Anomali iminitè natirèl ak adaptab ki kache maladi otoiminitè yo: Koneksyon jenetik yo（1）

Eksepte pou yon ti kantite ka ki te koze pa yon sèl mitasyon jèn, pifò maladi otoiminitè yo soti nan entèraksyon konplèks ant faktè anviwònman ak jenetik. Nan yon Nutshell, etyoloji a nan maladi otoiminitè komen yo se enkoni malgre pwogrè elisid sèten selil efèktè ak molekil ki responsab pou patoloji ki asosye ak domaj enflamatwa ak tisi. Nan dènye ane yo, apwòch jenetik popilasyon an anpil anpil anrichi konesans nou konsènan emotivite jenetik otoiminite, bay nou yon fenèt opòtinite pou re-egzamine jèn ki asosye ak otoiminite ak chemen posib yo. Nan revizyon sa a, nou vize diskite sou etyoloji ak patojèn nan maladi otoiminitè komen nan pèspektiv nan jenetik imen. Yon apèsi sou baz jenetik otoiminite a swiv pa 3 chapit ki detaye jèn sansiblite ki enplike nan iminite natirèl, iminite adaptasyon, ak pwosesis lanmò selil enflamatwa respektivman. Avèk tantativ sa yo, nou espere elaji sijè ki abòde lan panse ak pote atansyon sou molekil ak chemen ki pi piti yo kòm kontribitè enpòtan nan otoiminite pi lwen pase 'sispèk abityèl yo'.nan yon sou-ansanm limite nan objektif terapetik valide.

cistanche plant-ogmante sistèm iminitè

maladi otoiminitè, etyoloji, patojèn, iminite natirèl, iminite adaptasyon

Entwodiksyon

Otoiminite refere a yon pakèt kondisyon kolektif kote tolerans pwòp tèt ou kase mennen nan manifestasyon chanjman patolojik ak sentòm klinik ki soti nan repons iminitè kont sib pwòp tèt ou yo. Youn nan pi gwo defi yo nan trete kondisyon otoiminitè se misyon an prèske enposib nan ranvèse nan kraze nan tolerans. Lè pasyan antre nan klinik rimatoloji, yo souvan plenyen sou jwenti anfle oswa rèd maten tandiske kèk ta deklare aparisyon nan antikò nikleyè oswa nivo segondè nan faktè rimatoyid kòm rezon prensipal pou vizit doktè yo. An konsekans, rimatològ fè fas a defi yo nan trete maladi ki gen etyoloji soti nan evènman ki pa karakterize ki ka remonte pou yon peryòd pwolonje, pafwa dè dekad de sa. Estrateji terapetik aktyèl yo pou maladi otoiminitè yo sanble ak solisyon yo pratike pa ponpye, sa vle di, mete devan pi bon tantativ yo etenn dife a kèlkeswa kòz la ki te kòmanse limen flammables yo.

Enfòmasyon ki ka fè limyè sou etyoloji otoiminite a se an pati ki bay pa lefèt ke sèten moun yo pi fasil pou bay maladi pase rès popilasyon jeneral la. Analiz de predispozisyon jenetik ki itilize apwòch jenetik popilasyon tankou etid asosyasyon genomewide (GWAS) te bay enfòmasyon rich konsènan etyoloji ak patojèn otoiminite. Malgre ke anpil loki sansiblite yo sitiye nan segman yo ki pa kode nan genòm nan ak enplikasyon klè fonksyonèl, yon pwopòsyon sibstansyèl nan loci yo dekri tonbe nan rejyon kode pwoteyin ki kode pwodwi ki enplike nan yon gran varyete pwosesis byolojik. Pandan ke yon ti gwoup nan jèn sansiblite otoiminitè prezante tèt yo ak lyen klè nan fenotip iminitè yo bay wòl yo byen etabli nan repons iminitè natirèl ak / oswa adaptasyon, koneksyon nan lòt jèn tankou sa yo ki gen fonksyon yo sitou enplike nan pwosesis devlopman ak aktivite metabolik nan otoiminite. yo plis kriptografik. Nan revizyon vaste sa a, nou diskite sou sa nou te aprann nan etid resan yo ki vize pou elicide konpozan jenetik ki kache nan otoiminite ak kijan konesans sa yo ka edike nou nan yon pi bon konpreyansyon sou anomali iminitè ki asosye ak otoiminite yo. An konbinezon ak konesans pwogresivman apwofondi nan kontribisyon faktè anviwònman an, objektif final la se bay apèsi sou devlopman nouvo apwòch terapetik kont otoiminite ak soulaje sentòm oswa menm reyalize sitiyasyon san maladi pou pasyan otoiminitè.

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

Baz jenetik maladi otoiminitè yo

Epidemyoloji jenetik maladi otoiminitè

Autoimmune diseases are one of the most common diseases worldwide and have a significant public impact because of their high morbidity and mortality (Rioux and Abbas, 2005). The general prevalence of autoimmune diseases ranged from less than 5 per 100,000 (e.g., uveitis (Miserocchi et al., 2013), Wegener granulomatosis (Cotch et al., 1996)) to more than 500 per 100,000, such as rheumatoid arthritis (RA) (Almutairi et al., 2021) and ankylosing spondylitis (AS) (Dean et al., 2014). Although most autoimmune diseases can occur at any age, the peaks of onset differ by illness (Amador-Patarroyo et al., 2012). For instance, type 1 diabetes (T1D) (Maahs et al., 2010) primarily occurs in childhood and adolescence, but multiple sclerosis (MS) (Schwehr et al., 2019) and systemic lupus erythematosus (SLE) (Mina and Brunner, 2013) mostly appear during the mid-adult years, and RA (Symmons, 2002) mainly among older people. In addition, autoimmune diseases present gender disparities with a greater prevalence amongst women in a 2:1 ratio (Angum et al., 2020). Furthermore, the genetic epidemiology of autoimmune diseases becomes more complicated when variations in ethnicity, geographical regions, and susceptibility genes are considered (Wang et al., 2015). Coeliac disease is a typical example, which is less prevalent in Asia. This may be due to the genetic factor that carriers of the HLA-DQ2 antigens linked to celiac disease occur in 5%– 10% of Chinese and sub-Saharan Africans when compared to 5%–20% in Western Europe. In contrast, HLA-DQ8 occurs in 5%–10% of English, Tunisians, and Iranians, but less than 5% in Eastern Europeans, Americans, and Asians (Kang et al., 2013). Collectively, autoimmune diseases are common diseases with genetic heritability and exhibit gender and age disparities with ethnic and geographic differences (Cooper and Stroehla, 2003). The genetic heritability of autoimmune disease varies greatly (Ramos et al., 2015), for instance, from very high in AS (>90%) (Brown et al., 2016) a relativman ba nan maladi entesten enflamatwa (IBD, 12%) ak MS (15%) (Kuusisto et al., 2008), tandiske RA ak SLE gen yon mwayen eritabilite jenetik mwayèn nan apeprè 60% (Guerra et al., 2012). Eksplikasyon pou diferans sa yo se sitou akòz eritabilite ak rezilta entèraksyon faktè epigenetik ak faktè anviwònman (Baranzini and Oksenberg, 2017). Anplis de sa, yo ta dwe pran an konsiderasyon patipri éréditèr ki genyen ant ka familyal yo ak popilasyon jeneral la pou maladi konplike ki gen anpil moun (Momozawa et al., 2018). Prèv monte endike yon tandans nan agrégation familyal nan maladi otoiminitè (Cárdenas-Roldán et al., 2013). Anpil etid fanmi yo te endike ke fanmi premye degre (FDRs) nan moun ki te dyagnostike maladi otoiminitè (egzanp, RA, MS, AS) te ogmante risk familyal pou trape sèten lòt maladi otoiminitè kont pwobans kontwòl (Cooper et al., 2009), ki se menm pi wo nan marasa monozygotic (Bogdanos et al., 2012). Anplis de sa, chèchè yo te obsève tou ke pa sèlman FDR, men tou mari oswa madanm nan moun ki gen maladi otoiminitè yo gen plis risk (Emilsson et al., 2015).

Faktè jenetik nan maladi otoiminitè

Revolisyon GWAS te akselere idantifikasyon variants maladi otoiminitè ki asosye

Detekte varyant egzak ki lakòz maladi a ak loci sansiblite ka ede nou pi byen konprann kat ki genyen ant jenotip ak fenotip karakteristik konplèks nan mekanis maladi (Hirschhorn et al., 2002). Sepandan, metòd analiz tradisyonèl yo pa ase pou kat jenomik loci avèk presizyon akòz gwo varyasyon ak gwo dezekilib lyen (LD) nan majorite maladi otoiminitè (Fernando et al., 2008). Revolisyon GWAS nan kòmansman ane 2000 yo, ki se yon zouti pwisan pou idantifye san patipri rejyon nan genòm nan ki gen rapò ak varyasyon imen ak maladi, louvri nouvo avni pou rechèch mondyal nan modèl eritaj maladi otoiminitè (Visscher et al., 2012). Etid asosyasyon ansanm nan tout Genome ki te kowòdone pa Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) an 2007 se te premye etap reyèl avanse nan dekouvri nouvo korelasyon jenetik nan sansiblite maladi otoiminitè atravè GWAS (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007). Miyò, etid WTC sa a te revele plizyè jèn nouvo ki trè lye ak RA, T1D, ak maladi selyak (yon kalite IBD). Pou la pwemye fwa, chèchè yo te dekouvri yon jèn ki rele PTPN2 ki konekte twa maladi otoiminitè sa yo. Nan menm ane a, WTC pibliye yon lòt etid jenetik gwo-echèl nan AS ak MS, rapòte de nouvo AS loci: ARTS1 ak IL23R, epi mete aksan sou ke IL23R ka kòm yon faktè sansiblite pataje pou pi gwo maladi 'seronegatif' tankou AS ak maladi Crohn. (CD) ak psoriasis (Wellcome Trust Case Control Consortium and The Australo-Anglo-American Spondylitis Consortium (TASC), 2007).

Kolaborasyon entènasyonal k ap grandi atravè diferan kowòt etnik ogmante gwosè echantiyon etid GWAS, sa ki bay rezilta maladi otoiminitè ki pi konvenkan. Kòm yon egzanp, Consortium International Genetics of Ankylosing Spondylitis Consortium (IGAS) te fè yon etid jenotip SNP dans nan 10,619 ka ak 15,145 kontwòl sou zansèt Ewopeyen an, Azi Lès, ak Amerik Latin nan an 2013, ki te ogmante kantite AS ki asosye ak 31 (ki gen ladan 13 nouvo loci) ak 12 lòt aplotip AS-asosye nan 11 loci, revele wòl enpòtan nan pwosesis peptide aberan anvan prezantasyon pi gwo istokonpatibilite konplèks (MHC) klas I ak chanjman nan IL-23 proinflammatory cytokine pathway nan. patojèn nan AS (Entènasyonal Jenetik nan Ankylosing Spondylitis Consortium et al., 2013). Anplis de sa, yon meta-analiz nan GWAS ap vin de pli zan pli enpòtan, ki ka amelyore kapasite nan idantifye siyal asosyasyon pa konbine echantiyon ki soti nan kowòt miltip yo detekte plis varyasyon ak kouvri plis zòn jenomik pase yon seri done sèl (Zeggini and Ioannidis, 2009). An 2014, yon meta-analiz trans-etnik twa etap (Okada et al., 2014) te fè pou 100,000 sijè nan zansèt Ewopeyen yo ak Azyatik (29,880 ka RA ak 73,758 kontwòl) dekouvri 42 nouvo RA risk loci. ak idantifye 98 jèn kandida byolojik nan yon total de 101 loci risk. Patikilyèman, yo te envante yon tiyo in silico devlope pa metodoloji byoenfòmatik byen etabli epi ki baze sou anotasyon fonksyonèl yo idantifye 98 jèn kandida byolojik nan 101 kote risk sa yo, epi premye fè anotasyon fonksyonèl nan SNP risk RA ki vize bay prèv anpirik pou dekouvèt dwòg. . Anplis de sa, anplwaye kwa-maladi meta GWAS metodoloji a ka amelyore pouvwa a idantifye lokal sansiblite komen atravè plizyè maladi otoiminitè, menm si siyal asosyasyon yo diferan ant maladi. Osi bonè ke lè 2011, Zhernakova et al. (Zhernakova et al., 2011) te dekouvri katòz ki pa HLA komen ki asosye ak mekanis prezantasyon antijèn ak aktivasyon selil T nan yon meta-analiz de GWAS pibliye sou maladi selyak ak RA nan kowòt zansèt Ewopeyen an. Menm jan an tou, kwa-maladi meta GWAS analiz pou senk done pibliye sou psoriasis ak maladi Crohn fèt pa Ellinghaus et al. (Ellinghaus et al., 2012) te idantifye 20 kote asosyasyon maladi pataje ak teste asosyasyon kwa-maladi nan kowòt adisyonèl nan 2012. Lè sa a, nan kòmansman 2019, premye meta-analiz kwa-maladi nan genomic lajè nan maladi sistemik seropozitif rimatism (ki gen ladan sistemik). skleroz, SLE, RA, ak myopati enflamatwa idyopatik) (Acosta-Herrera et al., 2019) te pibliye, ki te revele senk nouvo genomic-lajè siyifikatif loki endepandan pataje nan yon kòwòt nan 11,678 pasyan ak 19,704 kontwòl ki pa afekte soti nan zansèt Ewopeyen an. gwoup yo.

cistanche benefis-ranfòse sistèm iminitè

Epòk apre GWAS: jenomik fonksyonèl maladi otoiminitè

Sepandan, pandan ke GWAS te reyisi mennen nan dekouvèt dè milye de loci ki te estatistik ki gen rapò ak risk maladi ak karakteristik, plizyè defi ak limit parèt. Ki gen ladan enpòtans byolojik nan maladi ak sèvis piblik klinik pou pronostik oswa tretman an reta byen lwen dèyè, pa t 'kapab eksplike vas majorite nan eredite jenetik pou maladi, osi byen ke kontrent rechèch la nan nivo selil la (Visscher et al., 2017). Natirèlman, epòk apre GWAS la te rive, ki se sitou diskite pou kozalite ak idantifikasyon jèn risk (Pierce et al., 2020), osi byen ke ankouraje tranzisyon an soti nan asosyasyon nan fonksyon (Gallagher ak Chen-Plotkin, 2018).

Pandan peryòd sa a, yo te pibliye anpil etid remakab ak metòd sa yo rele pòs-GWAS ki fèk monte. Youn nan teknik ki pi efikas se "bon mapping", pou idantifye eleman jenetik ki gen rapò ak karakteristik nan yon lokal jenomik ki deja gen restriksyon, ki te pwouve itil nan tradui rezilta GWAS nan terapi posib (Schaid et al., 2018). Yon nouvo metòd ke yo rekonèt kòm CC-GWAS (case-case genome-wide association study) (Peyrot and Price, 2021) dènyèman te genyen traction. Peyrot WJ et al. sèvi ak estatistik rezime ki soti nan GWAS ka-kontwòl respektif la pou teste varyasyon nan frekans alèl ant ka de maladi, ki depase apwòch konvansyonèl ki mande enfòmasyon endividyèl nan nivo. Yo te efektivman idantifye loci ak diferan frekans alèl pami pasyan uit maladi sikyatrik atravè CC-GWAS epi yo valide metòd CCGWAS lè l sèvi avèk twa seri done GWAS maladi otoiminitè ki disponib piblikman, ki gen ladan CD, kolit ilsè (UC), ak RA. Demontre kapasite pou itilize estrateji sa a pou amelyore dyagnostik klinik ak tretman lòt maladi otoiminitè. Anplis de sa, etid kowòt popilasyon jwe tou yon wòl enpòtan nan pwouve kozalite ak pwomosyon devlopman medikaman (Wijmenga and Zhernakova, 2018). Dènyèman, yon gwo-echèl meta-analiz atravè popilasyon Azi lès ak Ewopeyen sou RA atravè divès apwòch pòs-GWAS fèt pa Eunji Ha et al. (Ha et al., 2021) entegrasyon konesans akimile nan varyant RA ak émergentes done omik gwo debi ki te mennen nan idantifikasyon nan 11 nouvo loci sansiblite RA. Se konsa, lwen, siksè menmen nan syans jenetik lajè echèl nan idantifye varyant jenetik nan maladi otoiminitè. Kesyon an sou ki jan yo fè itilizasyon efikas nan done sa yo rete yon defi.

Mekanis jenetik pataje ant maladi otoiminitè yo

Etid yo te deja epidemyolojik te demontre ke maladi otoiminitè imen yo se maladi konplèks ki soti nan entèraksyon ki genyen ant emotivite jenik ak faktè anviwònman (Wang et al., 2015). Menmsi maladi otoiminitè yo se kondisyon eterojèn nan karakteristik klinik ak terapetik ak patisipasyon plizyè sistèm ògàn (Ramos et al., 2015), se konsansis la ke maladi otoiminitè pataje orijin jenetik konplike ak menm jan an. Pandan se tan, rechèch jenetik sipòte tou egzistans wout patojèn diferan pou divès maladi otoiminitè (Richard-Miceli and Criswell, 2012). Sa gen yon dekad, chèchè yo te deja jwenn prèske mwatye nan 107 SNP ki gen risk pou maladi iminitè yo atravè sèt maladi enflamatwa ak otoiminitè iminitè (ki gen ladan CD, MS, psoriasis, RA, SLE, ak T1D) yo pataje, ki jan se ka a ak alèl nan pi gwo plas istokonpatibilite (Cotsapas et al., 2011).

Dènyèman, Caliskan M. et al. (Caliskan et al., 2021) te devlope yon katalòg 85 syans kat amann sou lokal GWAS otoiminitè nan konbine min tèks ak yon revizyon sistematik. Yo konpile 230 GWAS loci ki konpoze de 455 konbinezon siyal asosyasyon kote pa maladi ak 15 maladi otoiminitè. Pou rafine jèn maladi otoiminitè prensipal yo pataje nan etid sa a, nou te chwazi senk gwo maladi otoiminitè (CD, RA, T1D, IBD, MS) pou montre jèn ki sipèpoze yo nan maladi sa yo ak enfòmasyon sou kote asosyasyon maladi yo (Figi 1A) . Lè sa a, 74 GWAS loci ki kouvri plis pase de prensipal maladi otoiminitè ki soti nan katalòg sa a yo te vizyalize lè l sèvi avèk yon dyagram kòd ki baze sou nòt yo ki lakòz konfyans nan jèn nan GWAS loci sa yo ak maladi otoiminitè ki asosye yo (Figi 1B). Miyò, nou ka wè ke IL2 ak TAGAP yo tou de jwenn pataje nan kat maladi otoiminitè (IL2 nan CD, IBD, RA, ak T1D, ak TAGAP nan IBD, MS, RA, ak T1D, respektivman), ki se ki konsistan avèk sourit pi bonè. etid ak rezilta eksperyans klinik (Chen et al., 2020; Clough et al., 2020; Pérol et al., 2016). Insight jwenn nan analiz sa yo souliye fonksyon enpòtan nan selil T regilasyon nan omeyostazi iminolojik epi yo pral kontribye nan devlopman nan tretman regilasyon T-selil pou maladi otoiminitè sa yo.

benefis cistanche pou gason-ranfòse sistèm iminitè

Klike la a pou w wè pwodwi Cistanche Enhance Immunity

【Mande plis】 Imèl:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Anpil varyasyon komen yo te dekouvri nan maladi otoiminitè ak lòt maladi imen, sa yo rele "pleyotropi" (Inshaw et al., 2018). Li se lajman etabli ke malfonksyònman sistèm iminitè a lye nan yon risk ogmante nan maladi Parkinson la (PD) (Tan et al., 2020). Pou egzanp, nan yon etid epidemyolojik konplè sou 310, 000 moun nan Sweden ak 33 maladi otoiminitè diferan, prévalence nan ogmante risk pou maladi Parkinson la te osi wo ke 33% (Li et al., 2012). Kontrèman, rezilta nan yon gwo GWAS ki enplike 47,580 ka RA ak 482,703 ka PD sijere ke atrit rimatoyid diminye risk pou maladi Parkinson la (Li et al., 2021a). Asosyasyon ki genyen ant maladi otoiminitè ak maladi Parkinson la parèt konklizyon, ki ta ka gen rapò ak kontrent gwosè echantiyon. Men, etid la nan pleyotropi ant maladi otoiminitè ak lòt komorbidite ta ka ede nan dekouvèt nouvo loci ki pa te deja asosye ak maladi a. Witoelar et al. rapòte ke 17 nouvo loci yo te idantifye kòm sipèpoze ant PD ak maladi otoiminitè ki gen ladan 4 li te ye PD loci (GAK, HLA-DRB5, LRRK2, ak MAPT) ki prezante nan RA, UC, ak CD, epi mete aksan sou patisipasyon nan leukosit Imèn. antijèn (HLA) (Witoelar et al., 2017).

Efè entèraksyon jèn-anviwònman sou maladi otoiminitè

Li se konsansis ke faktè anviwònman ak patipri konstatasyon ka jwe yon wòl nan risk maladi anplis faktè jenetik. Ak devlopman sivilizasyon endistriyèl pwogrè ak syans ak teknoloji pwogrè, ki gen ladan nouvo endistri, nouvo pwodwi chimik, ak edikaman. Prevalans maladi otoiminitè ki te koze pa faktè anviwònman an te ogmante. Amelyore konpreyansyon yo genyen sou "deklanche anviwònman" nan maladi otoiminitè ka ede moun evite danje epi detèmine altènativ tretman (Gioia et al., 2020; Vojdani, 2014). Nan dènye ane yo, yon kantite etid yo te montre ke fimen (Ishikawa and Terao, 2020), vyann wouj (Pattison et al., 2004), ak rejim alimantè ki gen anpil sodyòm (Salgado et al., 2015) gen konsekans negatif sou devlopman maladi, tandiske yon rejim vejetaryen (Kjeldsen-Kragh et al., 1991), asid gra poliensature (Fetterman Jr. ak Zdanowicz, 2009), vitamin D (Jeffery et al., 2016), ak probiotik (Bungau et al., 2021) kontribye nan amelyore evalyasyon sante. Kontinwe, modèl dyetetik ak sipleman yo te ankouraje kòm terapi adjuvant nan lavni nan tretman an nan maladi otoiminitè, tankou Rejim Mediterane a (MD), ki konsiste prensipalman nan legim, fwi, pwason, lwil oliv, ak pwodwi letye (Pocovi-Gerardino et al. ., 2021).

Figi 1 sipèpoze jèn (GWAS loci) asosyasyon ant prensipal maladi otoiminitè. A, UpSet grafik UpSetR te pwodwi (Conway et al., 2017) montre kantite GWAS loci ki sipèpoze pou chak nan senk maladi otoiminitè komen yo (CD, maladi Crohn; RA, atrit rimatoyid; T1D, ak dyabèt tip 1); IBD, maladi entesten enflamatwa; MS, esklewoz miltip), ki baze sou katalòg konplè rechèch maladi otoiminitè GWAS. B, Dyagram nan kòd ki te kreye ak pake R "sèk" (Gu et al., 2014), prezante relasyon ki genyen ant 74 GWAS loci (gòch) ki sipèpoze nan plis pase de gwo maladi otoiminitè ak maladi yo ak ki asosye yo ( dwat).

Modilasyon metabolit ki sòti nan mikrobyota nan zantray se youn nan mekanis endirèk ki pi enpòtan nan fason abitid dyetetik ak nitrisyon enfliyanse pwogresyon maladi (Han et al., 2021). Te chanje konpozisyon mikrobyota te lye nan diminye fonksyon baryè entesten ak disregulation sistèm iminitè mukozal (Khan and Wang, 2019), youn nan ipotèz yo byen li te ye se "aks nan zantray-jwenti" (Zaiss et al., 2021). Sepandan, li pa sèten si dysbiosis zantray se yon kòz oswa yon efè maladi otoiminitè. Yon rezilta nan kowòt popilasyon jeneral tout ti bebe yo nan pwojè Sidès Syèd la endike ke risk jenetik pou otoiminite T1D gen rapò ak chanjman inik nan mikrobiota zantray la (Russell et al., 2019). Prèv ki soti nan syans bèt ak imen endike ke alèl HLA enfliyanse pwosesis mikrobyota nan zantray kominike avèk iminite lame (Xu and Yin, 2019). Anplis de sa, yon etid émergentes ki itilize metagenomics gè sou pasyan AS endike yon anrichisman nan epitop bakteri potansyèlman kwa-reyaktif, ak terapi TNFi a gen yon efè sou konpozisyon mikrobyom (Yin et al., 2020).

Etid jenetik avanse ak pèspektiv maladi otoiminitè

GWAS aplike avèk siksè nan idantifikasyon yon gwo kantite varyant jenetik (sitou SNPs) nan maladi a ak asosyasyon an ak anpil karakteristik konplèks. Sepandan, li te limite kapasite prediksyon nan maladi. Metòd pwofil nòt risk polijenik (PRS), ki kapab rasanble efè varyasyon yo atravè genòm nan, kapab itilize nan estimasyon responsablite jenetik yon moun nan yon karakteristik oswa maladi lè yo kalkile ki baze sou pwofil jenotip maladi ak done GWAS ki enpòtan. . Li Z. et al. (Li et al., 2021b) mete aksan sou kapasite dyagnostik enpòtan PRS nan pasyan AS konpare ak metòd tès dyagnostik tradisyonèl ki gen ladan pwoteyin C-reyaktif (CRP), HLA-B27, ak MRI sacroiliac. Pou aplikasyon klinik reyalite, plis etid sou PRS aplike nan maladi otoiminitè nan gwoup etnik espesifik yo mande yo. Nan 2020, Choi et al. (Choi et al., 2020) pibliye yon leson patikilye sou fè analiz nòt risk polijenik nan pwotokòl lanati kalkile dapre pwofil jenotip yo ak done GWAS ki enpòtan yo, ki ka ede nan entèpretasyon asosyasyon PRS-karak yo.

Yon lòt defi GWAS se ke li difisil pou konfime jèn kozatif oswa zòn regilasyon distal maladi ki gen rapò ak konpòtman espesifik kalite selil yo. Sekans RNA yon sèl selil (scRNA-Seq) se yon metòd pwisan pou kolekte ekspresyon jèn nan selil endividyèl ki soti nan tisi vivan lè l sèvi avèk analiz sekans debi segondè atravè tout transcriptom la. Li te deja montre rezilta pwomèt nan MS, AS, ak RA. Pa egzanp, dènye rechèch Simone D. et al. (Simone et al., 2021) te aplike analiz transcriptome yon sèl selil lè l sèvi avèk echantiyon san periferik ak likid synovial nan pasyan ki gen AS ak atrit psoriasik (PsA), ak rezilta ki montre karakterizasyon detaye selil Tregs ak demontre LAG-3 dirèkteman. inibit IL-12/23 ak sekresyon TNF pa monosit pasyan ki sòti, ki ta ka yon mekanis potansyèl pou SpA. Majorite tretman maladi otoiminitè aktyèl yo depann sou iminosipresyon sistemik, ki fè pasyan yo gen tandans fè enfeksyon. Medikaman presizyon konsidere kòm poto nan terapi kansè nan lavni (Shin et al., 2017), ki enplike devlopman nan dyagnostik nouvo ak dwòg Customized nan bezwen endividyèl yon pasyan ki baze sou jenetik, byomarkè, fenotip, oswa karakteristik sikolojik. Nan mitan-2016, Ellebrecht CT et al. (Ellebrecht et al., 2016) te montre ke selil T reseptè antijèn chimerik yo (selil CAR-T) yo ka modifye pou chèche epi touye selil B oto-reyaktif, ki ka bay vize espesifik selil B autoraktif nan maladi otoiminitè antikò. epi evantyèlman ede idantifye terapi potansyèl yo.

Sèjousi, entèseksyon medikaman presizyon ak entèlijans atifisyèl (espesyalman aprantisaj machin ak algoritm aprantisaj pwofon) se yon zòn popilè nan rechèch medikal maladi otoiminitè. Objektif la se pi byen kaptire varyasyon endividyèl nan jèn, fonksyon, ak anviwònman yo nan lòd yo bati ak optimize chemen dyagnostik, terapetik, ak pronostik (Jameson and Longo, 2015). Sa a ta ka mennen nan yon nouvo chans pou pèsonalize terapi espesyalman pou pasyan maladi otoiminitè, patikilyèman moun ki gen maladi otoiminitè ra, yo nan lòd yo reyalize tretman efikas (Subramanian et al., 2020). Pandan se tan, pwoblèm etik ak legal ki antoure swen sante ki baze sou entèlijans atifisyèl yo ap pran traction nan sosyete a epi pwovoke diskisyon (Amann et al., 2020).

Konpozan jenetik ki kache anomali iminitè natirèl nan maladi otoiminitè yo

Repons iminitè autoraktif yo se pi gwo fòs kondwi patojèn nan maladi otoiminitè yo. Malgre ke diferan maladi otoiminitè manifeste tèt yo ak sentòm byen wo diferan, sèten faktè komen risk jenetik lajman kache anomali iminitè ki asosye ak otoiminite (Cho and Feldman, 2015). Nan twa chapit sa yo, ki baze sou konesans yo jwenn nan etid jenetik imen tankou GWAS, nou diskite sou faktè ak chemen ki posib ki ta ka patisipe nan aktivasyon aberan nan sistèm iminitè a. Premye pati nan chapit sa a yon ti tan diskite sou jèn risk ak koneksyon aparan nan fonksyon iminitè natirèl pandan de pwochen chapit yo konsantre sou anomali iminitè ki gen rapò ak selil T ak faktè patojèn nan siyal TNF. Anplis de sa, nan dezyèm ak twazyèm pati chapit sa a, nou elaji diskisyon sou jèn risk ki gen koneksyon ak otoiminite a pa parèt evidan nan premye gade, egzanp jèn ak chemen sa yo ki pi konnen pou wòl yo nan pwosesis devlopman ak metabolik. .

Jèn sansiblite maladi otoiminitè ak fonksyon byen karakterize nan iminite natirèl Jèn risk nan pwosesis prezantasyon antijèn

Nan omeyostazi, DC yo se pi gwo pwodiktè tolerans periferik pou iminite umoral, kote DC tolerojenik pwovoke rediksyon oswa enèji nan selil T oto-reyaktif epi tou polarize selil T yo nan selil T regilasyon (Iberg et al., 2017). Pandan ke, nan deklanchman otoiminite, kontourne tolerans periferik ta ka soti nan varyant risk jenetik yo nan chemen prezantasyon antijèn ak / oswa hyper-activation nan selil T (Theofilopoulos et al., 2017). Avèk envestigasyon vaste, varyant risk HLA nan maladi otoiminitè yo gen rapò ak antijèn an nòmal prezante pa DCs, ak faktè risk ki pa HLA ta ka patisipe tou. Polimorfism ki gen rapò ak maladi otoiminitè yo nan ERAP1 ak ERAP2 loci yo te lye nan prezantasyon antijèn ki pa apwopriye, ki soti nan taye peptide antijèn detounen pa ERAP1/2 anzim kode pou prezantasyon MHC-I. Anplis de sa, selil T hyper-proliferasyon ak polarizasyon enflamatwa ta ka jenetikman enfliyanse pa alèl risk maladi otoiminitè ki lakòz, tankou PTPN22 pou siyal TCR, IL12A ak STAT4 pou polarizasyon Th1 pa IL-12, ak IL23R pou IL{{ 19}} medyatè Th17 polarizasyon.

Patojèn entèraksyon ant plasmacytoid DCs (pDCs) ak neutrophils

Youn nan karakteristik yon gwoup maladi otoiminitè reprezante pa SLE se ogmantasyon pDC nan sikilasyon ak nan tisi ki afekte maladi a, tankou ren (Coutant and Miossec, 2016). pDC yo se selil pwofesyonèl ki pwodui entèferon (IFN), ki jwe yon wòl esansyèl nan repons iminitè natirèl antiviral. Nan kondisyon ki gen rapò ak SLE, pDC akimile nan sikilasyon ak tisi blesi lokal yo ankouraje enflamasyon ak pwodiksyon otoantikò, lajman depann sou kalite I IFN (Soni and Reizis, 2019). Nan patojèn SLE, yon bouk pi devan devastatè medyatè pa netrofil, pDCs, ak selil B yo. Nan anviwònman enflamatwa, tankou tisi ren pasyan SLE yo, netrofil yo rekrite ak aktive pa sitokin enflamatwa, tankou IL-8 ak IL{-17 (Fresneda Alarcon et al., 2021). Lè yo fin aktive, netrofil yo ka sibi lanmò selil swisid, NETosis, ki degaje kontni ADN nan pèlen ekstraselilè netwofil (NET). Estrikti NET a gen ADN nikleyè ak oksidasyon ADN mitokondriyo, tou de ki pisan agonist TLR9 ak oto-antijèn pou pwodiksyon IFN tip I nan pDCs ak pwodiksyon otoantikò nan selil B, respektivman (Soni and Reizis, 2019). Nan entèferonopati pDC-medyatè sa yo, plizyè konpozan siyal yo jenetikman pre-depoze nan kondisyon ki gen tandans maladi (Mohan and Putterman, 2015). Premyèman, yo te idantifye polimòfis nan jèn ki gen rapò ak konpozan chemen siyal TLR nan maladi otoiminitè, tankou IRAK1 ak IRF5. Pou siyal TLR predispoze nan patojèn SLE, sa ki lakòz pwodiksyon IFN tip I nan pDC yo te konsidere kòm yon gwo jwè, ak diafonis ant siyal TLR7/9 ak aktivasyon selil B yo te enplike tou nan pwomosyon nan selil plasma ki pwodui otoantikò (Suthers). ak Sarantopoulos, 2017). Gen kèk loci jèn pou regilatè siyal yo idantifye tou kòm alèl risk, tankou TNFAIP3 ak TNIP3 pou siyal NF-κB ki kontribye nan fenotip enflamatwa nan selil myeloid. Dezyèmman, siyal nòmal I IFN a ta ka tou jenetikman anprent nan pasyan maladi otoiminitè, kote jèn ki kode tip I IFN reseptè ak en siyal kaskad kinaz, IFNAR1 ak TYK2, yo te idantifye ak polimorfism ki gen rapò ak maladi otoiminitè. Kontrèman ak SLE, fonksyon pDC nan lòt maladi otoiminitè gen mwens karakterize, epi patojenèz pDC-medyatè ki pa souvan pataje yo te enplike nan mitan diferan maladi. Menm jan ak SLE, nan modèl sourit pou dyabèt tip I, yo montre pDC ankouraje pwogresyon maladi lè li pwodui IFN tip I (Reizis, 2019). Pandan ke yo te dekri fenotip pDC tolerojenik nan synovium ak periferik pasyan RA (Cooles et al., 2018; Kavousanaki et al., 2010; Takakubo et al., 2008), ak wòl pwoteksyon sa yo sipòte pa kondisyon maladi yo vin pi mal ak rediksyon pDC nan yon modèl sourit atrit (Jongbloed et al., 2009).

Monosit ak macrophage-medyatè enflamasyon

Wòl santral makwofaj ak monosit nan enflamasyon tisi ki gen rapò ak maladi otoiminitè yo sipòte pa siksè entèvansyon terapetik ki vize sitokin enflamatwa ki te pwodwi pa monosit ak makrofaj (Conigliaro et al., 2019). An jeneral, makrofaj enflamatwa ak monosit yo konsidere kòm selil efèktè pou enflamasyon tisi ki gen rapò ak maladi (Navegantes et al., 2017). Avèk diseksyon fonksyonèl pou alèl risk ki souvan prezante atravè diferan maladi otoiminitè, chemen patojèn jenetik pre-depoze nan macrophages ak monosit yo te debouche. Nan repons enflamatwa sa yo, selil myeloid yo, espesyalman macrophages ki sòti nan monosit yo, se ne santral la pou santi anviwònman pro-enflamatwa yo ki lakòz pwodiksyon medyatè enflamatwa ak plis pon an deklanchman iminitè adaptatif lokal la lè yo favorize diferansyasyon CD patojèn {{7} } Selil T ak selil plasma ki sekrete otoantikò (Tsokos, 2020; Weyand and Goronzy, 2021).

Repons enflamatwa konplèks iminitè ki pwovoke nan tisi anflame yo manifeste inivèsèl pa aktivasyon siyal reseptè Fc ak aktivasyon chemen konpleman nan selil myeloid, ak terapi anti-konpleman ak blokaj nan reseptè Fc montre yon efikasite klinik pwomèt nan pasyan RA ak SLE (Galindo-Izquierdo ak Pablos Alvarez, 2021; Zuercher et al., 2019). Variant jenetik nan tou de konpleman ak wout reseptè Fc yo asosye tou ak maladi otoiminitè (Theofilopoulos et al., 2017). An patikilye, polimorfism nan ITGAM ak FCGR2B loci yo te korelasyon ak pwoblèm regilasyon negatif nan enflamasyon iminitè konplèks-induit. ITGAM kode CD11b, ke yo rele tou reseptè konpleman CR3, pou medyatè fagositoz konpleman-depandan pou selil iminitè konplèks ak apoptotik, ak C3b aktive CR3 pou pwovoke pwodiksyon cytokin anti-enflamatwa nan makrofaj. Pou polimòfis nan plas FCGR2B, fonksyon ki gen pwoblèm nan represyon Fc RIIB-medyatè sou siyal reseptè Fc ka lakòz twòp deklanchman enflamatwa nan selil myeloid pa konplèks iminitè a. Kidonk, akimilasyon nan konplèks iminitè ak debri selil yo ak deklanchman ipè-enflamatwa en nan macrophages nan tisi blesi lokal yo jenetikman pre-depoze nan maladi otoiminitè ankouraje patojèn. Etandone jenerik akimilasyon konplèks iminitè yo prezante nan anviwònman maladi otoiminitè yo, yo konsidere siyal reseptè Fc ki anòmalman aktive, ak chemen konpleman yo konsidere kòm vize terapetik ak gwo efè nan diferan maladi.

Malgre ke faktè risk jenetik pataje ak selil myeloid enflamatwa yo ta ka obsève anba divès maladi otoiminitè, repons diferan pasyan maladi otoiminitè yo nan terapi vize myeloid ta ka totalman diferan. Pou terapi anti-GM-CSF, pasyan RA yo resevwa kontwòl maladi enpòtan nan terapi, men kondisyon maladi yo te vin pi mal pa entèvansyon anti-GM-CSF nan pasyan SLE (Lotfi et al., 2019). Mekanis ki kache diferans sa yo toujou klè, men li sijere ke selil myeloid k ap resevwa siyal GM-CSF nan pasyan SLE ta ka pwoteksyon. Pwoblèm pratik sa a sijere ke rekonèt eterojenite nan kondisyon enflamatwa ede devlopman nan terapi anti-enflamatwa pa vize medyatè yo enflamatwa kritik nan anviwònman maladi espesifik. Makwofaj ak monosit yo ta ka twò aktive pa yon anpil nan estimilis enflamatwa nan maladi otoiminitè, ki plis rezilta nan enflamasyon sistemik ki rele sendwòm aktivasyon makrofaj (Crayne et al., 2019). Sa yo enflamasyon sistemik medyatè pa macrophages ak monosit ka devlope sentòm mondyal e menm menase lavi. Yo ka obsève sendwòm aktivasyon makwofaj nan atrit sistemik jivenil idyopatik (sJIA), kote fenotip pro-enflamatwa yo prezante nan periferik la, paske monosit san pasyan yo pwodui yon seri sitokin enflamatwa, tankou TNF, IL{12}}, IL-1 . Nan deklanchman makwofaj ipè-enflamatwa sa yo, wout enflamatwa disregulated nan iminite natirèl yo ka soti nan varyant jenetik, tankou IRF5 pou siyal IFN tip I, NLRC4 pou IL-1 -pwodwi chemen enflamatwa, ak TNFAIP3 pou siyal NF-κB ( Schulert ak Cron, 2020).

Siyal Notch se jenetikman ki asosye ak maladi otoiminitè

Kòm mansyone deja, faktè risk jenetik ki asosye ak tolerans pwòp tèt ou ak chemen enflamatwa kontribye nan maladi otoiminitè. Pandan se tan, varyant jenetik ki pa t 'kapab dirèkteman aliyen ak anòmal nan repons iminitè yo ap anote fonksyonèl ak akimile konesans (Figi 2), nan ki nou pral diskite sou pwosesis yo patolojik patisipe pa siyal Notch ak metabolis mitokondri-santre, de wout ki gen enpòtans jenetik. nan maladi otoiminitè. Siyal Notch se youn nan chemen esansyèl pou devlopman tisi anbriyon ak ògàn, apre sa siyal Notch tou kenbe omeyostazi lokal nan divès tisi. Nan mamifè yo, yo te idantifye kat reseptè siyal Notch (Notch1–4) ak senk ligand Notch. Lè yo fin aktive pa ligand Notch, reseptè a pwoteolitikman degaje domèn entraselilè Notch (NICD) epi kontwole ekspresyon jèn atravè entèraksyon ak RBPJ ki se regilatè santral transkripsyon nikleyè nan chemen siyal kanonik Notch la. Siyal Notch se lajman ki gen rapò ak sistèm iminitè a, kote siyal Notch patisipe nan devlopman selil iminitè nan tou de liy lenfoyid ak myeloid epi tou kontwole fonksyon selil iminitè tèminal différenciés pou ajiste repons iminitè yo nan kondisyon omeyostaz ak maladi (Vanderbeck). ak Maillard, 2021). Nan etid resan yo, akimile prèv sou Notch siyal patojèn ki enplike nan plizyè maladi otoiminitè sijere vize chemen ki gen rapò ak Notch ta yon entèvansyon pwomèt terapetik. Se poutèt sa, yon rezime konesans aktyèl sou règleman an nan patojèn, espesyalman repons yo enflamatwa, nan maladi otoiminitè pa chemen an Notch se enfòmatif ak perspicaces pou konsepsyon terapi.

Twa sou kat Notch reseptè jèn loci yo te idantifye kòm alèl risk nan maladi otoiminitè (Tablo 1). Anplis de sa, yo te idantifye locus jèn nan RBPJ kòm yon alèl risk RA, ak loci nan DLL1 ak DLL4 yo te idantifye kòm alèl risk nan SLE, paralezi miltip, ak dyabèt tip I (Tablo 1). Kidonk, siyal Notch disregulated la se jenetikman enplike nan maladi otoiminitè. Isit la, nou pral diskite sou règleman ki gen rapò ak Notch pandan patojèn RA ak SLE, de maladi otoiminitè ki asosye ak varyant risk nan reseptè Notch, ligand, ak loci RBPJ ak gwo prévalence ak gwo atansyon.

Figi 2 Kategori fonksyonèl eleman jenetik ki kache maladi otoiminitè yo

Upregulated Notch siyal kontribye nan patojèn RA

Nan pasyan RA, yo te idantifye aktivasyon reseptè Notch nan tou de selil iminitè ak selil ki pa iminitè yo. Nan liy lenfoyid, yo te idantifye deklanchman Notch1 nan selil T sinovyal yo (Yabe et al., 2005), ak selil T periferik pasyan RA aktif yo montre ekspresyon Notch2, 3, 4 regilasyon ak aktivasyon siyal Notch (Jiao et al., 2010). Nan sourit kolagen II iminize, siyal Notch la aktive nan sinovium la, epi manifestasyon ki sanble ak RA yo soulaje lè anpèchman siyal Notch pa inhibiteurs -sekretaz (Choi et al., 2018; Jiao et al., 2014; Jiao et al. , 2011; Park et al., 2015). Nan pifò etid sa yo, yo te sigjere rapò chanjman Th1/Th17 ak Treg pa chemen siyal Notch la pou rezilta maladi pwogresif nan modèl sourit (Choi et al., 2018; Jiao et al., 2014; Jiao et al., 2011) , kote Notch3 ak DLL1 ankouraje tou de Th1 ak Th17 ekspansyon (Jiao et al., 2011), DLL3 ankouraje ekspansyon Th17 (Jiao et al., 2014), ak Notch1 siprime Treg popilasyon (Choi et al., 2018). Sepandan, fonksyon siyal Notch ki depann sou kontèks la prezante pa etid diferan ta ka rezilta varyasyon nan mitan diferan sistèm eksperyans. Malgre ke pwomosyon ekspansyon Th17 pa DLL1 te montre pa Jiao et al. atravè tretman DLL1 nan vitro selil mononukleyè larat (Jiao et al., 2011), nan yon lòt etid, DLL1 echwe pou pou ankouraje ekspansyon Th17 (Jiao et al., 2014). Se poutèt sa, Lè nou konsidere ke efè benefik bloke siyal Notch yo te konsistan nan modèl sourit maladi RA, mekanis detaye a, espesyalman kontribisyon espesifik nan chak reseptè Notch ak ligand rete yo dwe klarifye. Sourit knockout espesifik pou reseptè Notch ak ligand yo ta dwe itil pou evalye espesifikman fonksyon siyal Notch nan patojèn RA ki te medyatè nan selil T.

Aktivasyon siyal Notch yo obsève tou nan selil myeloid nan tou de pasyan RA ak modèl sourit maladi RA (Sekine et al., 2012; Sun et al., 2017). Kòm mansyone nan patojèn RA, selil myeloid, espesyalman monosit, ak selil ki sòti nan monosit, ta ka fonksyone swa kòm macrophages oswa osteoclasts ankouraje enflamasyon ak ewozyon nan zo yo. Pandan ke, Notch siyal, tout bon, patisipe tou de pati yo, modulation polarizasyon nan macrophages ak diferansyasyon nan osteoclasts. Siyal Notch ankouraje polarizasyon enflamatwa nan makrofaj nan divès kondisyon (Shang et al., 2016). Sepandan, fonksyon pro-enflamatwa nan siyal Notch nan makrofaj se anpil mwens karakterize nan enflamasyon ki gen rapò ak RA. Vreman vre, anpèchman mondyal siyal nottch rezilta nan fenotip ipè-enflamatwa ranvèse nan makrofaj nan modèl sourit maladi RA (Sun et al., 2017). Kòm diskite nan fonksyon Notch nan selil RA T, li enpòtan tou pou mennen ankèt sou kontribisyon espesifik pè reseptè-ligand Notch nan makrofaj nan repons enflamatwa nan patojèn RA. Pou osteoclastogenesis, yo te montre siyal Notch pou tou de pozitivman ak negatif kontwole diferansyasyon osteoclast (Shang et al., 2016), ki ta ka rezilta nan swa diferan reseptè-ligand Notch siyal aktivasyon oswa varyasyon yo nan diferan sistèm eksperimantal. Aktyèlman, règleman an pa diferan Notch reseptè-ligand pè nan osteoclastogenesis ki gen rapò ak RA ta ka ipotèz, kòm yon etid anvan ki montre ke Notch2 / DLL1 ankouraje, men Notch1 / Jagged1 siprime devlopman osteoclast anba yon sistèm eksperimantal inifye (Sekine et al., 2012). ). Siyal Notch jwe tou yon wòl enpòtan nan patojèn RA ki te medyatè fibroblast sinovyal. Patojèn ki kontribye pa fibroblast patojèn Notch-medyatè relativman byen dokimante, paske pifò rezilta yo sòti nan echantiyon pasyan yo, epi yo solidifye pa yon sistèm in vitro ki byen kontwole. Premyèman, yo te idantifye deklanchman Notch nan fibroblast sinovyal nan sinovyòm pasyan RA yo (Ando et al., 2003; Ishii et al., 2001; Nakazawa et al., 2001a; Nakazawa et al., 2001b; Wei et al., 2020). ; Yabe et al., 2005). Anplis de sa, anviwònman enflamatwa pwovoke siyal Notch aktive, tankou twòp TNF ak ipoksi (Ando et al., 2003; Gao et al., 2015; Gao et al., 2012; Jiao et al., 2012; Nakazawa et al., 2012; ., 2001a; Nakazawa et al., 2001b). Anpèchman deklanchman Notch pa inhibitor -sekretase pa sèlman soulaje pwopagasyon fibroblast ki pwovoke enflamasyon, men tou diminye pwodiksyon enflamatwa sitokin, tankou IL-6 (Jiao et al., 2012; Nakazawa et al., 2001a). Pou mekanis espesifik, siyal Notch1 te enplike fonksyonèl nan fibroblast RA enflamatwa (Gao et al., 2015; Nakazawa et al., 2001a; Nakazawa et al., 2001b), ak siyal Notch3 te dènyèman idantifye kòm medyatè ekspansyon patojèn nan. THY1-eksprime fibroblast RA (Wei et al., 2020). Bay tantativ siksè yo nan modèl bèt eksperimantal, chemen an siyal Notch ka reprezante yon sib terapetik pwomèt RA. Pandan ke mekanis an detaye, espesyalman Notch siyal la reglemante repons Th1/Th17 nan patojèn RA, toujou bezwen plis envestige. Anplis, pou yon pi bon konsepsyon terapi, evalyasyon patojèn RA ki medyatè pa diferan reseptè Notch oswa ligand yo ta dwe fèt konplè, jan sa pwouve pa sèlman modere soulajman maladi pa bloke Notch1 konpare ak Notch3 blokaj nan serik sourit K / BxN transfere sourit RA. modèl (Wei et al., 2020).

Tablo 1 Rezime reseptè Notch, ligand ak alèl risk ki gen rapò ak RBPJ idantifye pa etid GWAS nan maladi otoiminitè

Siyal Notch disregulated ki asosye ak patoloji SLE

Nan pasyan SLE, yo te obsève regilasyon nan siyal Notch nan tisi ren ki domaje lokalman. Espesyalman, ekspresyon Notch3 reglemante nan tisi ren pasyan ki gen nefrit lupus konpare ak moun ki an sante (Breitkopf et al., 2020). Anplis, deklanchman Notch siyal nan tisi ren ak nefrit lupus pwouve pa klivaj Notch1 ak Notch2 ak lokalizasyon nikleyè Notch1 ak Notch3 nan podosit (Lasagni et al., 2010; Murea et al., 2010). Anplis pasyan yo, modèl sourit eksperimantal ki montre sendwòm ki sanble ak lupus montre tou siyal Notch ki chanje nan tisi ren yo (Breitkopf et al., 2020; Lemos et al., 2019; Zhang et al., 2010). Malgre ke anpèchman siyal Notch mondyal la soulaje domaj tisi ren yo ak pwodiksyon otoantikò nan yon modèl sourit lupus (Teachey et al., 2008; Zhang et al., 2010), kontribisyon yo soti nan siyal Notch nan kalite selil espesifik nan patojèn SLE yo. toujou anba evalyasyon. Sou yon bò, siyal Notch obligatwa pou aliye bon jan repons Th1 pandan aktivasyon selil T, epi diferansyasyon Th17 yo te pwouve tou ke yo depann sou siyal Notch (Tindemans et al., 2017). Nan lòt men an, selil Treg yo ta ka kontwole negatif pa siyal Notch nan modèl sourit pou maladi otoiminitè (Tindemans et al., 2017). Kòm mansyone nan anviwònman maladi RA a, wòl pro-enflamatwa nan siyal Notch nan repons selil T yo ta ka ekstrè soti nan konesans aktyèl la ke elevasyon nan siyal Notch nan selil RA T kont pou Th1 ak Th17 améliorée men downregulated Treg repons. Nan pasyan SLE, siyal Notch nan selil T yo dysregulated nan direksyon opoze ant tisi lokal domaje ak san periferik. Kontrèman ak regilasyon an nan siyal Notch nan tisi ren ki domaje (Breitkopf et al., 2020), prèv ki montre diminye siyal Notch nan selil T periferik yo te kolekte kòm, premye, ekspresyon Notch1 ki mouri a nan selil T pasyan SLE yo te medyatè. cAMP-responsive element modulator (CREM) asosye regilasyon epigenetik suppressive (Rauen et al., 2012); Dezyèmman, deklanchman siyal Notch la ta ka tou downregulated nan selil T pasyan SLE yo atravè entèraksyon idrosolubl CD46 entèfere ant Jagged1 ak reseptè Notch (Ellinghaus et al., 2017). Malgre ke anpèchman siyal Notch ak inibitè -sekretase nan sourit ki gen tandans lupus siyifikativman soulaje pwodiksyon otoantikò ki gen rapò ak lupus, nefrit, ak enflamasyon lokal yo, repons selil T nan siyal Notch sanble jwe yon wòl pwoteksyon nan pwogresyon maladi SLE. Nan pasyan SLE ak sourit lpr, guanidinylated YB-1 ki asosye ak maladi a fonksyone kòm yon ligand pou Notch3 pou medyatè aktivasyon Notch nan tisi ren yo epi ankouraje pwodiksyon IL-10 nan selil T atravè Notch3 (Breitkopf et al. , 2020). Menm jan an tou, nan san periferik SLE, deklanchman Notch entèfere pa CD46 idrosolubl anpeche chanje selil IFN- + Th1 nan IL-10 ki pwodui IFN- + selil Th1 (Ellinghaus et al., 2017), ki te rele kòm selil Tr1 epi jwe wòl nan tolerans iminitè periferik (Pot et al., 2011). Pandan se tan, selil T efèktè yo nan pasyan SLE yo rezistan a règleman sipresyon Treg (Vargas-Rojas et al., 2008; Venigall et al., 2008). Mekanistikman, aktivasyon Notch nan selil T efèktè yo potensye resevwa siyal TGF nan Treg pou medyatè tolerans iminitè (Grazioli et al., 2017). Kidonk, kontoune nan repwesyon pa Treg nan selil SLE T trè posib yo dwe atribiye a diminye siyal TGF Notchcoopted. Etandone wòl enpòtan Treg nan tolerans iminitè, yo te idantifye defo quantitative ak kalitatif nan Treg tou nan pasyan SLE (Valencia et al., 2007; Vargas Rojas et al., 2008). Lè sa a, ta ka diminye aktivite Notch nan selil T kontribye nan repons Treg disfonksyonèl nan pasyan SLE tou? Kounye a, etid yo pa manipilasyon espesifik nan siyal Notch nan selil Treg sourit sijere fonksyon sipresyon Notch siyal nan antretyen Treg oswa fonksyon nan anviwònman ki gen rapò ak maladi otoiminitè (Charbonnier et al., 2015; Rong et al., 2016). Sepandan, règleman ki gen rapò ak Notch la nan devlopman ak fonksyon Treg se pito konplèks, egzanplè pa konklizyon yo enkonsistan sou ekspresyon FOXP3 Notch-medyatè trase pa etid ak divès sistèm eksperimantal, ak rezilta a nan aktivasyon Notch pandan devlopman ak antretyen Treg depann de kontèks yo. , konbinezon yo diferan nan pè Notch reseptè-ligand, diferan kalite selil Treg, ak anviwònman tisi espesifik, ki te revize konplè pa Paola G. et al. (Grazioli et al., 2017). Pou Treg nan pasyan SLE, ekspresyon ki ba CD25 se yon lòt defo Treg ki gen rapò ak maladi ki ta ka gen rapò ak siyal Notch (Horwitz, 2010). Malgre ke yo te idantifye lokal jèn IL2RA (CD25) kòm youn nan alèl risk pou SLE, mitasyon jenetik sa yo te kapab apèn eksplike ekspresyon ki ba CD25 nan selil SLE T repoze yo (Costa et al., 2017). Enteresan, siyal Notch ta ka kenbe ekspresyon CD25 nan selil T (Adler et al., 2003), ki fè li posib ke downregulation nan siyal Notch ta ka mennen nan defo nan ekspresyon CD25 nan selil T pasyan SLE yo. Se poutèt sa, diminye aktivite Notch nan selil T pasyan SLE yo ta ka ipotèz kòm youn nan rezon pou domaj nan Treg, ak diseksyon an plis nan siyal Notch nan selil SLE Treg ta ka enfòmatif pou elabore repons Treg ki reglemante ak dan pandan patojèn SLE. .

Dapre karakterizasyon dirèk nan siyal Notch nan tisi ren pasyan SLE, aktivasyon siyal Notch te pwouve pa ogmantasyon klivaj Notch1 ak Notch2 ak ogmante ekspresyon Jagged1 nan glomerulus (Murea et al., 2010), ak ogmantasyon nikleyè Notch1 ak Notch3. nan PDX + podosit ak ogmante Notch3 nikleyè nan CD 24+ selil progenitor podocyte ren nan tisi ren pasyan SLE (Lasagni et al., 2010). Anplis de sa, severite glomerulosclerosis byen asosye ak ogmantasyon Notch1 k ap fann nan podosit (Murea et al., 2010). Podosit yo se pi gwo eleman estriktirèl nan glomerulus la, ak nefrit lupus manifeste pèt la nan podosit. Patolojikman, siyal Notch kontribye nan pèt podosit pandan konvèsyon patojèn nan tisi ren pa reglemante rejenerasyon podosit. Pou mekanis detaye, selil podocyte imen yo te izole ak kiltive yo diferansye nan podosit nan vitro, ak downregulation nan siyal Notch gen rapò ak arestasyon sik selil G2 / M pandan diferansyasyon (Lasagni et al., 2010). Malgre ke ranfòse deklanchman siyal Notch la lè yo twòp eksprime Notch3-NICD nan selil podocyte yo fè pwomosyon ekspresyon jèn makè podosit yo, selil progenitor yo te pouse nan pwen kontwòl sik selil la pa aktive siyal Notch, ki te lakòz lanmò selil podosit. pa mitoz defektye (Lasagni et al., 2010). Anplis de nefrit lupus, lòt modèl nefropatik nan sourit montre tou ke Notch siyal aktivasyon, espesyalman Notch1, ak Notch3, nan podosit rezilta nan pèt podosit, domaj tisi ren, ak fonksyon ren ki gen pwoblèm (Asanuma et al., 2017). Sepandan, aktivasyon Notch2 nan podosit sanble fonksyone kòm bouk fidbak pwoteksyon pou limite lanmò selil (Asanuma et al., 2017). Etandone deklanchman Notch2 ogmante nan podosit pasyan SLE (Murea et al., 2010), anpèchman mondyal la nan siyal Notch pa inhibitor -sekretaz ta ka endezirab mennen nan malfonksyònman nan chemen pwoteksyon intrinsèque sa yo. Kontrèman ak efè patojèn an jeneral nan siyal Notch regilasyon nan kondisyon maladi ki gen rapò ak RA, twoub yo nan siyal Notch nan pasyan SLE medyatè règleman diferan nan pwogresyon maladi nan fason ki depann de kontèks. Se poutèt sa, vize siyal Notch pou rezon terapetik ak anpèchman mondyal pou aktivasyon se endezirab (Grosveld, 2009), epi yo prevwa entèvansyon ak espesifik pou siyal Notch nan terapi SLE. Nòt, ekspresyon DLL4 nan DC yo kontwole anba kondisyon enflamatwa nan tou de moun ak sourit, ak DLL4 nan DC yo ka aktive siyal Notch nan selil T pou pwovoke repons Th1 ak Th17, ki sijere potansyèl estrateji ki ka geri ou pa vize DLL4 pou ranvèse Th1/. Th17 dominan repons enflamatwa (Meng et al., 2016). Anplis, ekspansyon DCs timik pa bloke DLL4 ankouraje diferansyasyon Treg (Billiard et al., 2012), ak inaktivasyon DLL4-medyatè siyal Notch nan modèl sourit maladi otoiminitè rezilta yo nan remisyon maladi ak mwens repons selil T enflamatwa. Biyar et al., 2012; Reynolds et al., 2011). Kòm pi wo a, pa sèlman asosyasyon jenetik la, men disregulation nan siyal Notch nan maladi otoiminitè mennen nan pwogresyon maladi a nan maladi otoiminitè. Etandone reseptè yo, ligands ak menm anzim kritik nan siyal Notch yo se sib pwomèt dwòg, plis envestigasyon translasyonèl ki vize règleman Notch ki depann de kontèks la, espesyalman pou selil T nan maladi otoiminitè yo, mande pou yon evalyasyon detaye pou pè reseptè-ligand Notch espesifik yo. kontribye nan repons otoiminitè Th1/Th17 dezekilib. Denye men pa pi piti, efè jenetik aktyèl yo sou siyal Notch yo toujou lajman enkoni nan maladi otoiminitè. Majorite varyant jenetik idantifye ki aliyen ak siyal Notch yo distribiye nan rejyon ki pa kode (Tablo 1), ki sijere ke varyant jenetik sa yo medyatè règleman transkripsyon atravè eleman regilasyon ADN, men yo pa entèfere ak tradiksyon an. Se poutèt sa, règleman aktyèl pozitif oswa negatif nan siyal Notch la ta dwe plis evalye ak metodoloji avanse, tankou CRISPR-Cas sistèm-aplike koreksyon genòm, ak règleman espesifik selil-kalite a ta dwe konsidere tou pandan evalyasyon an (Stewart et al. , 2020).

Mitokondri-santre metabolis ki asosye jèn nan otoiminite

Pami dè santèn de loci risk idantifye nan maladi otoiminitè, gen jèn ki gen rapò ak fonksyon mitokondriyo ak metabolis selilè. Pou egzanp, C4orf52 nan RA ak CMC1 nan AS kode eleman yo nan asanble règleman tradiksyon mitokondriyo entèmedyè nan cytochrome c oksidaz (MITRAC) (Ellinghaus et al., 2016; Okada et al., 2014; Timón-Gómez et al., 2018). ). SNP sa yo sijere transpò elèktron disregulated nan manbràn enteryè mitokondri yo, ak ipèpolarizasyon mitokondriyo ki vin apre ak sentèz ATP ki gen pwoblèm ka mennen nan pwodiksyon ROS, chanje pwogram metabolik, ak vilnerabilite nan lanmò selil enflamasyon pwovoke (McGarry et al., 2018). Pou diskite sou wòl patojèn nan fonksyone byen mitokondri nan maladi otoiminitè, nou pral konsantre sou pwodiksyon ROS mitokondri ki santre ak twoub metabolik pandan pwogresyon maladi ak règleman ki gen rapò ak metabolik nan repons enflamatwa nan otoiminite, tankou pwosesis patolojik ki asosye ak RA ak SLE. Nan anpil kondisyon enflamatwa, akimilasyon ROS mennen nan estrès oksidatif. Anjeneral, ROS konsidere kòm yon medyatè pro-enflamatwa, ki agrave enflamasyon atravè plizyè mekanis paralèl. Premyèman, ROS ta ka ankouraje aktivasyon an nan chemen siyal enflamatwa, tankou TNF-induit deklanchman NF-κB (Blaser et al., 2016). Dezyèmman, ROS ta ka aktivman medyatè oksidasyon nan kontni selilè, ki gen ladan ADN mitokondriyo netrofil ki fè yon gwo kontribisyon nan pwodiksyon IFN tip I nan SLE pDCs (Caielli et al., 2016; Lood et al., 2016). Twazyèmman, mitokondri disfonksyonèl anba estrès oksidatif yo asosye ak pwofil metabolik repwograme selil iminitè yo nan anviwònman maladi, ki byen kominike avèk anviwònman enflamatwa lokal yo ak modile fenotip enflamatwa selil iminitè yo (Huang and Perl, 2018). Bay prèv ki akimile sou enflamasyon metabolik ki reglemante nan maladi otoiminitè yo, vize pwofil metabolik repwograme yo te konsidere kòm youn nan estrateji terapetik pwomèt pou tretman maladi otoiminitè.

benefis cistanche pou gason-ranfòse sistèm iminitè

Glikoliz, fosforilasyon oksidatif, ak ROS nan selil RA ak SLE T

Malgre ke metabolis glikoz se youn nan sous enèji prensipal yo pandan repons iminitè a, pwosesis metabolik sa yo divès, refere li a glikoliz, fosforilasyon oksidatif, ak chemen fosfat pentoz. Glikoliz (oswa glikoliz aerobic) ak fosforilasyon oksidatif pwodui ATP pou gaz repons iminitè a, men de wout yo polarize nan de direksyon pou gouvène diferan fenotip enflamatwa selil iminitè yo (O'Neill et al., 2016). Nan pifò ka yo, ogmante glikoliz ki asosye ak selil iminitè enflamatwa, epi ogmante fosforilasyon oksidatif ki asosye ak fenotip anti-enflamatwa oswa ki pa enflamatwa. Nan selil T yo, yo te etidye anpil asosyasyon ki genyen ant estati metabolik ak fonksyon selil T nan diferan sous-ensemble oswa diferan eta aktivasyon (Saravia et al., 2020). Nan ti bout tan, selil Th1 ak Th17 ki gen glikoliz tou mande pou yon chemen glikolitik pou diferansyasyon, ak ekspresyon FOXP3 nan selil Treg kowòdone pwogramasyon segondè oksidasyon mitokondriyo ak metabolis glikoliz ki ba. Nan pasyan SLE, selil T yo montre metabolis glikoz ki wo konpare ak selil T ki soti nan moun ki an sante (Doherty et al., 2014; Yin et al., 2015). Se transpòtè glikoz medyatè absorption glikoz, ak transpòtè glikoz ki pi byen etidye, GLUT1, trè eksprime nan selil SLE T (Koga et al., 2019). Enteresan, sourit yo eksprime GLUT1 yo devlope fenotip lupus (Jacobs et al., 2008), tankou pwodiksyon otoantikò ak depo konplèks iminitè nan tisi ren yo, ki sijere wòl patojèn nan metabolis glikoz amelyore. Pandan se tan, tou de ogmante fosforilasyon oksidatif la ak ogmantasyon pousantaj glikoliz yo te obsève nan selil SLE T (Doherty et al., 2014; Yin et al., 2015), men sa yo ogmante metabolis glikoz echwe pou jenere ATP ak mennen nan yon ATP-privasyon. kondisyon nan selil SLE T, ki se yon pati nan estrès oksidatif enpòtan nan patojèn SLE ki ipèpolarizasyon mitokondri yo kont pou echèk jenerasyon ATP ak ankouraje pwodiksyon ROS (Perl, 2013). Anplis, akimilasyon nan ROS ta ka tou rezilta nan yon sistèm ki gen pwoblèm ROS-netralize, antioksidan-glutathione, ak NADPH soti nan chemen an fosfat pentoz, nan pasyan SLE (Gergely et al., 2002; Perl et al., 2015). Kidonk, ogmante glikoliz ka ankouraje diferansyasyon Th1 oswa Th17 nan pasyan SLE ki baze sou rezilta anvan yo. Anplis de sa, estrès oksidatif ki manifeste pa akimilasyon ROS ta ka kontribye tou nan repons selil T chanje, kote ogmante estrès oksidatif ki asosye ak repons Th1 / Th17 amelyore ak pwogresyon maladi SLE (Scavuzzi et al., 2018). Sijè pwomosyon diferansyasyon Th17 pa ROS nan divès kondisyon otoiminite te deja rezime (Peng et al., 2021). Kidonk, ak glikoliz regilasyon ak siyal redox nan selil SLE T yo, yon repons selil T dominan Th1/Th17 ka sòti nan chemen metabolik rewired sa yo. Selil T nan pasyan RA yo soufri tou mank ATP, ki ta ka soti nan byogenesis mitokondriyo ki defektye ki te koze pa defisyans nuclease MRE11A nan selil RA T (Li et al., 2016b; Li et al., 2019b). Yon lòt mekanis pou privasyon ATP se metabolis glikoz rewired nan selil RA T yo. Kontrèman ak glikoliz amelyore nan selil SLE T, selil RA T yo montre yon pwofil metabolis glikolitik ki ba (Yang et al., 2013; Yang et al., 2016). Aktyèlman, metabolis glikoz toujou itilize pa selil RA T, men glikoliz chanje nan chemen pentoz fosfat pa ekspresyon ensifizan nan anzim glikolitik 6-fosfofrukto-2-kinaz (PFKFB3) ak regilasyon glikoz{{43} }fosfat dehydrogenase (G6PD) (Yang et al., 2013). Kontinwe, ipèpwodiksyon NADPH soti nan chemen an fosfat pentoz netralize ROS nan selil RA T yo, ak redox-sansib kinase, ataxia telangiectasia mutation (ATM), rete inaktif pandan pwopagasyon selil T, ki pèmèt selil RA T yo hyper-proliferasyon pa contournement. G2 / M pòs sik selil la ak plis diferansye nan selil Th1 ak Th17 (Yang et al., 2016). Kidonk, metabolis glikoz fè pwomosyon patojèn RA atravè repons enflamatwa T-selil enflamatwa pa mwayen pentoz fosfat.

Anòmal metabolik nan lòt selil iminitè nan otoiminite

Nan tou de kondisyon maladi ki gen rapò ak RA ak SLE, san konte selil T, siyati metabolik macrophages ak lòt selil iminitè yo lajman enkoni. Anba anviwònman enflamatwa, makrofaj aktive adapte yo ak mitokondri ki pa fonksyone epi ankouraje glikoliz pou mezire jiska ase pwodiksyon ATP (Kelly and O'Neill, 2015). Pandan se tan, pousantaj redwi fosforilasyon oksidatif pral fè metabolit nan sik asid trikarboxilik (TCA) akimile, ki ta ka modile ekspresyon jèn enflamatwa, tankou HIF1 succinate-stabilize pou ekspresyon Il1b (Murphy and O'Neill, 2018). Makwofaj oswa monosit ka sibi menm repwogram metabolik nan maladi otoiminitè. Pou egzanp, nan RA synovium, pa sèlman anrichi laktat sijere yon wo nivo de glikoliz nan tisi (Fujii et al., 2015; Haas et al., 2015; Kim et al., 2014), men akimilasyon nan metabolit entèmedyè nan la. Sik TCA tou evidan nan likid RA synovial (Kim et al., 2014). Malgre pwofil metabolik espesifik makwofaj yo detèmine nan RA synovium, otokrin oswa parakrin succinate te enplike nan medyatè pwodiksyon IL-1 patojèn nan makrofaj RA sinovial atravè reseptè succinate ki eksprime macrophage, GRP91 (Littlewood-Evans). et al., 2016). Se poutèt sa, repwogram metabolik nan tisi enflamatwa enfliyanse pwofondman wòl patojèn nan makrofaj nan maladi otoiminitè, ki te koze pa siyal metabolik intrinsèques oswa ekstèn (Liang et al., 2020). Pli lwen karakterizasyon metabolik nan macrophages ak lòt selil iminitè nan maladi otoiminitè ta dwe enfòmatif apwofondi konpreyansyon nou sou mekanis patojèn ki gen rapò ak metabolis iminitè yo.

Pèspektiv nan lavni: konprann otoiminite nan nivo selil sèl

Sekans sèl-selil nan nivo ekspresyon mRNA pou chak selil endividyèl nan kondisyon enflamatwa bay opòtinite inik pou diseke fenotip enflamatwa nan maladi otoiminitè nan yon rezolisyon san parèy. Pwofil ekspresyon sèl selil yo ka ede nan idantifikasyon sou-ansanm selil espesifik maladi a nan tisi blesi yo ak sikilasyon, osi byen ke ekstrapolasyon rezo kominikasyon entèselilè konplèks yo. Youn nan egzanp siksè nan envestigasyon patojèn maladi otoiminitè ak scRNA-seq se nan tisi sinovyal RA. Nan 2019, Consortium Accelerating Medicines Partnership Rheumatoid Atrit and Systemic Lupus Erythematosus (AMP RA/SLE) te pibliye envestigasyon milti-sant yo sou karakteristik enflamatwa eleman selilè nan tisi sinovyal RA (Zhang et al., 2019a). Etid sa a te revele fenotip enflamatwa inatandi selil iminitè lokal yo ak fibroblasts, kote fibroblast sublime HLA-DRAhi, men pa monosit, se youn nan pi gwo IL6 ki eksprime kalite selil nan tisi sinovyal RA, ak selil T CD8+, men. pa CD4+ selil T, se pi gwo kontribitè pou selil ki eksprime IFNG nan tisi sinovyal RA yo. Pandan se tan, THY1 (CD90) + HLA-DRAhi subliming fibroblasts yo, IL1B + monosit pro-enflamatwa, ITGAX + TBX21+ selil B otoiminitè ki asosye, ak PDCD1+ selil T asistan periferik ak selil T asistan folikilè. yo te idantifye pa scRNA-seq kòm yon seri selil ki asosye ak RA konpare ak tisi synovial pasyan artroz yo (Zhang et al., 2019a). Konklizyon yo perspicaces sou sous-ansanm selil ki asosye ak RA pa sèlman solidifye wòl patojèn ki te deja idantifye selil T periferik nan sinovyòm RA (Rao et al., 2017), men tou te gide etid sa yo ki te pouswiv patojèn RA ki te medyatè pa fibroblast sublimasyon Notch-induced. ak patojèn HBEGF + monosit subset (Kuo et al., 2019; Wei et al., 2020). Nan sans sa a, eksperyans nan siksè nan analiz scRNA-seq pou tisi sinovyal RA yo ta ka lajman aplike nan tisi enflamatwa nan maladi otoiminitè, ak zouti byoenfòmatik avanse yo ta ka itilize yo idantifye chemen yo siyal enpòtan ki potansyèlman patisipe nan fòmasyon ak fonksyonalite. sous-ansanm selil ki asosye ak maladi (Armingol et al., 2021). Nan kèk ane ki sot pase yo, yo te analize yon seri maladi otoiminitè pa apwòch la nan pwofil ekspresyon yon sèl selil (Baglaenko et al., 2021). Etid sou kalite maladi endividyèl yo te reyalize sèten siksè tankou idantifikasyon sous-ensemble selil iminitè ki asosye ak maladi. Men, ilistre fenotip enflamatwa jenerik kont maladi espesifik nan divès maladi otoiminitè rete difisil akòz difikilte pou entegre seri done diferan ki soti nan diferan sous (Stuart and Satija, 2019). Yon lòt direksyon pwomèt pou analiz done sekans sèl selil se metabolis iminitè sèl selil (Artyomov ak Van den Bossche, 2020). Nan pwofil metabolis konvansyonèl pou selil iminitè yo, metabolit yo mezire nan popilasyon selil esansyèl, ki mande pou yon gwo kantite selil iminitè pirifye nan sèten kalite. Sepandan, gwosè limite ak kantite echantiyon tisi mande estrateji eksperimantal altènatif pou karakterize karakteristik metabolik selil iminitè yo nan tisi enflamatwa ki soti nan pasyan maladi otoiminitè yo. Avèk konpile siksè nan karakteristik metabolik ki soti nan done transcriptome nan selil iminitè yo, yo devlope metodoloji aktyèl yo pou analiz metabolik ki baze sou transcriptom ki baze sou swa analiz ki baze sou chemen oswa metòd ki baze sou analiz balans flux (FBA), ki fèt pou evalyasyon espesifik. chemen metabolik oswa karakterizasyon mondyal rezo metabolik ki konekte entèaktif, respektivman (Artyomov ak Van den Bossche, 2020). Eksitan, tou de analiz ki baze sou chemen ak analiz balans flux yo te aplike avèk siksè pou envestigasyon scRNA-seq ki baze sou nan metabolis iminitè ki gen rapò ak maladi (Miragaia et al., 2019; Wagner et al., 2021). Se poutèt sa, konbine pwofil ekspresyon sèl-selil ak zouti byoenfòmatik avanse ta ka yon apwòch pwisan nan diseksyon estati metabolik selil iminitè nan maladi otoiminitè.

Faktè risk jenetik yo te idantifye nan divès maladi otoiminitè, pami ki gen kèk loci jèn kode eleman nan plizyè chemen ak fonksyonalite espesifye nan sistèm iminitè a. Anòmal yo nan chemen sa yo ki asosye ak yon pause nan tolerans pwòp tèt ou ak twòp enflamasyon, kontribye nan patojèn nan, tankou alèl HLA ak prezantasyon antijèn ki gen rapò ak ERAP1/2-, ak IFNAR1-tip I IFN ki gen rapò. chemen. Pandan se tan, kèk varyant jenetik pa t 'kapab dirèkteman aliyen ak otoiminite ak enflamasyon. Chemen ki dèyè variants sa yo yo te asosye fonksyonèl ak maladi otoiminitè ak konesans akimile, tankou siyal Notch ak imino-patojenèz ki gen rapò ak chemen metabolik yo. Nan tan kap vini an, anote varyant yo ak fonksyonalite enkoni nan pwosesis patolojik yo pral bay yon diseksyon pwofondè nan kondisyon predispoze maladi ki gen tandans ak insights terapetik.