 ubiquitination nan RIPK1 an repons a TNF ak ankouraje RIPK1 kinase-depandan apoptoz ak nekroptoz (Draper et al., 2015). Anplis, yon etid resan te montre tou ke pèt ABIN1, esansyèl pou rekritman A20, ta ka afekte fosforilasyon A20 ak amelyore ubiquitination K63 nan RIPK1 pou ankouraje aktivasyon RIPK1 kinaz ak lanmò selil (Dziedzic et al., 2018). OTULIN se yon pwoteyaz espesifik pou idrolize chenn ubiquitin Met1 epi li panse pou anpeche deklanchman NF-κB ki gen LUBAC. Pèt OTULIN te kapab tou pwolonje pwodiksyon cytokine pro-enflamatwa ak lakòz enflamasyon (Fiil et al., 2013). Men, yon etid resan te jwenn ke katalitik inaktif OTULIN etonan amelyore ubiquitination LUBAC oto-Met1 ak ti efè sou aktivasyon NF-κB epi li sanble ak deficiency LUBAC ankouraje lanmò selil kinaz RIPK1 ak enflamasyon (Heger et al., 2018). Kidonk, etid sa yo sijere yon wòl konplèks ak kritik nan K63 ak Met1-estati ubiquitination lye nan konplèks I nan dikte switch la nan aktivasyon kinaz nan RIPK1 detèmine sò selil yo. Sepandan, mekanis ki kache kote selil yo fè distenksyon ant diferan eta ubiquitination nan konplèks I pou detèmine desizyon sou sò selil la nan siyal reseptè TNF a toujou klè. Modèl aktyèl la te byen etabli ke pwoteyin obligatwa ubiquitin tankou TAB2/3 ak NEMO se detèktè kle yo transpòte siyal la soti nan divès evènman ubiquitination nan konplèks I depi chenn ubiquitin K63 ak Met1 gen yon gwo afinite pou TAB2/TAB3 ak NEMO obligatwa. aktive totalman TAK1-TAB{2-TAB3 ak IKK / IKK /NEMO konplèks ak siyal NF-κB ak MAPK en (Yuan et al., 2019). Anplis de sa, etid resan yo te revele miltip kinaz ki gen ladan TAK1, IKK /IKK, TBK1 ak MK2 te kapab dirèkteman oswa endirèkteman fosforil RIPK1, plis anpeche aktivite RIPK1 kinaz ak RIPK1-depandan apoptoz ak nekroptoz (Delanghe et al., 2020) . Kidonk, règleman kinaz-medyatè a ta ka sèvi en divès modifikasyon ubiquitination pou dikte tranzisyon konplèks siyal yo ak detèminasyon sò selil yo. Règleman TNFR1 konplèks I a tranzisyon konplèks II a te etidye anpil, sepandan, ki jan konplèks II pandan apoptoz tranzit nan nekwozòm pa Caspase-8 anpèchman-medyatè necroptosis rete pa trè klè. Caspase -8, ki aktive pandan apoptoz, yo te demontre yo kloure plizyè pwoteyin pòs nan NF-κB ak siyal nekroptoz tankou cFLIP, HOIP, RIPK1, RIPK3, ak CYLD (Newton, 2020). Piske RIPK1 ak RIPK3 enpòtan pou fòmasyon nekwozòm, Caspase-8-se klivaj nan RIPK1 ak RIPK3 ta ka règleman kle nan nekroptoz. Caspase -8 klive RIPK1 nan D325 ak klivaj-inaktif D325A RIPK1 montre letalite anbriyon bonè epi li lakòz tou de apoptoz ak nekroptoz ranfòse (Lalaoui et al., 2020; Newton et al., 2019a; Zhang 2020; Zhang et al. et al., 2019c). Etid en vitro yo montre tou ke Caspase-8 ka koupe RIPK3 nan D328 pou anpeche necroptosis (Feng et al., 2007). Kòm RIPK3 gen yon fonksyon tou nan apoptoz ak enflamasome, rezilta fonksyonèl nan klivaj D328-depandan RIPK3 toujou bezwen plis envestigasyon.

Figi 3 Apèsi sou deklanchman jèn ak lanmò selil nan siyal reseptè TNF. A, Anba TNF eksitasyon, RIPK1 ak lòt molekil siyal ki gen ladan TRADD, TRAF2/5, E3 ligase cIAP1/2 ak lineyè ubiquitin chèn asanble konplèks (LUBAC, ki konpoze de HOIL-1, HOIP, ak SHARPIN) ta ka rapidman rekrite. pou fòme TNFR1 siyal konplèks (TNF-RSC, yo rele tou konplèks I). E3 ubiquitin ligaz cIAP1/cIAP2 ak lineyè ubiquitin chain assembly complex (LUBAC) ta ka jenere chenn ubiquitin ki lye K63-oswa Met1-lye sou plizyè regilatè tankou RIPK1 ak NEMO. Chèn ubiquitin ki lye K63-liye ak lineyè Met1-sa yo te kapab medyatè rekritman ak aktivasyon TAK1-TAB1-TAB2 ak IKK1-IKK{{ 22}}Konplèks IKK kinaz pa obligatwa ubiquitin, ki imedyatman aktive en MAPK pro-siviv ak siyal NF-κB. B, Lè fòmasyon TNF-RSC detounen (cIAP1/2, LUBAC, TAK1, MK2, TBK1, oswa NEMO/IKK deficiency) oswa deklanchman NF-κB bloke, RIPK1 ak/oswa TRADD ka transpòte soti nan TNF-RSC ale. fòme konplèks II ak FADD ak Caspase-8 nan sitoplasm la, ki konsekans deklanche apoptoz. Sepandan, lè apoptoz inibisyon pa inaktivasyon Caspase-8, RIPK1 nan konplèks sitosol II a ta ka ankouraje fòmasyon nekwozòm RIPK1-RIPK3-MLKL nan yon fason ki depann de kinaz pou deklanche deklanchman nekroptoz. . C, Pandan enfeksyon Yersinia, siyal TLR ak TNF ap mennen nan aktivasyon NF-κB ak transkripsyon jèn proenflamatwa nan makrofaj. Sekresyon nan Yersinia efektè pwoteyin YopJ mennen nan anpèchman nan TAK1 ak IKK ak deklanche aktivasyon nan RIPK1-depandan kaspas-8 aktivasyon ak apoptoz. An menm tan, Caspase -8 tou fende GSDMD ki mennen ale nan fòmasyon nan porositë GSDMD ak deklanchman NLRP3 inflammasome, plis pwovoke piroptoz.

Mitasyon jèn nan eleman siyal reseptè TNF lakòz maladi otoenflamatwa

Maladi jenetik imen ki te koze pa mitasyon eleman siyal reseptè TNF yo rezime nan Tablo 3.

Mitasyon jèn ki gen rapò ak NF-κB ak maladi oto-enflamatwa: entèraksyon ak necroptosis Enpòtans ki genyen nan siyal NF-κB TNF-pwovoke nan maladi oto-enflamatwa yo te lajman envestige tou de nan pasyan imen ak modèl sourit. Mitasyon TNF, TNFRSF1A (TNFR superfamily manm 1A), A20, ak OTULIN ki te lakòz konstititif sekresyon TNF amelyore aktivasyon NF-κB, yo te asosye ak diferan maladi oto-enflamatwa nan imen tankou opresyon, steatoepatit, ak atrit rimatoyid (Rezaei). , 2006; Valenti et al., 2002). Anplis, dènye pwogrè yo te ranfòse konpreyansyon nou sou règleman ki genyen ant NF-κB ak pwosesis necroptosis proinflammatory. Nan pati sa a, nou pral diskite sou efè mitasyon jèn nan NF-κB-asosye jèn ki gen ladan NEMO, LUBAC, OTULIN, ak A20 sou necroptosis nan patojèn nan maladi otoenflamatwa. (i) Maladi ki gen rapò ak NEMO. Mitasyon NEMO/IKBKG ki sitiye sou kwomozòm X la te lye ak plizyè maladi jenetik ki lye ak X ki gen ladan displazi ektodèrm resesif ki lye ak X ak iminodefisyans (EDA-ID) ak enkontinanya pigmenti (IP). Pasyan ki gen EDA-ID te montre devlopman nòmal nan tisi ectodermal ansanm ak defisi iminitè, nivo antikò ki ba, ak disfonksyon selil NK, ki se dominanman akòz pèt nan pwoteyin NEMO ak deranje deklanchman NF-κB (Mancini et al., 2008). Sepandan, anviwon 20% nan moun ki gen EDAID gen maladi ki enplike enflamasyon nòmal ki gen ladan IBD ak SLE (Hanson et al., 2008). Anplis, incontinentia pigmenti (IP), premye maladi ki idantifye NEMO-defisyan, karakterize pa enflamasyon po grav ki gen ladan gratèl enflamatwa ak ipèproliferasyon keratinosit nan epidèm la (Smahi et al., 2000). Fenotip enflamatwa obsève sa yo nan deficiency NEMO nan pasyan imen yo pa fasil akòz deklanchman enflamatwa NF-κB.

Sa ki enpòtan, anpil etid jenetik sourit te ban nou nouvo lide sou sendwòm otoenflamatwa deficiency NEMO. Sourit ensufizant nan NEMO te lakòz letalite anbriyon nan gason ak blesi po enflamatwa nan fi eterozigòt (Makris et al., 2000). Defisi nan NEMO nan epithelium po te lakòz enflamasyon po grav ak TNF-medyatè apoptoz ak necroptosis, ki ka retade pa ko-suppression nan TNFR1 (Nenci et al., 2006). Epitou, entesten epithelium-espesifik NEMO-defisyan sourit te montre lanmò grav nan selil Paneth ak devlope kolit espontane, ki anpeche lè pwodiksyon TNF bloke. Sa ki enpòtan, kolit la ta ka bloke pa anpèchman jenetik oswa famasi nan RIPK1 kinaz, ki endike yon wòl esansyèl nan RIPK 1-medyatè necroptosis nan maladi otoenflamatwa ki te koze pa defisi NEMO (Vlantis et al., 2016). Etid resan yo te demontre plis NEMO medyatè konplèks IKK te kapab fosforil RIPK1 nan Ser25 ak anpeche aktivite kinaz RIPK1 ak necroptosis kontwole enflamasyon ak enfeksyon bakteri nan sourit (Dondelinger et al., 2019). Etid sa yo sijere ke mitasyon NEMO nan pasyan imen tou gen anpil chans patisipe nan siyal RIPK1-necroptosis depandan pou deklanche enflamasyon nòmal. (ii) A20 aploensifizans. A20, yon anzim koreksyon ubiquitin ki kode pa jèn pwoteyin TNF-induced 3 (TNFAIP3), se yon regilatè esansyèl anti-enflamatwa nan aktivasyon NF-κB ki enplike nan tou de siyal reseptè Toll-like (TLR) ak TNF reseptè (TNFR). Polimorfism jèn TNFAIP3 yo te asosye ak anpil maladi otoiminitè ki gen ladan SLE, RA, psoriasis, dyabèt tip 1, maladi atè kowonè, maladi enflamatwa entesten, ak opresyon (Zhou et al., 2016a). Anplis efè inhibition sou aktivasyon NF-κB pro-enflamatwa, A20 gen yon wòl enpòtan nan restriksyon aktivite RIPK1 nan siyal apoptoz ak nekroptoz atravè modulation K63-, K48-, ak Met1- lye ubiquitination (Draper et al., 2015; Dziedzic et al., 2018). Etid sa yo plis sijere yon wòl potansyèl nan enflamasyon necroptosis-medyatè nan patojèn nan akòz A20 haploinsufficiency. Enpòtans A20 nan maladi oto-enflamatwa yo te demontre plis nan sourit A20-ki gen yon seri fenotip espesifik selil yo. Sipresyon selil-espesifik nan A20 nan keratinosit rezilta nan sentòm otoenflamatwa ki gen ladan poliartrit ak anterit, ki sanble ak maladi otoiminitè imen (Lippens et al., 2011). Pifò etid yo te atribiye otoiminite nan A20 haploinsufficiency nan pèt anpèchman nan siyal NF-κB. Sepandan, etid jenetik sa yo nan sourit bay prèv dirèk ki montre RIPK1 kinaz-depandan nekroptoz jwe yon wòl dominan nan patojenèz la kòm swa anpèchman RIPK3 oswa RIPK1 ta ka sove enflamasyon sistemik nan sourit A20-ensufizant (Onizawa et al., 2015). ). Plis dènyèman, chèchè yo te jwenn yon mitasyon nan domèn A20 ZnF7 ubiquitin-obligatwa ki te lakòz atrit enflamatwa espontane pa aktive RIPK1-necroptosis depandan, sijere ke fonksyon an regilasyon ubiquitin nan A20 se kritik pou limite lanmò selil ak enflamasyon (Polykratis et al. al., 2019). Kidonk, plis etid bezwen mennen ankèt sou fonksyon anzim A20, deubiquitinating, ak K48- ubiquitinating nan nekroptoz, enflamasyon, ak maladi imen ki gen rapò. (iii) Defisi LUBAC (HOIP/HOIL/SHARPIN). Konplèks LUBAC, ki konpoze de HOIP, HOIL-1, ak SHARPIN, se sèl konplèks E3 ligase ki ta ka jenere met1-lye ubiquitination sou plizyè substrate pou kontwole siyal iminitè (Peltzer et al., 2016) . Pasyan ki gen defo nan eleman LUBAC yo devlope iminodefisyans ak maladi otoiminitè ki karakterize pa enfeksyon renouvlab, amilopektinoz miskilè, ak lafyèv peryodik. Pèt-of-fonksyon mitasyon nan HOIP ak HOIL-1 mennen nan ekspresyon nan pwoteyin twonke ak destabilize lòt konpozan LUBAC, ki plis afekte deklanchman NF-κB en ak iminodefisyans (Boisson et al., 2015; Boisson et al., 2012). Sepandan, LUBAC te kapab tou jenere Met-1 chenn ubiquitin sou RIPK1 ak siprime lanmò selil kinaz RIPK1 (Peltzer et al., 2018), ki ta ka konte pou fenotip otoenflamatwa nan pasyan ki gen mitasyon sa yo. Fonksyon enpòtan LUBAC nan maladi otoiminitè yo byen etidye lè l sèvi avèk modèl sourit jenetikman ensufizant. Sourit ki manke HOIP- ak HOIL-1 mennen nan letalite anbriyon bonè epi montre lanmò selil ak enflamasyon grav ki asosye ak TNFR. Sepandan, defisi nan TNFR1 oswa TNF pa t 'kapab konplètman sove men sèlman retade li, tandiske Caspase-8- ak MLKL-double deficiency ta ka konplètman anpeche letalite anbriyon (Peltzer et al., 2018; Peltzer et al., 2014). Rezilta sa yo sijere yon wòl enpòtan nan LUBAC nan anpeche lanmò selil ak enflamasyon pou pèmèt anbrijenèz. Anplis de sa, sourit SHARPIN-ensufizant, ke yo rele tou sourit kwonik proliferatif dèrmatoz (cpdm), soufri nan oto-enflamasyon grav nan po ki sanble ak dèrmatoz atopik ak psoriasis nan imen (Seymour et al., 2007). Enflamasyon po a nan sourit cpdm ka bloke pa deficiency nan TNF oswa inaktivasyon nan aktivite RIPK1 kinaz (Berger et al., 2014), plis sijere yon wòl kritik nan aktivite RIPK1 kinaz ak necroptosis nan patojèn maladi ki te koze pa deficiency LUBAC. (iv) Sendwòm otoenflamatwa ki gen rapò ak Otulipenia/OTULIN. OTULIN (yo rele tou gumby) se sèl anzim debiquitylating li te ye, ki reglemante siyal enflamatwa TNFR atravè idrolizasyon chenn Ubiquitin ki lye Met1-ki fòme sou sib konplèks LUBAC, tankou NEMO, RIPK1, TNFR1 (Damgaard et al., 2016). ). Pasyan ki gen mitasyon pèt fonksyon eritye nan OTULIN devlope yon maladi otoenflamatwa grav, ke yo rekonèt kòm OTULIPENIA oswa sendwòm otoenflamatwa ki gen rapò ak OTULIN (ORAS). Sentòm enflamatwa sistemik defisyans OTULIN ki kòmanse byen bonè sa yo gen ladan anfle jwenti, lafyèv pwolonje, dyare, netrofili esteril, ak lipodistrofi (Damgaard et al., 2016; Zhou et al., 2016b). Kontrèman ak pasyan ki gen defisi LUBAC, pasyan ki gen mitasyon OTULIN-defisi pa gen okenn iminodefisyans evidan akòz twòp aktive NF-κB. Sepandan, sourit C129A ki gen defisi OTULIN oswa ki pa katalitikman inaktif montre letalite anbriyon bonè akòz lanmò selil ki depann de RIPK ak enflamasyon, ki ka retade pa bloke TNF, anpèchman RIPK1 kinaz oswa defisi RIPK3 (Damgaard et al., 2016; Heger et al., 2018). Sa ki enpòtan, deficiency OTULIN oswa inaktivasyon katalitik tou mennen nan diminye aktivite LUBAC ki se tou negatif reglemante pa oto-Met1 ubiquitination. Rezilta sa yo sijere sansiblite grav nan lanmò selil depandan RIPK{114}}pandan anbrijogenesis sourit ki pa gen OTULIN oswa sourit ki pa aktif katalitik ka akòz pèt aktivite LUBAC. An rezime, envestigasyon jenetik ki soti nan pasyan imen ak modèl sourit revele ke defisi OTULIN mennen nan ogmante ubiquitination Met1 ak ankouraje proinflammatory NF-κB ak deklanchman necroptosis deklanche maladi otoiminitè.

Tablo 3 Rezime mitasyon jenetik nan siyal reseptè TNF ak maladi otoenflamatwa

Necroptosis ki asosye ak otoenflamasyon

Dènyèman, yo te montre lanmò selil proenflamatwa kwonik TNF-pwovoke espesyalman necroptosis jwe yon wòl esansyèl nan maladi otoiminitè tankou maladi neurodegenerative, psoriasis, ak maladi entesten enflamatwa. Lanmò selil nekroptotik TNF-induced ka lage modèl molekilè ki asosye ak domaj (DAMPs), ki ankouraje repons enflamatwa patolojik yo. Kidonk, nan pati sa a, nou pral diskite sou mitasyon jèn nan eleman siyal necroptosis nan patojèn nan maladi otoenflamatwa. (i) RIPK1-maladi enflamatwa medyatè. Pwoteyin kinaz ki gen entèraksyon reseptè yo-1 (RIPK1) se yon regilatè mèt siyal reseptè TNF ak detèminasyon sò selil yo. Kòm yon pwoteyin echafodaj, RIPK1 ta ka fasilite fòmasyon TNFR konplèks I ak ankouraje deklanchman proinflammatory NF-κB pou siviv. Anplis de sa, RIPK1 tou gen aktivite pwoteyin kinaz ankouraje konplèks II ak fòmasyon nekwozòm pou deklanche apoptoz ak nekroptoz (Yuan et al., 2019). Pasyan ki gen mitasyon pèt fonksyon eritye nan RIPK1 devlope iminodefisyans ak maladi otoiminitè karakterize pa enflamasyon entesten ak aparisyon varyab ak severite ak poliartrit (Cuchet-Lourenço et al., 2018; Li et al., 2019a). Kontrèman ak sourit RIPK1-ki mouri yon ti tan apre nesans, pasyan ki gen mitasyon RIPK1-ensifizan yo ka siviv pou yon tan long apre nesans, sa ki endike RIPK1 pa esansyèl pou siviv imen (Dillon et al., 2014; Rickard et al., 2014). Pèt la nan RIPK1 nan fibroblast po nan pasyan imen afekte aktivasyon an nan chemen NF-κB la men ogmante deklanchman nan necroptosis medyatè pa RIPK3 ak MLKL (Cuchet-Lourenço et al., 2018; Li et al., 2019a). Yo rapòte tranzisyon fonksyonèl RIPK1 nan siyal TNFR1 yo byen kontwole pa modifikasyon apre tradiksyon, sitou pa fosforilasyon, ubiquitination, ak Caspase -8-medyatè klivaj (Yuan et al., 2019). Caspase-8 fende RIPK1 moun ak sourit apre rezidi D324 ak D325 respektivman, sa ki ka inaktive RIPK1 ak siprime RIPK1-necroptosis medyatè. Sa ki enpòtan, etid ki pi resan yo te revele ke pasyan imen ak pwogrè nan fonksyon D234N/Y mitasyon devlope maladi otosomal otoiminitè karakterize pa lafyèv renouvlab ak lenfadenopati. Sourit ki gen yon mitasyon knock-in D325A montre letalite anbriyon bonè ak enflamasyon grav, ki ta ka sove pa inaktive tou de nekroptoz ak apoptoz pa doub deficiency nan RIPK3 ak FADD, oswa MLKL ak FADD (Lalaoui et al., 2020; Newton et al. , 2019a; Tao et al., 2020; Zhang et al., 2019c). Anpil etid jenetik nan sourit yo te revele plis enpòtans RIPK1 nan siyal necroptosis pou kontwole maladi otoenflamatwa. Defisi RIPK1 oswa pèt selil espesifik nan RIPK1 kondui enflamasyon sistemik ak ematopoyez ijans akòz deklanchman necroptosis amelyore (O'Donnell et al., 2018; Rickard et al., 2014). Anplis de sa, ubiquitination nan RIPK1 jwe tou yon wòl enpòtan nan reglemante aktivite echafodaj li yo ak kinaz nan siyal TNFR1. Nou menm ak lòt gwoup yo jenere sourit knock-in K376R epi revele ke Ubiquitination ki lye nan K63- nan RIPK1 sou K376 se kritik pou ankouraje deklanchman NF-κB ak limite RIPK1 kinaz-depandan lanmò selil pandan anbrijenèz ak enflamasyon (Tang et al. , 2019; Zhang et al., 2019d). Epitou, nou fèk jwenn rezidi K612 la se yon sit dominan pou LUBAC-medyatè lineyè ubiquitination n nan RIPK1. Lè nou jenere sourit knock-in K612R, nou te jwenn ke Met1 ubiquitination nan RIPK1 sou K612 esansyèl pou anpeche lanmò selil pou anpeche enflamasyon sistemik (Tu et al., 2021). Kapasite RIPK1 pou fasilite deklanchman nekwozòm bezwen entèraksyon reseptè ki entèraksyon omotipik (RHIM) - entèraksyon ant RIPK1, RIPK3, ak ZBP1. Lè yo kreye sourit ki gen mitasyon nan motif RHIM nan RIPK1, plizyè gwoup yo te jwenn sourit mitasyon RIPK1 RHIM yo montre letalite apre akouchman ak enflamasyon grav akòz aktivasyon necroptosis ranfòse (Lin et al., 2016; Newton et al., 2016). Anplis, etid resan yo te rapòte fosforilasyon nan RIPK1 sou Ser25/321/335 medyatè pa TAK1, p38/MK2, TBK1/IKKε, ak IKK / bay yon fren fizyolojik pou anpeche TNF-induit RIPK1 kinase-depandan lanmò selil pandan anbrijenèz, enfeksyon ak neroenflamasyon (Delanghe et al., 2020). Kidonk, etid yo nan mitasyon sa yo nan modifikasyon apre-tradiksyon nan RIPK1 te kapab plis bay insight mekanistik nan maladi yo enflamatwa ki asosye ak polimorfism imen ki gen rapò. (ii) Lòt maladi enflamatwa ki asosye ak mitasyon necroptosis. Caspase -8, ki aktive pandan apoptoz, yo te demontre li fende pwoteyin pwen de kontwòl nan nekwozòm ki gen ladan RIPK1 ak RIPK3 pou siprime aktivasyon nekroptoz (Yuan et al., 2019). Pasyan ki eritye mitasyon pèt fonksyon jenetik Caspase-8 montre maladi ki sanble ak ALPS ak lenfadenopati ak splenomegali. Anplis de sa, pasyan sa yo gen tou iminodefisyans ki karakterize pa enfeksyon viris renouvlab sinopulmonary ak èpès senp, ki se akòz deklanchman antijèn pwovoke nan lenfosit T ak B (Chun et al., 2002; Niemela et al., 2015). Sepandan, kontrèman ak letalite anbriyon byen bonè nan sourit ki defisi Caspase-8, pasyan ki gen pèt fonksyon Caspase-8 te kapab siviv apre nesans pou yon tan long ki petèt se akòz fonksyon redondants Caspase{{113} }} nan imen (Kaiser et al., 2011; Varfolomeev et al., 1998). Anplis de sa, Caspase-8 te tou dènyèman demontre pou fann GSDMD pandan aktivasyon apoptotik ak plis deklanche piroptoz ankouraje defans lame kont enfeksyon bakteri (Orning et al., 2018). Etid ki pi resan yo montre tou ke sourit mutan Caspase-8 katalitik inaktif C326A/S montre letalite anbriyon bonè ak enflamasyon grav akòz apoptoz ranfòse, nekroptoz, ak piroptoz (Fritsch et al., 2019; Newton et al., 2019b) , sijere yon wòl esansyèl nan Caspase-8 nan modulation nan lanmò selil medyatè otoenflamasyon. Etid GWAS te jwenn de variants CASP8, p.K148R ak p.I298V kòm alèl risk nan maladi alzayme a (Rehker et al., 2017). Sepandan, ki jan mitasyon K148R nan Caspase-8 afekte aktivite li pandan apoptoz ak nekroptoz toujou bezwen plis envestigasyon jenetik. RIPK3 se yon lòt kinaz enpòtan ki aktive endiksyon MLKL ak necroptosis. Sourit RIPK3 ensufizant yo solid epi yo pa gen okenn siy otoenflamasyon, epi pa gen okenn rapò sou mitasyon imen nan RIPK3 ki asosye ak maladi otoenflamatwa. Sepandan, yon etid ki te kreye sourit mutan RIPK3 kinaz ki mouri D161N te jwenn ke sourit sa yo te montre apoptoz espontane, enflamasyon, ak letalite anbriyon bonè (Newton et al., 2014). Anplis de sa, MLKL, yon lòt eleman esansyèl nan necroptosis, dènyèman te montre yo dwe asosye ak maladi otoenflamatwa nan sourit ak etid imen. Yon souch sourit ki gen mitasyon D139V nan MLKL, ki chita nan 'atèl' de-helix la, devlope enflamasyon letal apre nesans ki karakterize pa nekroptoz ak enfiltrasyon enflamatwa nan glann saliv ak perikardium. Obsèvasyon sa yo nan modèl sourit la ofri yon insight enpòtan sou wòl otoenflamatwa potansyèl twa polimorfism komen imen MLKL adjasan a rejyon an brace nan MLKL (Hildebrand et al., 2020).

Konklizyon remak ak pèspektiv nan lavni

Konpreyansyon nou sou siyal TNFR, ki gen ladan pro-siviv NF-κB ak pro-lanmò apoptoz ak necroptosis siyal, te amelyore anpil nan dènye dekad la. Antretyen repons iminitè optimal ak efikas TNF reseptè-medyatè se kritik pou omeyostazi iminitè nòmal ak pou anpeche iminodefisyans oswa maladi otoenflamatwa. Malgre ke yo te itilize vize ipèaktivasyon NF-κB pa TNF oswa IKK bloke pou trete kèk maladi imen, li toujou gen kèk efè segondè akòz plis amelyore RIPK1-sitotoksisite medyatè. Anpil etid jenetik nan sourit yo te revele wòl enpòtan nan lanmò selil, espesyalman necroptosis-medyatè enflamasyon nan patojèn nan maladi otoenflamatwa. Kidonk, plis etid yo nesesè pou eksplore ak diseke wòl konplèks NF-κB ak siyal lanmò selil pandan maladi enflamatwa patojèn ki te koze pa mitasyon jenetik sa yo. Miyò, mitasyon nan eleman siyal TNF tankou NEMO, ak LUBAC bloke deklanchman NF-κB ak mennen nan iminodefisyans, men nan lòt men an li ta ka tou deklanche lanmò selil grav TNF-medyatè ak lakòz otoiminite. Sepandan, karaktè de fas sa yo montre egzakteman konpleksite ak distenksyon sistèm iminitè nou an, paske fonksyon jèn sa yo nan sistèm iminitè a gen gwo espesifikasyon selilè. Selil iminitè natirèl tankou makrofaj ak selil dendritik ki toujou rankontre patojèn yo gen yon pi gwo sansiblite nan lanmò selil TNF-medyatè ak yon tandans otoiminite. Sepandan, selil iminitè adaptab yo tankou selil T yo pi sansib a lanmò selil Fas-medyatè pandan devlopman ak aktivasyon. Se poutèt sa, deficiency jèn nan selil sa yo bloke prensipalman deklanchman NF-κB ki pwovoke antijèn ak lakòz iminodefisyans. Depi defisi nan jèn sa yo deklannche otoiminite grav ak repons iminitè natirèl ki lakòz gwo domaj nan lame a, iminodefisyans similtane a ta ka bay fidbak negatif dekouraje repons enflamatwa a. Kidonk, plis etid bezwen eksplore fonksyon mitasyon jenetik sa yo nan plizyè kalite selil iminitè nan reglemante repons iminitè natirèl ak adaptasyon pandan patojèn maladi enflamatwa.

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

Yon kesyon kritik ki rete nan siyal TNFR1 se ki jan selil yo detèmine chanjman ki genyen ant fòmasyon konplèks I ki gen rapò ak deklanchman NF-κB nan konplèks II ki gen rapò ak lanmò selil oswa fòmasyon nekwozòm an repons a eksitasyon TNF. Etid anvan yo sijere ke RIPK1, ki patisipe nan deklanchman NF-κB, apoptoz, ak siyal nekroptoz, sanble se yon pwen kontwòl kle depi anpil eleman TNFR konplèks I ki gen ladan A20, LUBAC, IKK, ak TBK1 yo tout te demontre yo anpeche aktivite RIPK1 nan. siprime lanmò selil. Toujou, etid resan yo itilize echantiyon pasyan imen yo te revele wòl esansyèl nan RIPK1 ak klivaj li yo nan mete restriksyon sou necroptosis ak maladi otoenflamatwa ki gen rapò. Li pral nan gwo enterè pou mennen ankèt sou règleman an nan necroptosis ak modifikasyon yo apre tradiksyon nan RIPK1 lè l sèvi avèk sourit jenetik knock-out ak knock-in oswa analize echantiyon nan pasyan imen. Depi aktivite kinaz RIPK1 enpòtan anpil pou apoptoz ak aktivasyon necroptosis, li poze yon kesyon ki jan aktivite kinaz RIPK1 siprime nan konplèks TNFR pa modifikasyon apre tradiksyon. Enteresan, aktivite kinaz RIPK1 mande pou otofosforilasyon li nan domèn kinaz N-tèminal men fosforilasyon inhibitor RIPK1 sitou sitiye nan domèn entèmedyè a epi li antoure sit klivaj RIPK1 la. Kidonk, plis analiz byochimik ak estriktirèl yo bezwen pou envestige potansyèl crosstalk ant fosforilasyon inhibitor ak otofosforilasyon oswa klivaj nan RIPK1. Anplis de sa, devlopman nan inibitè ti molekil selektif, ki pisan ak san danje ki vize necroptosis tankou RIPK1, RIPK3, ak MLKL ta fasilite tretman klinik nan lavni pou maladi otoenflamatwa ki gen rapò.

Referans

Acosta-Herrera, M., Kerick, M., González-Serna, D., Wijmenga, C., Franke, A., Gregersen, PK, Padyukov, L., Worthington, J., Vyse, TJ, Alarcón-Riquelme , ME, et al. (2019). Meta-analiz nan tout jenom revele nouvo loci pataje nan maladi rimatism sistemik seropozitif. Ann Rheum Dis 78, 311–319.

Adler, SH, Chiffoleau, E., Xu, L., Dalton, NM, Burg, JM, Wells, AD, Wolfe, MS, Turka, LA, ak Pear, WS (2003). Siyal Notch ogmante repons selil T pa amelyore ekspresyon CD25. J Immunol 171, 2896–2903.

Almutairi, KB, Nossent, JC, Preen, DB, Keen, HI, ak Inderjeeth, CA (2021). Prévalence de atrit rimatoyid: yon revizyon sistematik nan etid ki baze sou popilasyon an. J Rheumatol 48, 669–676.

Amador-Patarroyo, MJ, Rodriguez-Rodriguez, A., ak Montoya-Ortiz, G. (2012). Ki jan laj nan kòmansman enfliyanse rezilta maladi otoiminitè yo? Autoimmune Dis 2012, 251730.

Amann, J., Blasimme, A., Vayena, E., Frey, D., ak Madai, VI (2020). Eksplikasyon pou entèlijans atifisyèl nan swen sante: yon pèspektiv miltidisiplinè. BMC Med Inform Decis Mak 20, 310.

Ando, ​​DG, Clayton, J., Kono, D., Urban, JL, ak Sercarz, EE (1989). Selil T ansefalitojenik nan modèl B10.PL eksperimantal ansefalomyélit alèjik (EAE) se nan subtip lenfokin Th-1. Cell Immunol 124, 132-143.

Ando, ​​K., Kanazawa, S., Tetsuka, T., Ohta, S., Jiang, X., Tada, T., Kobayashi, M., Matsui, N., ak Okamoto, T. (2003). Endiksyon nan siyal Notch pa faktè nekwoz timè nan fibroblasts sinovyal rimatoyid. Onkogene 22, 7796–7803.

Ang, QY, Alexander, M., Newman, JC, Tian, ​​Y., Cai, J., Upadhyay, V., Turnbaugh, JA, Verdin, E., Hall, KD, Leibel, RL, et al. (2020). Rejim ketogenic chanje mikrobiom nan zantray sa ki lakòz diminye selil Th17 entesten yo. Selil 181, 1263–1275.e16.

Angum, F., Khan, T., Kaler, J., Siddiqui, L., ak Hussain, A. (2020). Prévalence de maladi otoiminitè nan fanm: yon revizyon naratif. Cureus 12, e8094.

Apostolaki, M., Armaka, M., Victoratos, P., ak Kollias, G. (2010). Mekanis selilè nan fonksyon TNF nan modèl enflamasyon ak otoiminite. Curr Dir Autoimmun 11, 1–26.

Armingol, E., Ofisye, A., Harismendy, O., ak Lewis, NE (2021). Dechifre entèraksyon selil-selil ak kominikasyon soti nan ekspresyon jèn. Nat Rev Genet 22, 71–88.

Artyomov, MN, ak Van den Bossche, J. (2020). Immunometabolism nan epòk sèl selil la. Cell Metab 32, 710–725. Asanuma, K., Oliva Trejo, JA, ak Tanaka, E. (2017). Wòl nan siyal Notch nan podosit ren. Clin Exp Nephrol 21, 1–6.

Baglaenko, Y., Macfarlane, D., Marson, A., Nigrovic, PA, ak Raychaudhuri, S. (2021). Genomic koreksyon defini fonksyon an nan loci risk ak varyant nan maladi rimatism. Nat Rev Rheumatol 17, 462– 474.

Baranzini, SE, ak Oksenberg, JR (2017). Jenetik paralezi miltip: soti nan 0 a 200 nan 50 ane. Tandans Genet 33, 960–970.

Leavitt, SJE, Harder, KW, Kemp, JM, Jones, J., Quilici, C., Casagranda, F., Lam, E., Turner, D., Brennan, S., Sly, PD, et al. (2005). Sourit ki pa gen anpil Lyn devlope opresyon grav, ki pèsistan: Lyn se yon regilatè negatif kritik iminite Th2. J Immunol 175, 1867– 1875.

Berger, SB, Kasparcova, V., Hoffman, S., Swift, B., Dare, L., Schaeffer, M., Capriotti, C., Cook, M., Finger, J., Hughes-Earle, A. , et al. (2014). Koupe kwen: aktivite kinaz RIP1 se dispansab pou devlopman nòmal men se yon regilatè kle nan enflamasyon nan sourit SHARPIN ki ensufizant. J Immunol 192, 5476–5480.

Biyar, F., Lobry, C., Darrasse-Jèze, G., Waite, J., Liu, X., Mouquet, H., DaNave, A., Tait, M., Idoyaga, J., Leboeuf, M. ., et al. (2012). Dll4- Siyal Notch nan Flt3-devlòpman selil dendritik endepandan ak otoiminite nan sourit yo. J Exp Med 209, 1011–1028.

Bing, SJ, Silver, PB, Jittayasothorn, Y., Mattapallil, MJ, Chan, CC, Horai, R., ak Caspi, RR (2020). Otoiminite nan neuroretina nan absans konkouran IFN- ak IL-17A se medyatè pa yon enflamasyon eozinofil GM-CSF-kondwi. J Autoimmun 114, 102507.

Blanco, P., Ueno, H., ak Schmitt, N. (2016). T follicular helper (Tfh) selil nan lupus: aktivasyon ak patisipasyon nan patojèn SLE. Eur J Immunol 46, 281–290.

Blaser, H., Dostert, C., Mak, TW, ak Brenner, D. (2016). TNF ak ROS crosstalk nan enflamasyon. Tandans Cell Biol 26, 249-261.

Block, KE, Zheng, Z., Dent, AL, Kee, BL, ak Huang, H. (2016). Miwowota entesten kontwole atrit otoiminitè K/BxN atravè asistan folikilè T men se pa selil Th17. J Immunol 196, 1550–1557.

Bogdanos, DP, Smyk, DS, Rigopoulou, EI, Mytilinaiou, MG, Heneghan, MA, Selmi, C., ak Eric Gershwin, M. (2012). Etid jimo nan maladi otoiminitè: jenetik, sèks ak anviwònman. J Autoimmun 38, J156–J169.

Boisson, B., Laplantine, E., Dobbs, K., Cobat, A., Tarantino, N., Hazen, M., Lidov, HGW, Hopkins, G., Du, L., Belkadi, A., et. al. (2015). Deficiency HOIP ak LUBAC imen an anba otoenflamasyon, iminodefisyans, amilopektinoz, ak lenfanjektazi. J Exp Med 212, 939–951.

Boisson, B., Laplantine, E., Prando, C., Giliani, S., Israelsson, E., Xu, Z., Abhyankar, A., Israël, L., Trevejo-Nunez, G., Bogunovic, D. ., et al. (2012). Iminodefisyans, oto-enflamasyon, ak amilopektinoz nan imen ki gen eritye HOIL-1 ak defisi LUBAC. Nat Immunol 13, 1178–1186.

Bradfield, JP, Qu, HQ, Wang, K., Zhang, H., Sleiman, PM, Kim, CE, Mentch, FD, Qiu, H., Glessner, JT, Thomas, KA, et al. (2011). Yon meta-analiz nan tout genòm nan sis kowòt dyabèt tip 1 idantifye plizyè kote ki asosye. PLoS Genet 7, e1002293.

Bradley, CP, Teng, F., Felix, KM, Sano, T., Naskar, D., Block, KE, Huang, H., Knox, KS, Littman, DR, ak Wu, HJJ (2017). Bakteri filaman ki segman pwovoke otoiminite nan poumon lè yo pwovoke selil Th17 aks zantray-poumon ki eksprime TCR doub. Cell Host Microbe 22, 697–704.e4.

Brandt, D., ak Hedrich, CM (2018). TCR + CD3+ CD4− CD8− (doub negatif) selil T nan otoiminite. Autoimmun Rev 17, 422–430.

Brown, MA, Kenna, T., ak Wordsworth, BP (2016). Jenetik nan spondilit ankylosing - Sur nan patojèn. Nat Rev Rheumatol 12, 81–91.

Bungau, SG, Behl, T., Singh, A., Sehgal, A., Singh, S., Chigurupati, S., Vijayabalan, S., Das, S., ak Palanimuthu, VR (2021). Vize probiotik nan atrit rimatoyid. Eleman nitritif 13, 3376.

Caielli, S., Athale, S., Domic, B., Murat, E., Chandra, M., Banchereau, R., Baisch, J., Phelps, K., Clayton, S., Gong, M., et al. (2016). Nukleoid mitokondriyo oksidize ki pibliye pa netrofil kondwi pwodiksyon entèferon kalite I nan lupus imen. J Exp Med 213, 697–713.

Caliskan, M., Brown, CD, ak Maranville, JC (2021). Yon katalòg efò GWAS amann kat nan maladi otoiminitè. Am J Hum Genet 108, 549–563.

Cárdenas-Roldán, J., Rojas-Villarraga, A., ak Anaya, JM (2013). Ki jan maladi otoiminitè gwoupe nan fanmi yo? Yon revizyon sistematik ak meta-analiz. BMC Med 11, 73.

Charbonnier, LM, Wang, S., Georgiev, P., Sefik, E., ak Chatila, TA (2015). Kontwòl tolerans periferik pa siyal Notch regilasyon T cell-intrinsec. Nat Immunol 16, 1162–1173.

Charles, N., Hardwick, D., Douglas, E., Illei, GG, ak Rivera, J. (2010). Basophils ak anviwònman T helper 2 ka ankouraje devlopman nefrit lupus. Nat Med 16, 701–707.

Chen, J., Li, R., Solèy, W., Gao, R., Peng, Q., Zhu, L., Du, Y., Ma, X., Guo, X., Zhang, H., et al. (2020). TAGAP enstwi diferansyasyon Th17 pa pon deklanchman Dectin ak siyal EPHB2 nan repons natirèl antifonjik. Nat Commun 11, 1913.

Chi, X., Jin, W., Zhao, X., Xie, T., Shao, J., Bai, X., Jiang, Y., Wang, X., ak Dong, C. (2022). Ekspresyon ROR t nan selil TH17 ki gen matirite pwoteje spesifikasyon liyaj yo nan anpeche konvèsyon nan selil TH2. Sci Adv 8, eabn7774.

Chiou, J., Geusz, RJ, Okino, ML, Han, JY, Miller, M., Melton, R., Beebe, E., Benaglio, P., Huang, S., Korgaonkar, K., et al. (2021). Entèprete risk dyabèt tip 1 ak jenetik ak epigenomic sèl selil. Nature 594, 398–402.

Cho, JH, ak Feldman, M. (2015). Eterojenite nan maladi otoiminitè: Sur fizyolojik nan jenetik ak enplikasyon pou nouvo terapi. Nat Med 21, 730–738.

Choi, BY, Choi, Y., Park, JS, Kang, LJ, Baek, SH, Park, JS, Bahn, G., Cho, Y., Kim, HK, Han, J., et al. (2018). Anpèchman Notch1 pwovoke popilasyon ak aktivite suppressive nan selil T regilasyon nan atrit enflamatwa. Theranostics 8, 4795–4804.

Choi, SW, Mak, TSH, ak O′Reilly, PF (2020). Leson patikilye: yon gid pou fè analiz nòt risk polijenik. Nat Protoc 15, 2759–2772.

Chong, WP, Mattapallil, MJ, Raychaudhuri, K., Bing, SJ, Wu, S., Zhong, Y., Wang, WW, Chen, Z., Silver, PB, Jittayasothorn, Y., et al. (2020). Sitokin IL-17A limite patojèn Th17 atravè yon bouk fidbak negatif kondwi pa endiksyon otokrin IL-24. Iminite 53, 384–397.e5.

Chun, HJ, Zheng, L., Ahmad, M., Wang, J., Speirs, CK, Siegel, RM, Dale, JK, Puck, J., Davis, J., Hall, CG, et al. (2002). Defo pleyotropik nan aktivasyon lenfosit ki te koze pa mitasyon Caspase-8 mennen nan iminodefisyans imen. Nature 419, 395–399.

Chung, SA, Brown, EE, Williams, AH, Ramos, PS, Berthier, CC, Bhangale, T., Alarcon-Riquelme, ME, Behrens, TW, Criswell, LA, Graham, DC, et al. (2014). Loki sansiblite nefrit lupus nan fanm ki gen lupus eritematos sistemik. J Am Soc Nephrol 25, 2859–2870.

Chung, SA, Taylor, KE, Graham, RR, Nititham, J., Lee, AT, Ortmann, WA, Jacob, CO, Alarcón-Riquelme, ME, Tsao, BP, Harley, JB, et al. (2011a). Asosyasyon jenetik diferan pou lupus sistemik eritematos ki baze sou pwodiksyon otoantikò anti-dsDNA. PLoS Genet 7, e1001323.

Chung, Y., Tanaka, S., Chu, F., Nurieva, RI, Martinez, GJ, Rawal, S., Wang, YH, Lim, H., Reynolds, JM, Zhou, X., et al. (2011b). Selil T folikilè regilasyon ki eksprime Foxp3 ak Bcl-6 siprime reyaksyon sant jèminal yo. Nat Med 17, 983–988.