Iminite natirèl ak adaptasyon pandan enfeksyon SARS-CoV-2: makè selilè biomolekilè ak mekanis

Résumé

Pandemi kowonaviris 2019 (COVID-19) te koze pa yon sans pozitif RNA yon sèl-brin (ssRNA) sevè sendwòm respiratwa egi kowonaviris 2 (SARS-CoV-2). Sepandan, lòt kowonaviris imen (hCoV) egziste. Pandemi istorik yo enkli variol ak grip, ak terapetik efikas itilize pou diminye fado maladi an jeneral atravè vize efikasman yon repons sistèm iminitè lame konpetan. Sistèm iminitè a konpoze de estrikti lenfoyid prensipal/segondè ak okòmansman uit kalite selil iminitè, ak anpil lòt subtip, travèse manbràn selilè yo itilize kaskad siyal selil ki kontribye nan clearance nan pwoteyin patojèn. Lòt pwoteyin ki diskite yo enkli makè diferansyasyon (CD), gwo konplèks istokonpatibilite (MHC), pleyotropic interleukins (IL), ak chemokines (CXC). Konsèp istorik iminite lame yo se sistèm iminitè natirèl ak adaptasyon. Sistèm iminitè adaptatif la reprezante pa selil T, selil B, ak antikò. Sistèm iminitè natirèl la reprezante pa makrofaj, netrofil, selil dendritik ak sistèm konpleman an. Lòt viris ka afekte ak kontwole pwogresyon sik selilè pa egzanp, nan kansè ki gen ladan papillomavirus imen (HPV: kansòm matris), viris Epstein-Barr (EBV: lenfom), Epatit B ak C (HB/HC: karsinom epatoselilè), ak moun. Viris lesemi selil T-1 (lesemi selil T). Enfeksyon bakteri tou ogmante risk pou yo devlope kansè (pa egzanp, Helicobacter pylori). Faktè viral ak bakteri ka lakòz tou de morbidite ak mòtalite ansanm ak transmèt nan anviwònman klinik ak kominote a lè yo afekte repons iminitè yon lame a. Se poutèt sa, li apwopriye pou kontèkstualize pwogrè nan sekans sèl selil ansanm ak lòt teknik laboratwa ki pèmèt apèsi sou karakterizasyon selil iminitè yo. Devlopman sa yo ofri amelyore klè ak konpreyansyon ki sipèpoze ak kondisyon otoiminitè ki ka afekte pa selil B natirèl (B1+ oswa selil zòn majinal) oswa repons adaptasyon selil T a enfeksyon SARS-CoV-2 ak lòt patoloji. . Kidonk, revizyon sa a kòmanse ak yon entwodiksyon pou òganize enfeksyon respiratwa anvan yo egzamine pwoteyin selilè mesaje anpil valè ak Lè sa a, makè selil iminitè endividyèl yo.

Mo kle: COVID-19; B-selil; netrofil; selil dendritik; T-selil; NK-selil; monosit; makrofaj; natirèl; adaptasyon; sitokin; chemokines; molekil adezyon; antikò; gwoup diferansyasyon; reseptè; pwoteyin; SARS-CoV-2; seroloji

benefis sipleman cistanche-ogmante iminite

1. Entwodiksyon

1.1. Apèsi sou lekòl la

Viriyon kozatif SARS-CoV-2 pandemi COVID-19 gen plis pase kat pwoteyin iminojenik ki konpoze de spike (pwoteyin S), nukleokapsid (pwoteyin N), anvlòp (pwoteyin E), ak manbràn (M). pwoteyin) ak sousinite ki asosye ak pwoteyin akseswar [1,2]. Devlopman terapetik aktyèl la te fèt anvan/apre mas 2020 lè Òganizasyon Mondyal Lasante (OMS) te deklare yon pandemi; Yo konnen SARS-CoV-2 pwopaje ant bèt ak ant jenerasyon [3]. Yo panse ke anviwon 15% mòtalite maladi COVID-19 ta ka akòz nemoni oswa sendwòm detrès respiratwa (ARDS) [4]. Iminojèn vaksen aktyèl yo te devlope lajman kòm dérivés pwoteyin S pre-fizyon ak kandida ki pi nouvo yo ap pwogrese atravè esè klinik ak objektif pou diminye fado maladi kwonik COVID-19 nan popilasyon yo pandan rechèch ap kontinye. Genòm SARS-CoV-2 se apeprè 30 kilobaz ki kode 9860 asid amine epi li defini pa ankadreman lekti ouvè (ORF) ak pwoteyin ki pa estriktirèl (NSP) ki nesesè pou pwopagasyon viral nan tout bèt lame [5]. Genòm SARS-CoV-2 gen 16 ORF ki kode 29 pwoteyin ki nesesè pou pwopagasyon viral ak anpèchman repons iminitè a. Pou egzanp, ORF1a ak ORF1ab kode polipèptid k ap fann nan 16 NSP. Metòd tès molekilè (egzanp, PCR) se zouti dyagnostik ki souvan itilize ki pèmèt analiz ak deteksyon sekans RNA espesifik nan echantiyon yo. SARS-CoV-2 enfekte selil yo atravè chemen respiratwa ak nemosit tip II (ATII) lè l sèvi avèk anzim konvèti anjyotansin 2 (ACE-2) kòm reseptè prensipal pou antre [6]. Dezòd ak enfeksyon nan selil ATII ki eksprime ACE2 rive nan manbràn fosfolipid. Lòt reseptè ki eksprime sou tout lekosit, plakèt, ak selil andotelyo gen ladan divès gwoup makè diferansyasyon (CD), pou egzanp, CD3, CD4, ak CD19, pami lòt moun. Gen kèk ki enplike tou kounye a nan premye antre SARS-CoV-2 selilè ki gen ladan proteaz transmembranè tip II (TMPRSS2), reseptè asialoglycoprotein -1 (ASGR1) ak kringle ki gen pwoteyin transmembrane 1 (KREMEN1), dipeptidyl peptidase 4. (DPP4), neuropilin (NRP1), CD147 ak vimentin [7-12]. Se poutèt sa, akòz enfeksyon selilè, selil iminitè kontwole epi devlope nan ògàn lenfatik prensipal yo (egzanp, mwèl zo ak tim), men tou atravè yon rezo ògàn lenfatik segondè (egzanp, amidal ak lòt moun) ki itilize nœuds lenfatik (LNs) ak manbràn selilè. ki pèmèt pèmeyabilite selilè ak migrasyon lenfosit yo trete pwoteyin patojèn enfektye nan tout baryè atravè sistèm nève, dijestif, andokrin, respiratwa, sikilatwa, miskilè ak skelèt. Avansman teknolojik depi 2017 te pèmèt tou pi gwo analiz fenotipik e, kidonk, li pi klè kounye a ke pwoteyin SARS-CoV-2 gen wòl lame diferan. Analiz yo te konfime ke pwoteyin M enpòtan anpil pou rasanble, pwoteyin S se pou antre reseptè selilè, ak pwoteyin N ak E parèt yo dwe potansyèl pwoteyin ki fòme pò [13,14]. Sekans RNA sèl-selil (scRNA-Seq), sitometri koule espèk (FACS), ak sitometri mas (CyTOF) ka detekte makè ki pèmèt analiz fenotip nan tout gwoup selil iminitè [15-18]. Li enpòtan pou remake ke pwoteyin antikò ki enplike nan tès pou enfeksyon SARS-CoV-2 gen faktè varyab ak konsantrasyon antikò imen. Sa yo mezire pa dyagnostik antikò monoklonal dominant pou ki gen anpil balans ki sibi validation kèlkeswa manifakti. Pa egzanp, enstitisyon yo mezire konsantrasyon nan sera itilize plizyè tès ki mezire antikò obligatwa (BAU/mL), lòt moun mezire antikò netralize (nAb nan IU/mL), ak lòt moun mezire konsantrasyon (ng/mL) kòm normalisation rive asire konsistans sou yon echèl mondyal (Materyèl Siplemantè ak Done S1–S5) [19,20]. Se poutèt sa, nan papye sa a, nou revize aktyèl laboratwa ki egziste deja ak etid klinik ki te mezire ak ilistre siyifikasyon estatistik yo ilistre chanje anviwònman iminitè spirasyon selilè a, pou ipotèz ke anpil nan efè enflamatwa yo wè ak SARS-CoV-2 enfeksyon ka gen repons iminitè adaptatif dysregulated. Plizyè patoloji bakteri, viral, ak chanpiyon gen faktè varyab iminolojik ak jenetik ki afekte pa règleman sik selilè ak faktè prezantasyon antijèn. Sa yo afekte plizyè patoloji, ak risk se poutèt sa afekte pa faktè emotivite jenetik. Sa a gen ladan jèn ki kode pwoteyin ki eksprime sou manbràn selil iminitè, tankou antijèn leukosit imen (HLA), yo rele pi gwo konplèks istokonpatibilite (MHC). Sa yo prezante ti fragman pwoteyin (peptide) nan selil sistèm iminitè yo ak makè selilè lokalize ki afekte nan lòt pwoteyin medyatè, jan nou diskite anba a. Selil iminitè yo diskite nan papye sa a bay yon kontèks jeneral ak plis karakterizasyon selilè atravè entèraksyon selil B, selil T, ak chak lòt kat soutip selil yo diskite pi ba a, klase espesyalman pa gwoup pwoteyin diferansyasyon (CD) ki eksprime sou sifas selil ki depann. sou sitokin ak chemokin ki aji kòm siyal selil iminitè ki afekte pa patojèn ekstèn.

1.2. Repons iminijèn vaksen kont SARS-CoV-2 aktyèl yo

Benefis cistanche tubulosa-ranfòse sistèm iminitè

Antijèn vaksen aktyèl oswa antijèn viral premye sistèm iminitè a rekonèt pwoteyin patojèn atravè epitop ki ka mitasyon, kidonk afekte rekonesans selil iminitè atravè reseptè selil B ak T (BCR/TCR). Yo te estime prevansyon maladi kwonik COVID-19 nan varyant pre-Omicron nan rapò sa yo nan iminojèn vaksen aktyèl yo, devlope pa Pfizer/BioNTech, Astra Zeneca, Sinopharm, ak Novavax: BNT162b2: 95.3%, AZD1222: 70.4%, BBIBP. -CorV: 79%. Devlopman iminojèn endike NVX-CoV2373 nan 72% lè tès depistaj kont Omicron BA.1 ak BA4/BA5 [21]. Yo te estime plis rediksyon risk maladi COVID-19 a 86%. Etid popilasyon yo montre repons antikò pwoteyin SARS-CoV-2 varyab (76%:24% repons/pa gen repons). Pwodiksyon an estime nan antikò fonksyonèl nan iminojèn pwoteyin S kounye a dire 6 mwa a 1.5 ane. Mitasyon pwoteyin SARS-CoV-2 S yo kounye a byen dokimante nan lòt etid pou detèmine epitop potansyèl ki afekte repons iminitè [22]. Repons selilè T fonksyonèl, swa moun k ap ede (TH) oswa cytotoxik (TC), yo montre tou CD4+: CD8+ aktivite aktivite nan rapò 96%:54% nan COVID{{35} } maladi [21]. Konpare ak lòt viris respiratwa tankou grip, SARS-CoV-2 S pwoteyin posede pi gwo pousantaj mitasyon nan koòdone Spike/ACE2, ak aparisyon nan varyant Omicron sipòte sa a, ki endike pa BA1, BA2, BA2.75, BA4, BA5, BQ1, ak XBB [23]. Erezman, teknoloji ak teknik laboratwa egziste ki fasilite pwofil selil egzat epi ki pèmèt konparezon selil iminitè ki enpòtan yo. Se poutèt sa, nan papye sa a, nou pral diskite sou wout enfeksyon, cytokine ak pwoteyin makè, epi, finalman, repons selilè endividyèl linaj selil iminitè yo nan lòd selil B, netrofil, monosit / makrofaj / selil dendritik (DC), asasen natirèl (selil NK), ak soutip selil T.

1.3. Mikwo-anviwònman respiratwa

Ògàn aparèy respiratwa ki afekte yo se nen, gòj, larenks, trachea, bronchi, ak poumon ki ekspoze a antijèn ekstèn ki konpoze de kouch selil epitelyal sifas yo. Yon sipèfisi poumon adilt moun gen apeprè 700 milyon alveoli, ak yon sifas ki 70 m2 ak yon dyamèt ant 200 µm ak 500 µm, ki kouvri pa kapilè. Nan kouch alveolè defini sa a, gen selil silye tip I pneumocytes (ATI), osi byen ke selil pneumocyte tip II (ATII) ak alveolè Mφ (AMφ) ki kontwole respirasyon, sekresyon surfactant, ak règleman selil iminitè, respektivman, ansanm ak selil goblet, selil fondamantal, ak lòt kalite selil [24]. Syans bonè (n=7) nan maladi kwonik SARS-CoV-2-pwovoke montre enfeksyon dirèk nan selil ATII atravè kouch glikokalis la ak surfactant, kidonk konpwomèt baryè omeostatik ak fonksyon valv nan ogmante presyon nan O2 respire oswa ekspire. CO2 nan nanobul atravè manbràn selilè kote CO2 pwodui atravè sik asid trikarboksilik (TCA) [25]. Kouch glycocalyx la li te ye genyen yon abondans nan pwoteyin ki afekte fonksyon vaskilè (egzanp, syndecans) ki ka degrade ak afekte vaskilè a, tankou matris metaloproteinases (MMP), heparanase, ak hyaluronidase, atravè aksyon cytokines (IL{). {13}} ak lòt moun) [26,27]. Pwosesis respirasyon sa a depann de epesè manbràn ak solubilite gaz nanobul O2, N2, ak CO2 [28] (gade Figi 1).

Figi 1. Apèsi sou entèraksyon selil iminitè SARS-CoV-2.

1.4. Sitokin ak Pwoteyin Serom pandan Enfeksyon SARS-CoV-2

Elevasyon pwoteyin serik, ki dokimante kòm yon "tanpèt cytokine" ki wo oswa ki pa fonksyone nan maladi SARS-CoV-2-pwovoke COVID-19 kwonik, rive nan anpil lòt patoloji [32]. Sitokin yo se yon gwoup pwoteyin ki dire kout lage pa plizyè selil ki aji kòm mesaje entèselilè. Senèz cytokine ak mekanis sekretè yo enkli liberasyon nan lizozòm, koule nan vesik soti nan manbràn plasma, ak liberasyon nan manbràn plasma. Anpil etid dokimante sa yo, ki pa sijè prensipal la nan revizyon sa a. An konparezon, nan enfeksyon grip (genus Grip A/B/C/D), cytokines IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL{ {9}}, IL-12, IL-13, TNF- , ak IFN- gen rapò ak entèraksyon selil iminitè, jan sa endike anba a nan figi yo. Pandan maladi SARS-CoV-2 COVID-19 pwovoke, lòt pwoteyin yo te konsidere, ki gen ladan transfòmasyon ak faktè kwasans selil endothelial vaskilè (TGF-/VEGF) an konjonksyon avèk MMP espesifik (MMP2, MMP3). , MMP9) [33–36]. Sa yo reprezante pwoteyin re-modèl tisi ak faktè chemotaktik espesifik ki nesesè tou pou dirije chemotaxis leukocyte ant sistèm lenfatik sant jèminal (GC) ak nan tout kò a [34-36]. Chemokin ki enpòtan konsidere anba a gen ladan CXCL10 (IP-10), CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP{1-), ak CCL11 [33-37]. Sepandan, anvan pandemi 2020 la, nan yon kowonaviris ki gen rapò (MERS-CoV) ki te lakòz Sendwòm Respiratwa Mwayen Oryan (MERS), pwoteyin sitokin IL-1, IL-6 ak IL-8 yo te. make kòm kle nan repons lame, tandiske, nan enfeksyon, CXCL10 ak lòt chemokin pleyotropic yo plis envestige ki itilize CXCR3 eksprime sou Mφ, selil T, DCs, ak tou de selil NK / B [38-40]. Sitokin ki anwo yo ak chemokin yo se, Se poutèt sa, tout regilatè natirèl / adaptatif ki kontribye nan kontwòl enfeksyon ak règleman nan serom san. Etid yo endike ke koagulopati ki asosye COVID-19-(CAC) se yon faktè kozatif nan maladi kwonik ak konplèks ki fòme ant selil iminitè natirèl ki afekte pwosesis koagulasyon ak fibrinolitik atravè mekanis enkoni. Se poutèt sa, kategorize COVID-19 te fèt nan malfonksyònman selil endothelial vaskilè, repons ipè-enflamatwa, ak hypercoagulability, ki dokimante aspè sa a nan SARS-CoV-2 patoloji pwovoke ak ki lakòz elevasyon serik nan nivo plasma D. -dimer, C-reyaktif pwoteyin, P-selectin, ak fibrinogen [41]. Plis dènyèman, nan yon pre-enpresyon ki poko revize, yo te envestige 7315 pwoteyin espesyalman nan maladi kwonik COVID-19, ki gen rapò ak pwoteyin konpleman kòm kle nan chemen koagulasyon yo; konpleman C1q sub-inite A, B, ak C (C1QA, C1QB, ak C1QC) te sitou rich nan poumon ak LNs [42]. Konpleman faktè C3, C5, C7, ak C9, nan kontras, yo te souvan upregulated nan LNs ak mi aorta / veso ak downregulated SP-C nan selil ATII [42]. Envestigasyon yo endike de lòt pwoteyin, reseptè pou pwodwi fen glikasyon avanse (RAGE/AGER) ak kanal intraselilè klori (CLIC5), ki asosye tou ak selil ATI, men ke yon pwoteyin ki gen rapò ak SP-C te downregulated espesifik nan selil ATII, kòm pi wo a [42]. Enteresan, otè yo te note yon rediksyon enpòtan nan pwodiksyon IL-12 nan LN ki ka afekte spirasyon DC, jan yo diskite pi ba a. Anpil pwoteyin sik selil regilasyon yo te mezire, tankou yon kinaz siklin-depandan (CDK2), men tou, konplèks replikasyon orijin (ORC) ak nucleoporins (NUC), ki te obsève yo dwe upregulated nan LNs. Anplis de sa, anpil chanjman pwoteyin yo te note kòm korespondan ak chanjman selilè tisi nan glikokalis la. Nan yon etid ka-kontwòl menm jan an ki t ap gade biomarqueurs nan moun ki seropozitif (n=400), chanjman enpòtan tou te rive nan E-selectin (CD62) ak kathepsin B, epi sentòm ki pèsistan yo ka asosye ak gwoup fè-souf. pwoteyin chaperone (HSCB), pwoteyin chòk chalè HSP 90-beta (HSP90AB1), pwoteyin précurseur amyloid-beta (APP), fosfolipaz D Family Member 3 (PLD3), sistatin-C (CST3), ak calprotectin (S{ {93}}A9) [43].

1.5. Pre-2022 Kontèks rechèch laboratwa

Depi 2015, etid rechèch yo te klarifye ke SP te kapab modile repons iminitè lame a nan enflamasyon nan poumon epi, Se poutèt sa, ka yon sib terapetik pandan ogmante dysregulation wè nan maladi kwonik COVID -19 [44]. Gen yon diskòdans nan literati a, e sa ka te neglije pandan pandemi grip 2009 H1N1 [44]. Kòm anpil rapò (n=10) klarifye, ak enfeksyon SARS-CoV-2, gen gwo domaj alveolatè ak blesi andotelyal manbràn selilè, tronboz vaskilè, oklizyon kapilè alveolè, èdèm ak kwasans veso anjyojenik, ak migrasyon lenfosit [44]. Mekanis yo ki kapab lakòz kontwole règleman sitokin yo rive ant tout lekosit ak kesyon ki lakòz sou selil iminitè ak entèleukin respektif (IL), faktè kwasans (GF), chemokines (CXC), ak reseptè respektif oswa ligand (egzanp, CXCR3 ak/oswa CXCR4) ki mande pou plis klarifikasyon anba a [45]. Patojèn SARS-CoV-2 kòmanse ak omeyostaz manbràn deranje ak fòmasyon syncytia ki lakòz, fizyon selil, ak selil miltinucleate akonpaye pa deregleman sistèm iminitè [46-48]. Fòmasyon sa a nan syncytia ta ka inisye pa transmembrane pwoteyin (egzanp, TMEM16) ki kontwole manbràn selil fosfolipid ki rich ki gen ladan fosfatidylserine (PS) [49-51]. Braga et al. itilize tès anpèchman fizyon selil (CFIA) ak mezi in situ nan syans RNA viral (n=41) nan moun ki afekte yo pou klarifye ke moun ki enfekte SARS-CoV{-2 te fusion selil syncytia dominan ki te genyen napkin, ki trete SP-B komen nan selil ATII [50]. Yo te note ke, lè yo regle yon chanèl ion ki depann sou kalsyòm ak yon sèl anzim scramblase ki kontwole PS, pwoteyin S la parèt klèman pou aktive pwoteyin transmembran (TMEM) nan sifas manbràn selilè a oswa nan manbràn òganèl [49]. Pou egzanp, youn nan TMEM16 sa yo se yon pati nan yon fanmi pwoteyin ki gen ladan chanèl iyon kalsyòm-depandan ki responsab pou règleman PS nan yon kouch nòmal ki rich ak kalsyòm ak arjinin [49]. An menm tan, yo konnen kounye a ke SARS-CoV-2 ORF3a ka afekte yon kanal ion kalsyòm reglemante, TMEM16F, ki reglemante pa PS, ki ka ogmante aktivite prokoagulan atravè konplèks tenase ak prothrombinase, ki se regilatè kle nan chemen koagulasyon an. [50–52]. Se poutèt sa, chanjman lokalize sa yo dedwi wout pou antre SARS-CoV-2 nan mikroanvironnman epitelyal la. Vreman vre, kouch glikokalis ki rich ak idrat kabòn ki kouvri selil epitelyal mukozal yo genyen tou yon melanj de glikoprotein mucin (MUC), glikozaminoglikan, ak lòt glikoprotein, ki pwolonje ak antoure sily epi nòmalman fonksyone pou netwaye pi gwo bakteri. Rechèch awogan dènyèman te revele ke sily, mikrovilli, ak fonksyon larim rete kle pou adezyon SARS-CoV-2 ak antre reseptè-medyatè nan selil epitelyal, ki sanble yo aji kòm adezif. Pwoteyin MUC yo se pwoteyin ki gen gwo pwa molekilè ki fòme grap larim. Nan maladi COVID-19, okòmansman (n=16) de kalite musin yo te envestige anpil, nan yo ki te atache manbràn MUC1 ak MUC5AC ki fòme jèl parèt nan nivo siyifikativman elve. Se poutèt sa, clearance patojèn nòmal atravè pwoteyin mucin ka deranje, fasilite SARS-CoV -2 antre pou pèmèt pèsistans viral [53-56]. Sa ki enpòtan, lòt rechèch endike ke, anplis ORF3a, lòt SARS-CoV-2 pwoteyin ki gen ladan E ak ORF8 ka aji pou rasanble ak fòme chanèl ion toksik [57,58].

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

Klike la a pou w wè pwodwi Cistanche Enhance Immunity

【Mande plis】 Imèl:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1.6. Wòl Toll-like Receptors (TLR) oswa TLR-Enduced IFN Dysregulation

Yo nan lòd yo monte yon repons anti-viral, anjeneral, kalite I IFN pwodui [59]. Rechèch aktyèl yo kontredi sa, kòm pwodiksyon IFN tip I prezante kòm benefisye ak prejidis nan maladi COVID-19; sepandan, syans ki egzamine sendwòm respiratwa Mwayen Oryan (MERS) ak viris respiratwa syncytial (RSV) endike tan pwodiksyon IFN tip I afekte repons selilè [59,60]. Konsiderasyon adisyonèl yo se reseptè rekonesans modèl sifas ak cytosol (PRRs) ki inisye kaskad siyal en utilisant NF-kB, tip I IFN, ak chemen inflammasome [43-46,61]. Men sa yo enkli pwoteyin molekilè ki asosye ak domaj (DAMP) ki gen ladann yon myriad de pwoteyin ki antoure ak nan espas nikleyè ak ekstraselilè ki gen ladan dis reseptè Toll-like (TLRs) ki konsève, jèn retinoyik ki enduzib-I-(RIG-I)-like. reseptè yo, reseptè Nod-like (NLRs), reseptè AIM2-tankou, ak detèktè ADN ak RNA intraselilè, ki mennen nan pwodiksyon cytokin pro-enflamatwa oswa anti-viral ki nesesè pou repons adaptatif antijèn espesifik [61,62 ]. Pa egzanp, IL-1RA se yon reseptè DAMP, ki, yon fwa yo lage anndan selilè, li li ak inisye IL-1 lage, ki sipòte pa etid ka (n=71) ki montre sa a. se te ka a nan maladi kwonik COVID-19 ansanm ak IL-10, ki se lajman imunosuppressive [63,64]. Li konnen ke pwoteyin SARS-CoV-2 yo rekonèt pa detèktè selilè epi, kidonk, wòl TLR3/4/7 yo enterese nan tèm ki selil iminitè yo eksprime sa yo. TLR3 pi abondan nan selil NK, tandiske TLR4 pi komen nan Mφ. Reseptè toll-like (TLRs) transduce siyal atravè MyD88 ak TRIF. Pifò TLR yo itilize MyD88 pou deklanche pwodiksyon sitokin enflamatwa; TLR3 se eksepsyon a ak siyal sèlman atravè TRIF, pandan y ap TLR4 se inik nan ke li ka mare ak siyal atravè swa MyD88 oswa TRIF nan faktè transkripsyon nikleyè. Etid ki te fèt avan yo nan vitro endike ke TLR3/7 ka asosye ak IL-1, IL-1, IL{-4, ak IL-6 lage [65]. Se poutèt sa, lòt etid te envestige nati TLR7 kòm yon faktè risk nan maladi grav COVID-19 [66]. Wòl TLR yo nan siyal selil iminitè a se lajman klè, epi yo pral san dout bezwen plis rechèch, men li enplike nan siyal selil T [67]. TLR4 prezante sou monosit, Mφ, ak DCs, ak nan kèk selil ki pa iminitè, tankou selil endothelial, epi li gen yon wòl nan tou de LPS-induit Gram-negatif bakteri CD14 selil iminitè trafik, epi, enteresan, ka kontwole ROR t + repons selil T regilasyon nan kolit [68-70]. Esè klinik konsènan nouvo terapi ki afekte TLR yo ap kontinye (NCT05089110, NCT04526977, ak NCT05293236) nan tou de patoloji COVID ak VIH ki pral klarifye sa plis (gade Materyèl Siplemantè). Wòl SP-A a, jan yo diskite pi wo a, se anba rechèch, epi li posib ke ekspresyon TLR4 gen efè diferans nan sistèm ògàn chwazi depann sou aktivasyon, jan yo wè nan tibebe ki fenk fèt, kote yo te montre deklanchman TLR2/4 nan estimile en siyal ekstraselilè. kinaz reglemante (ERK) ak pwoteyin kinaz B (AKT) ak IL-6 chemen ki pa chanje ant timoun ak granmoun [71]. Ekspresyon sou tou de plakèt ak Mφ alveolatè ta ka afekte chemen tronbotik ak iminitè ansanm ak ekspresyon redwi sou selil ATII, ak konfimasyon nan syans sou bèt, ki dènyèman yo te montre yo konekte TLR4 ak ekspresyon mRNA cytokine entesten [72-74]. TLR4 klèman gen yon enfliyans sou plakèt atravè agrégation ak ekspresyon P-selektin, ak fòmasyon nan total melanje ant plakèt ak netrofil, ak nan mikwòb ak LPS deklanche sentèz ak / oswa sekresyon nan faktè von Willebrand (vWF), faktè plakèt 4 (CXCR4). ), ak thromboxaneA2 (TXA2), ansanm ak NETosis ak upregulation CD11b ak lòt molekil adezyon (Done Siplemantè S1) [75,76]. Okòmansman idantifye an 1957 pa Isaacs ak Lindemann, yo te jwenn IFN nan sekresyon pou anpeche kwasans viral ak timè. Kounye a yo klase nan twa gwoup ak soutip endividyèl: Tip I, II, ak III. Kalite I IFN yo konpoze de IFN- ak IFN- (tou IFN-δ, IFN-ε, IFN-κ, IFN-τ, IFN-ω, ak IFN-ζ) men tou nan Tip II se IFN-, pandan y ap tip III IFN. englobe IFN-λ [77]. Konsènan sansiblite SARS-CoV-2 a IFN, etid ka klinik bonè yo endike SARS-CoV-2 sansiblite a IFN- ak IFN- nan vitro, sepandan, etid tisi ki pi resan yo endike ke IFN- ak IFN - repons te kapab paradoksal fasilite pwopagasyon viral soti nan epitelyal respiratwa a nan vaskilè a atravè enfeksyon selil andotelyal dirèk [78,79]. Dènyèman, kalite III IFN-λ yo te envestige epi li anba rechèch klinik apre etid anvan yo (n=257) ki dokimante redwi IFN-λ2 pandan maladi kwonik COVID-19 [80]. Sous selilè pwodiksyon IFN SARS-CoV{-2 enfeksyon pwovoke se lajman enkoni kounye a, paske reseptè IFN yo sitiye nan selil B, monosit, Mφ, lenfosit T, selil glial, newòn, ak selil dendritik plasmacytoid (pDCs) , nan mitan lòt moun [60,61]. Enteresan, repons epitelyal nan syans vitro montre ke IFN- ka ankouraje SARS-CoV-2 enfeksyon nan kilti selil yo amelyore diferansyasyon selil nan enterosit nan vitro [81]. IFN-λ te wè aktive pa bakteri, ki gen ladan Staphylococcus aureus [82]. Se nan nòt ke tip II IFN ak tip III IFN ka sekrete pa selil NK ak T, ak kèk etid dokimante si kalite III IFN afekte klas antikò witching. Se poutèt sa, kòm yon medyatè kle nan repons anti-viral nan aparèy respiratwa a, li se kounye a yo te wè ke ekspresyon jèn IFNA2 ak IFNG nan aparèy respiratwa a akonpaye pa ogmantasyon nan IFNB1, epi tou ak redwi IFNA2 bonè, men ke repons IFN sa a. sanble rive nan sera olye ke tisi [83–85].

2. Sistèm iminitè natirèl ak rechèch SARS-CoV-2

2.1. Devlopman Selil B Depandans sou Aktivasyon selil T

Lenfosit B reprezante 10% globil blan (leukosit). Santral nan repons iminitè natirèl yo kòm detèktè patojèn, sa yo devlope nan sant jèminal (GC) epi yo distribye nan tout rezo sistèm lenfatik la pa sekresyon imunoglobulin (Ig), ki detèmine deteksyon ak netralizasyon antijèn atravè pwosesis devlopman selilè [86 ]. Selil B yo reponn a antijèn ki pa lame ki depann de reseptè ki gen ladan antikò ki koule nan sifas selil la (egzanp, IgM, CD79a, ak CD79b) (gade Figi 2).

Figi 2. Selil B ak entèraksyon selil T

Devlopman selil B ki soti nan selil prekursè ematopoyetik (HPSC) fèt nan etap nan selil pro-B, selil pre-B, selil B frelikè, ak grandi nan selil B ki gen matirite nan fwa fetis la epi answit nan mwèl zo. Repons selil B yo defini pa makè CD k ap evolye nan subpopulasyon selil B ki gen matirite, tankou B-1, B-2, ak selil B regilasyon [87,88]. Depi 2017, rechèch sou nouvo subtip selil B yo defini nan lòt makè CD fenotip ak sekans yon sèl selil. Remakab, lenfosit B sentèz jiska 1011 antikò, oswa reseptè selil B (BCR), nan yon lame ki sibi seleksyon klonal ak ipèrmutasyon somatik (SHM) ki mennen nan espesifik nan rekonesans pwoteyin epitop antijenik. BCR konsiste de yon seksyon transmembrane ki pwolonje nan sitoplasm nan ak sekans pwoteyin ki depann de ko-aktivasyon oswa eksitasyon nan lòt pwoteyin yo aktive selil B yo. Lòt molekil CD defini devlopman selil B oswa liy lan (pa egzanp, CD19, CD21). Sa yo gen rapò ak kote selil ki abite yo, etap devlopman, spirasyon, ak eta aktivasyon. Ekspresyon CD10 rive sou premye etap selil B selil (egzanp, pro-B, pre-B selil, ak GC) epi li ka chanje pandan spirasyon ak lòt moun yo montre (gade Figi 3) [89]. Anplis, CD27 sèlman abite nan selil plasma B memwa, alòske CD5 karakterize selil B-1 ak DCs (gade Figi 3). Konplèks reseptè selil B (BCR) ak lòt makè selil T (TCR) ki enfliyanse spirasyon ak prezantasyon antijèn rezilta nan selil B memwa anvan GC (pre-GC MBC) ak selil plasma ki dire kout (SLPCs) ki pwodui antikò ki ba-affinite. . Lòt selil B yo rive nan GC a, kote afinite ak seleksyon antikò ka fèt pa seleksyon klonal/SHM, modifye estrikti pwoteyin atravè recombination klas-chanje (CSR), sa ki lakòz selil plasma ki dire lontan (LLPCs) ak selil B memwa (MBCs) ak izotip antikò espesifik, men tou, plasmablast (PB) ki pwodui Ig nan senk izotip prensipal ki rive kòm pwoteyin multimerik (IgM, IgG, IgA, IgE, ak IgD) nan repons iminitè nòmal lame espesifik. Sa yo endike nan seri sa yo nan sera IgG: 80%, IgA:15%, IgM:5%, ak IgD:0.2%, ak tras kantite IgE (gade Tablo 1) [90].

Figi 3. Fenotip selil B pandan spirasyon.

Tablo 1. Konsantrasyon izotip antikò nan sera ak kapasite aktivasyon konpleman [83].

2.3. Wòl makè selil B nan rechèch aktyèl la

CD19 te itilize depi lontan kòm yon biomarker selil B [104]. Nan dènye ane yo, sa a te elaji nan karakterizasyon, jan pi ba a, nan selil B pa reseptè ki eksprime nan diferan etap spirasyon nan tout liy selil B, ki gen ladan selil B nayif, selil B memwa ki pa chanje, selil B memwa chanje, ak doub-negatif (DN). ) Selil B, men tou, ansanm ak sa a, reseptè chemokine ki responsab pou direksyon lenfatik sistemik. Gen kèk etid sijere pa gen konsansis sou selil DN B; sepandan, makè selilè selil DN B sa yo ki fèk karakterize yo pi klè (gade Figi 3 oswa Done Siplemantè S2). Pli lwen analiz selil DN B nan CD11c te rafine sa yo nan sous-ansanm eksprime CXCR5 ipotèz yo sòti nan deklanchman selil B nayif deyò nan GC la [105]. Chèchè yo te elaji sa a dènyèman nan de lòt subtip, DN3 ak DN4 B selil (gade Figi 3). Yo te diskite sou anrichisman nan sèten sous-ansanm selil DN B yo jwe yon wòl kle nan lòt maladi otoiminitè ki byen karakterize (sklewoz miltip (MS), lupus sistemik eritematos (SLE), myasthenia gravis (MG), ak atrit rimatoyid (RA) [ 105–107]. Pou egzanp, CD27+ IgD+ yo te sigjere ke gen pwoblèm siyal jèn nan RA nan VH3-23D rive nan VH1-8, ki afekte pwodiksyon oswa, pito, redwi divèsite BCR. pandan seleksyon [108] Kidonk, dènye subtip yo te egzamine fenotip selil B DN CD11c (n=18) pou montre sa yo nan patoloji otoiminitè yo konpare ak kontwòl ki an sante (SLE, sendwòm Sjøgren). eksprime CD11c+ ansanm ak nivo ki wo nan CD69, Ki-67, CD45RO, ak CD45RA, kòm makè metabolik ak makè fenotip memwa selil B, ansanm ak yon mank de makè selil DN CD21, ta ka byen chape nòmal regilasyon selil iminitè [109,110 Se poutèt sa, rediksyon nan selil B yo te egzamine tou nan laj, yo refere yo kòm selil B ki asosye ak laj (ABCs), ki gen rapò ak afekte pwodiksyon an nan otoantikò [111-118].

2.4. Repons Antikò Selil B pandan Enfeksyon Respiratwa

IgG1 ak IgG3 te okòmansman asosye ak maladi grav nan granmoun aje ki gen maladi COVID-19 (n=123) ak iregilarite akonpaye nan antikò netralize (nAbs), chemokin, ak repons selil T, ki se yon anomali kòm IgG3 te deja panse pou bay repons patojèn amelyore [91,119,120]. Sepandan, yo te obsève deficiency IgG ki asosye ak ogmante risk mòtalite nan pasyan ki gen Maladi Pulmonè Obstriktif Kwonik (COPD) (n=489) ​​nan rapò sa yo: 56% IgG1: 27%: IgG2: 24% IgG3: 31% IgG4 [120]. Yon etid anvan (n=105) ki te konpare seroloji hCoV-229E, hCoV-OC43, hCoV-NL63, ak hCoV-HKU1 te elucide ke patisipan yo montre nan lòt repons antikò hCoV konsènan IgG ki te 99. %:100%:98%:91%, ak IgA nan echantiyon lave nen, detekte nan ant 8% ak 31% nan patisipan yo [121]. HCoV patojèn ki pi ba yo reprezante 15-30% nan enfeksyon nan aparèy respiratwa frèt komen nan imen chak ane, tou ak seropositivite estime a 90% nan adilt, ki endike ke wòl selil T mande pou plis klarifikasyon [122]. Se poutèt sa, yon konparezon antijèn ki pa koronaviris ta dwe viris grip la ki eksprime haemagglutinin (HA) ak neuraminidase (NA) pwoteyin ki prezante sezon. Nan ka sa yo, rechèch endike ogmantasyon nan serik IgM-espesifik HA antikò pandan pandemi H1N1 2009 la nan rapò sa yo: IgM (86-94%), IgG (100%), ak IgA (76 a 96%) [ 123,124].

2.5. Selil B ak repons Antikò pou enfeksyon SARS-CoV-2

Nan fen ane 2020, Plume et al. te fè yon etid inik (an brèf, gade Tablo 2) egzamine fragman antijèn pwoteyin SARS-CoV-2, analize sa yo kont izotip antikò kont pi fò nan antijèn viris yo, epi yo endike ke serokonvèsyon nan jou 20 ka lakòz pwoblèm, kòm 97.3% te reyaji kont epitop yo chwazi nan SARS-CoV -2, men pwoteyin E pa te envestige nan etid sa a [125-127]. Yo endike frekans jeneral sekouris antikò endividyèl yo (n=103) nan etid sa a, ki te fèt ant avril 2020 ak janvye 2021 (gade Tablo 2). Repons antikò poliklonal diferan ta nòmalman rive kòm selil iminitè yo gen matirite kont diferan antijèn pwoteyin viral. Se poutèt sa, yo te egzamine frekans moun ki pwodui antikò poliklonal kont soustip SARS-CoV-2 S pwoteyin (S1, S2), pwoteyin M, ak antijèn pwoteyin N nan echantiyon anvan janvye 2021. Sa a varye ak IgG dominan kont domèn pwoteyin RBD, S1, ak M nan 100% echantiyon yo nan maladi modere a grav (gade Done Siplemantè S3). Frekans sekouris IgA yo te wè kòm 24.7-35.6%, reyaji kont domèn pwoteyin antye S, RBD, S1, S2, M, ak N domèn pwoteyin, ak lèt ​​la pa dominan nan severite. Li enpòtan pou remake ke etid sa a rekonèt limit nan sansiblite tès IgE nan moman sa a, e li ta merite pou plis envestigasyon nan etid konparab [126,127].

Tablo 2. Frekans Repons Serolojik Endividyèl Pandan Enfeksyon SARS-CoV-2 (%) [127]. Otorizasyon Copyright refere a sitasyon ak/oswa Done Siplemantè.

Yo mezire memwa selil B ak pwodiksyon S-pwoteyin espesifik Ig, epi kounye a li ka wè ke yon wòl potatif pou subtip selil B enkoni, tankou selil B DN2 ki diminye CXCR5, oswa lòt reseptè direksyon espesifik tankou CD62L ( L selectin) ki anjeneral eksprime, ta ka afekte repons iminitè yo [125]. CD19+ CD24+ CD27+ CD38+ selil B yo endike ke repons antikò nan SARS-CoV-2 S selil B espesifik nan pwoteyin yo ap ogmante, byenke pi lwen. detay yo ka obsève konsènan de lòt selil B tranzisyonèl ki enpòtan yo (gade Done Siplemantè S2) [107,126]. Kontrèman ak lòt etid yo, li te jwenn ke yon peptide 32 asid amine (V551-L582) nan domèn RBD kounye a te kapab yon epitop iminodominan selil B, ki egal a 58.7% nan echantiyon IgG teste [127]. Sepandan, tès pwoteyin E yo te fèt nan etid konkouran ki pa t parèt, nan analiz istorik, gen pwopriyete netralizasyon viral menm jan an anvan 2020, ki endike ke ekspoze anvan yo ka pa te rive kòm epitop yo diferan nan antijèn viral. Premye tès netralizasyon plak yo endike ke konsantrasyon ase nan nAbs ka rive nan S1, RBD, ak potansyèlman nan domèn N pwoteyin SARS-CoV-2 ak repons majorite IgG. Menm jan pi wo a, selil B nayif ki eksprime IgD + CD19+CD27− (gade Figi 3, Tablo 3, ak Done Siplemantè S2) kapab predi sèlman nan titrasyon antikò konpare ak gwoup kontwòl ki gen gwo siyifikasyon (p {{33} }.009) [128].

Tablo 3. Fenotip selil B (adapte de Li et al.) [107]. Otorizasyon Copyright refere a sitasyon ak/oswa Done Siplemantè S2, gade tou Figi 3.

Sepandan, pasyan kwonik maladi COVID-19 ki prezante ak selil B DN (IgD− CD27−) yo montre yo gen pi grav severite maladi ak konplikasyon. Sous-ansanm DN1 a enpòtan pou kenbe potansyèl pou selil memwa byen bonè aktive, tandiske selil DN2 yo gen ladan selil antikò PB-PB ki sekrete ki te prepare davans; sepandan, li rete ensèten ki enpak chak subtip selil DN B ak pwopriyete mekanik genyen sou rezolisyon maladi [129]. Enteresan, pi bonè nan pandemi an, nati a nan SARS-CoV-2 S2 domèn repons antikò te endike ke li te konparativman iminojenik, estimile tou de IgA ak IgG. Estatistik, yo te wè katrevensis pousan (86%) moun ki gen antikò kont domèn S2 konsève sa a, ak plis konsantrasyon antikò ki te pwodwi kont domèn S2 pase domèn RBD [130]. SARS-CoV-2 ka konsidere kòm kòm nouvo lè yo pa pwovoke yon pi wo nivo sekretè IgA, tankou tou de grip ak pi ba hCoV patojèn. An reyalite, maladi kwonik COVID-19 te ankouraje nivo ki wo senk kalite antikò serik IgM, IgG1, IgA1, IgG2, ak IgG3 [131–133]. Li te demontre nan maladi kwonik COVID-19 ki pi wo IgG1, IgG2, ak IgG3 te fèt nan jou 3 ansanm ak elevasyon pasajè nan IgA1, disparèt nan jou 7; enpak sa a pa klè, menm jan ak mekanis selilè ki afekte sa a, men rechèch ap kontinye. Yon etid konkouran te konfime tou ke IgM-IgA1, IgM-IgG1, ak IgM-IgG2 te rich nan enfeksyon egi SARS-CoV-2, ki demontre yon premye repons iminitè solid [84]. Se poutèt sa, sou liy sa yo, yo te envestige varyasyon IgA nan sera pou detèmine fenotip selilè, ki gen ladan analiz FACS (n=135) nan selil PB B yo montre nan enfeksyon egi ke IgM ak IgG te sekrete ant 10 ak 15 jou apre enfeksyon. , nan rapò sa yo: IgM: 10.5% (ranje 4.2-54.1), IgG: 27.9% (ranje 7.4-64.8). Se poutèt sa, selil plasma B yo (PBs) ki pwodui IgA yo te plis quantifiée pa ekspresyon makè pwopagasyon ak makè selil B Ki67+CD19loCD27hiCD38hi pou pwodui IgA: 61.4% (ranje 18.1-87.6) ki rive nan subtip antikò sa yo, IgA1: 66% (ranje 26.8-88.5), konpare ak IgA2: 31.6% (ranje 3.7-70.8), ki an liy ak pi wo a repons iminitè mukozal an jeneral [134]. Sepandan, yo te wè moun ki gen repons IgA dominan yo gen yon risk ki asosye pou yo mòtalite nan maladi COVID-19 grav, jan pi ba a, ki te fè eksperyans repons myelopoietic disregulasyon. Titrasyon IgA ki wo jiska IgG ki ba ka lakòz konsekans patolojik nan lame a, ki enplike fagositoz patojèn diminye, ogmante apoptoz selilè, ak ogmante NEToz, jan yo rapòte nan maladi COVID-19 fatal nan etap an reta. Moun ki genyen yon gwo rapò IgG ak IgA fè eksperyans ogmante enflamatwa atenuasyon atravè repons iminitè, sa ki lakòz pi bon pronostik ak rezolisyon maladi bonè-fen etap. Done limite egziste pou revele poukisa maladi SARS-CoV-2-pwovoke COVID-19 montre yon nouvo pwofil antikò konsènan repons IgG1/IgA1. Yo konsidere ke chanjman nan estrikti Ig la ka pwodui konplikasyon, swa ogmante enfeksyon oswa fòmasyon konplèks iminitè ak nan lòt maladi patolojik tankou amelyorasyon depandan antikò (ADE), yo te egzamine estrikti antikò IgG. Chanjman sa yo gen ladan glikozilasyon (glikan oswa idrat kabòn ki antoure idroksil oswa lòt gwoup fonksyonèl) ak fukozilasyon (transfè fukoz sik soti nan yon GDP-fucose nan lòt pwoteyin oswa glikan), epi, Se poutèt sa, sa ka afekte ekstravazasyon lekosit ak seleksyon-medyatè obligatwa atravè selilè. manbràn, ki rekonèt kòm yon faktè potansyèl nan terapetik kansè [135,136]. Se poutèt sa, etid pandan pandemi an (n=33) te egzamine sa a nan maladi kwonik COVID-19 pou konfime ke IgG, kont SARS-CoV-2 RBD pwoteyin, kapab potansyèlman afekte lage Mφ nan IL. -1, IL-6, IL-8, ak TNF [137]. Sepandan, IgG3 ak IgM yo dedwi yo responsab pou 80% netralizasyon SARS-CoV-2, ak sijesyon ke glikozyasyon IgG3 afekte espesifik SARS-CoV-2 obligatwa nan pwoteyin S [132,138]. Kòm mansyone pi bonè, glikozilasyon ka rive kote yon glycan ki lye N-N fòme nan rejyon IgG-Fc. Dapre egzaminen subtip IgG yo, yon etid resan soti nan Brezil te egzamine avidite IgG (n=47) nan SARS-CoV{-2 pwoteyin yo montre yon ogmantasyon nan nivo IgG1 ak IgG3 nan jou 8, ak Nivo konsantrasyon IgG4 yo te mwens detekte pandan peryòd etid la. Mòtalite nan 8-21 jou te montre pi wo nivo anti-RBD IgG4 an konparezon ak refè a, ki kontredi lòt syans epi li relativman enkoni konsènan rechèch patoloji IgG4 [139]. Premye ekran pwoteyin N/S/E SARS-CoV-2 nan gwoup ki pi piti yo (n=320) te endike ke anti-N IgG ak anti-N IgA yo te pwodwi an repons a SARS-CoV{{121 }}, ak antikò IgG yo te pwodwi nan pwoteyin S1 ak E, men tou, ke antikò pwoteyin anti-E evoke yo pa t 'siyifikativman pi wo, ki se indicative de iminojèn aktyèl yo nan esè klinik ak sa yo ki itilize nan tès koule lateral [140]. Kounye a, nan vitro, li te detèmine ke selil B memwa espesifik yo pwodui pou jiska 6 mwa, konpare ak pwoteyin S, ak IgG mezire nan 66% ak IgM nan 100%, ki ta konsistan avèk swa enfeksyon natirèl oswa vaksen. 126].

benefis sipleman cistanche-ki jan yo ranfòse sistèm iminitè

2.6. Wòl makè selil B yo pandan enfeksyon SARS-CoV-2 ak lòt kondisyon

Repons antikò pou iminojèn SARS-CoV-2 yo ka jwenn nan moun ki sou terapi anti-CD20 atravè aparisyon repoblasyon selil B [150]. Nan absans selil B yo, gen yon repons fò selil T poutan, ki ka ede pwoteje kont maladi kwonik SARS-CoV-2-COVID-19 pwovoke nan popilasyon sa a ki gen gwo risk [150]. Se poutèt sa, li esansyèl pou konprann nati repons sa a. Chèchè nan ane 2020 te jwenn, pi bonè nan pandemi an, ke nan maladi kwonik COVID-19 (n=52), kantite total selil B moun ki afekte yo pa t chanje anpil. Sepandan, konpare ak moun ki an sante, selil DN1 B siyifikativman diminye ak severite, ak ogmantasyon nan selil DN2 B yo wè ant maladi modere a kwonik, men sonje yon ogmantasyon siyifikatif nan pasyan pandan severite maladi a nan selil DN3, men ki pa gen okenn chanjman konkouran nan DN4 la. Selil B yo. Se poutèt sa, lòt gwoup selil B yo te envestige pou dekouvri yon sous-ensemble nouvo nan selil B yo te rele "selil B tranzisyonèl oswa TR" ki ka korelasyon ak rezilta klinik jan yo mezire pa selil B ki eksprime plis CD24 pase CD21 [129]. Sa a se te yon konklizyon enteresan paske ekspresyon CD24 li te ye pou afekte migrasyon selil, envazyon, ak pwopagasyon, pandan y ap ekspresyon oswa mank de CD21 ki asosye ak chanjman selil B ak memwa ak pwoteyin konpleman. CD21 eksprime tou sou selil dendritik folikulèr epi li te ye pou asosye kòm yon konplèks ak pwoteyin konpleman (C3dg, C3d, ak C3b inaktif) sou sifas antijèn, ansanm ak CD19/CD81 [115,129,151]. Enteresan, ogmante selil TR yo te korelasyon ak maladi COVID-19 yo te itilize regilyèman detekte makè pwoteyin san, ki gen ladan rapò netrofil / lenfosit, pwoteyin faz egi, nivo ferritin, D-dimè, ak lòt moun. Nati egzak selil DN B yo mande pou plis klarifikasyon, paske sous-ensemble yo asosye ak SLE [152]. Menm jan anvan, rediksyon DN1 selil B / ogmantasyon DN2 nan COVID kwonik-19 te akonpaye pa nivo segondè nan CD69 ak CD89 nan selil DN2, ansanm ak sa ki sanble seleksyon DN2 nan IgG, men tou sijere ke selil DN3 ka pwodui. VH4-34 antikò otoreaktif IgG, kèk ladan yo ka pwoteje [118]. Te gen premye endikasyon ke liy jèm Ig varyab chèn lou VH4-34 te montre diminye frekans SHM, ki ta afekte spirasyon Ig selil B atravè pwosesis SHM la [153]. Selil B memwa ki pa chanje (CD27+ IgD+), istorikman, se yon pati nan repons iminitè nòmal ak patolojik ak redui selil B ki sekrete IgM an jeneral. Pou egzanp, nan RA, yo panse selil B ki pa chanje yo rive akòz rekonbinasyon jèn, ki kontribiye nan seleksyon antikò pa VH3-23D a VH1-8 [108]. Enteresan, repètwa BCR selil sa yo te chanje nan RA, ki montre kèk nan makè yo menm jan ak selil DN2, tankou CD11c, FcRL5, ak faktè transcription (T-bet) [154,155]. Pandan ke antikò ki te pwodwi pa selil B yo istorikman byen karakterize, li pa klè poukisa SARS-CoV-2 jenere gwo repons antikò nan severite kwonik epi yo pa nan enfeksyon egi. Distribisyon yon repons antikò enpòtan nan terapi ki baze sou antikò, kòm aplikasyon dwòg enfliyanse rezilta pasyan [156,157]. Selil B nayif yo aktive avèk asistans selil T folikulèr (TFH) [158]. Se poutèt sa, yo te jwenn ekspresyon antikò sa a ki te koze pa SARS-CoV-2-enfeksyon kwonik COVID-19 maladi a te gen twa klas antikò ak izotip, tankou IgM, IgG1, IgA1, IgG2, ak IgG3, ki mande plis analiz. Dènye analiz de SARS-CoV-2 S iminojèn pwoteyin endike ekspresyon Ig pa selil B ki espesifik nan Spike nan sis mwa yo te pwodwi nan chenn sa yo: IgG: 61.33-77.46%, ak IgA konkouran: 3.04-7.37%, ak IgM. : 12.30-24.97%, sonje rediksyon enpòtan nan IgG / IgA ak ogmantasyon enpòtan nan selil B espesifik IgM nan sis mwa [159,160]. Jan nou te diskite pi bonè, selil B yo devlope nan GC yo epi, atravè yon ti etid kòwòt (n=15), yo te elucide yon wòl pou sikile selil TFH yo montre S-pwoteyin espesifik selil B yo devlope atravè SHM. Nan senk mwa, 66% nan kòwòt sa a te gen selil B memwa pou vaksen iminojèn, ak rechèch sa a sijere ke te gen yon ti ogmantasyon nan nAb [160-163]. Konkouran ak lòt etid, san sipriz, diferans minè nan selil memwa-chanje kòm popilasyon prensipal la te reprezante (medyàn: 59.92%) [163]. Analiz yo te egzamine SARS-CoV-2-espesifik makè selil B, CD27 ak CD38, ki te akonpaye pa yon ogmantasyon enpòtan nan CD27hiCD38hi PBs. Sa te rive nan moun ki refè yo konpare ak moun ki pa enfekte nan sis mwa, ak selil B IgD+CD27+ ak IgD-CD{27+ ki te redwi anpil nan enfeksyon kwonik SARS-CoV-2 [161,163 ]. Repons siplemantè folikilè a rete anba envestigasyon epi Woodruff et al., nan yon etid kòwòt, te sigjere ke rapò selil DN2/DN1 B a ka soutni kèk nan anomali seroloji nan maladi grav COVID-19 ak CXCR5 downregulated ak CXCR3 upregulated. CXCR5 se yon chemokine ki eksprime espesyalman sou selil B espesifikman ak selil TFH ki responsab pou dirije selil B nan GC, pandan y ap CXCR3 gen plizyè ligand, ki gen ladan CXCL8/9/10, men li preferansyèlman eksprime sou selil TH1 ak majorite popilasyon selil T a, DCs, ak selil B memwa. Prèv ap parèt ke upregulation oswa chanjman nan sa yo ak lòt chemokines (CXCR3, CXCR5, CCR7) nan enfeksyon egi ak downregulation nan severite ta dwe yon lòt endikatè ki gen rapò ak spirasyon nan DCs [162,163]. Siyifikasyon estatistik te aparan ant ekspansyon selil antikò ki sekrete (ASC) ak nivo segondè nan selil CD21-B endepandan de dire enfeksyon [164,165]. Selil B yo kontwole sekresyon antikò, epi rapò yo endike ke IL-10 ak IL{{-21 responsab pou chanje klas selil B a IgG1, IFN-klas-chanje a IgG2, ak TGF-chanje soti nan IgA1 a IgA2. repons [133]. Rechèch yo montre ke IgG1 ak IgG3 (n=123) korelasyon nan severite kwonik SARS-CoV-2 ak yon repons IL-1 sitokin [119]. Yo panse IgG2 yo pi enpòtan nan repons bakteri nan antijèn polisakarid kapsulè. Etid en vitro konkouran yo endike tou ke SARS-CoV-2 IgA1 ak IgG3 ka gen yon efè netralize pwoteksyon nan enfeksyon SARS-CoV{-2 [164,165]. Plis rechèch ta dwe klarifye reklamasyon sa a. Lòt etid (n=82) konfime ke nan enfeksyon kwonik SARS-CoV-2, nan sèt jou, repons antikò serik la se 60% IgA, 53,3% IgM, ak 46,7% IgG, ak IgG rive 100. % pa jou 2 [166,167]. Se poutèt sa, yon analiz etid transcriptomic yon sèl selil sou maladi COVID-19 grav an detay mete aksan sou ke selil DN1 eksprime jèn IgA2, epi yo ka sekrete IgA2, alòske yo te wè selil DN3 B yo eksprime jèn IgM ki absan nan selil DN2, ak selil DN4 ki genyen jèn IgE ak jèn reseptè Fc korespondan (gade Figi 3) [118]. Enteresan, sa ogmante posiblite pou genyen distenk selil T endepandan ak selil T ki depandan nan selil B pandan maladi COVID-19, ki kounye a sijere nan lòt etid konkouran. Se poutèt sa, selil DN4 B yo ka pwodui IgE, men seroloji nan pasyan COVID-19 yo pa t konsidere kòm estatistik ki gen rapò ak sous-ensemble selilè sa a [118,129,168,169]. Yo konnen IgE lakòz degranulasyon selil mast atravè yon reseptè FcεRI pi wo afinite, ak sansiblite tès yo mande pou validation ak devlopman pou antikò sa a nòmalman wè nan repons alèjik ak repons IgG la dominan pandan enfeksyon. Li remakab ke reseptè H2 a, ki prezan nan mukoza gastric, nan sèvo, ak selil mast yo, yo te vize lè l sèvi avèk yon famotidin antagonis nan esè, e yo te wè li gen kèk efè nan modulation sentòm enfeksyon SARS-CoV-2-ki koze ak synergism ak macrophage TH2 cytokines [170-172].

3. Selil enflamatwa ak fagosit

3.1. Entwodiksyon netrofil

Netrofil polimorfonukleye yo (PMN) se granulaire ak trilobe, yo se lekosit ki pi komen nan sikile, ki reprezante ant 40% ak 80% nan lekosit nan adilt nòmal. Enfiltrasyon netrofil nan tisi respiratwa se karakteristik anpil maladi enflamatwa [173]. Neutrofil yo granulaire, yo aji kont antijèn lè yo dispèse granules sitoplasmik azurofil yo lè l sèvi avèk aksyon anzim pwoteolitik (egzanp, myeloperoxidase, elastase, ak proteinase-3), men tou, laktotransferrin, lizozim, oswa espès oksijèn reyaktif (ROS), ki se tou anti-mikwòb. , pou netwaye patojèn [174,175]. Stimuli patojèn deklanche lage kalsyòm selilè atravè retikul andoplasmik (ER), sa ki lakòz deklanchman pwoteyin kinaz C (PKC) ak asanble konplèks NADPH oksidaz ki pwodui ROS. Neutrofil yo fòme selil souch ematopoyetik (HPSCs) nan mwèl zo a epi yo dire yon ti tan, ant 1 ak 7 jou, epi yo travèse manbràn selilè pa seleksyon-depandan kaptire ak adezyon entèrin-medyatè (gade Done Siplemantè S1), apre sa migrasyon nan tisi. rive, epi yo siviv pou 1-2 jou pandan y ap sikile ak netwaye pa fagocytosing Mφ. Devlopman netrofil yo fèt nan mwèl zo a soti nan netrofil zansèt yo epi yo ka klase an jeneral dapre makè CD kòm CD81+CD43+CD{15+CD63+CD66b+, ki diferansye nan iminitè. netrofil ki eksprime CD11b+CD66b+CD101+/−CD10−CD16+/− anvan yo matirite nan mwèl zo a pou eksprime CD11b+CD66b+CD101+CD10+CD16 [ 176]. CD16 ko-eksprime sou lòt selil ki gen ladan selil NK, monosit, Mφ, ak sèten selil T [176]. CD16 (Fc RIII) gen subtip ki gen ladan CD16a ak CD16b (Fc RIIIa / Fc RIIIb), alòske CD11 ak, espesyalman, CD11b yo klase kòm pi enpòtan nan migrasyon ak enflamasyon nan poumon [177-179]. Li se remakab ke CXCR2 ak CXCR4 parèt yo dwe regilatè kle nan subset selil sa a ki enplike nan fibwoz nan poumon, men sa yo tou modile aktivite selilè mitokondriyo, migrasyon netrofil, ak neutrofil homing itilize reseptè adezyon ki gen ladan CD62L [180-184]. Sepandan, pi resamman, CD11b ak CD18, ki eksprime omniprésente, kounye a yo panse yo mande CD47 nan transmigrasyon epitelyal [185,186]. Enteresan, Alberca et al. egzamine yon nouvo soutip selil, ki defini kòm selil myeloid-derived suppressor (MDSC), nan ka etid laboratwa: CD33+CD11b+HLA–DR−CD14−CD66b+ ak CD{33+CD11b+HLA–DR− CD14+CD66b-selil. Nan makè san periferik maladi kwonik COVID-19, yo te wè sa a korelasyon posib M-MDSC ak polimorfonukleyè P-MDSC, ki te lye ak enflamasyon kwonik [186]. Selil sa yo ki defini MDSC yo te dekri okòmansman nan kansè, HCV, ak VIH pou afekte pwopagasyon selil T. Dènye klarifikasyon sou fenotip putatif ki parèt kòm M-MDSC (CD11bloD14+CD15-HLA-DR-) ak P-MDSC kòm CD11bloCD14-CD{15+ HLA-DR- yo te sijere pou afekte TREGS jan pi ba a jiska TGF - ki afekte balans an jeneral nan tou de TREGS ak DCs oto-toleran [187].

benefis sipleman cistanche-ki jan yo ranfòse sistèm iminitè

3.2. Makè selilè netrofil apre enfeksyon SARS-CoV-2 lame pandan maladi COVID-19

Pandan maladi kwonik COVID-19, yo kwè ke netrofil fòme pyèj ekstraselilè (NETs), jan nou te diskite pi wo a, kote siyal selil ki anndan an detounen, sa ki lakòz degranulasyon aktif oswa "NETosis/apoptoz netrofil" [188]. Mekanis egzak kontribisyon NETosis rete enkoni [189]. Se poutèt sa, etid ka ki sot pase yo (n=64) konsantre sou idantifye makè selilè netrofil yo pi lwen. Pandan maladi COVID-19, gen kèk ki parèt siprime eksitasyon pwodiksyon IFN-yo ak yon seri selil enkoni ki ankouraje pwopagasyon selil T men yo pa aktive selil T [190]. Plizyè otè sijere repons iminitè lame a se lakòz nan mank de pwodiksyon nan entèferon tip I ak III an konjonksyon avèk chemokin ki wo, ak IL-6 se yon faktè kozatif nan patoloji coronavirus [191,192]. Byenke IL-6 ta ka regilatè sitokin prensipal NETosis, lòt makè pwoteyin yo pi klè, sa yo se ADN ekstraselilè (cDNA), aktivite netrofil elastase (NE), oswa myeloperoxidase-DNA (MPO-DNA), ak sa yo korelasyon. ak severite maladi a, mezire nan netrofil pa makè CD33loCD16+CD11b+ [193]. Chèchè dènyèman te jwenn (n=155) ke NE, ADN histon, ADN MPO, ak ADN double-chachen gratis (dsDNA) te ogmante ak rediksyon DNase konkouran ak vin pi grav nan eksitasyon netrofil ki fèt atravè IL-8 , CXCR2, ak DAMPs ki gen pwoblèm degradasyon nan NETs atravè DNase 1 ak DNase 11L3, ki sijere yo aji kòm regilatè nan metabolis ADN netrofil [194]. Rezime resan yo tou implique yon korelasyon ant sa yo ak swa manbràn-bound oswa idrosolubl CD13 [195]. Yon analiz netrofil konplè (n=384) ki itilize analiz yon sèl selil klase sis eta selil yo defini pa siyati jèn enflamatwa (IGS) pou endike ke rapò konkordan IgA1:IgG1 yo ogmante nan mòtalite maladi coronavirus, ak IgG ki endike depandan antikò. netrofil fagositoz ak IgA2 pwovoke apoptoz [133]. Enteresan, netrofil yo eksprime nivo siyifikativman ogmante pandan spirasyon CD32 (Fc RII), CD16b (Fc RIIIb), ak CD89 (Fc R), prensipal reseptè Ig yo ki gen ligand respektif sou selil B yo, pi wo a. Pa gen okenn etid li te ye kounye a ki konekte kalite III IFN ak chanjman izotip sa a. Yon ankèt menm jan an sou IgA2 (n=97) te konfime ke anti-SARS-CoV-2 IgA2 nan maladi grav COVID-19 ki gen rapò ak cDNA [131]. Fòmasyon Syncytia ak NETosis gen anpil chans nan fòmasyon konplèks iminitè kòm yon move balans akòz oswa ki te koze pa coagulopathy ak imunotromboz [131,193]. Selil endothelial nan tou de syans bèt ak imen devwale selil endothelial yo ka dirèkteman enfekte; sepandan, etid yo montre kolokalizasyon ak CD31 nan yon kouch andotelyal enflamasyon deranje, jan yo wè klèman nan regilasyon anpil molekil adezyon (egzanp, P-selectin) ak lage faktè chemotaktik nan CXCL10 ansanm ak IL-6 (gade Done Siplemantè S4) [ 196,197]. Lòt faktè ki enplike nan koagulasyon plakèt yo se vWF, ak ogmantasyon P-selectin ak E-selectin, yo obsève nan pasyan kwonik maladi COVID-19, ki tout enplike nan malfonksyònman endothelial [76,198]. Eksplore sa a pi lwen, Kuchroo et al. te fè yon etid analiz yon sèl selil (n=168) sou pasyan SARS-CoV-2 ki enfekte ki fè diferans ant popilasyon netrofil ak monosit ak makè monosit (CD16hiCD66b/CD14−CD16hiHLA-DRlo) pou jwenn T helper 17 (TH17) repons selilè te pwodwi IFN- ak granzyme B [199]. Nan konklizyon kle sa a, monosit CD14-CD16hi yo te rich nan enfeksyon grav, epi li te konfime ke regilasyon HLA-DR te gen rapò ak severite. An 2020, yo te montre nan pasyan ki gen maladi COVID-19 kwonik ke IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-, ak IFN. - ak pwoteyin C-reyaktif (CRP) ki gen rapò ak IL-10 [34]. IL-1 se yon cytokin kle ki enplike ak aktivasyon netrofil, ki pataje omoloji ak fonksyon menm jan ak fanmi TLR yo [64,200]. IL-1 ak IL-1 te enplike nan maladi COVID-19 nan lòt etid. Se poutèt sa, yo te egzamine mekanis egzak anzim regilasyon glycosyltransferase, -1,{6-fucosyltransferase (FUT8), sèlman pou jwenn ti korelasyon ak pronostik maladi a, men yo te jwenn ekspresyon reseptè yo te kontwole nan lòt myeloid. konpatiman monosit ki eksprime CD16a (Fc RIIIa), ki gen ladan tou klasik (CD14hi/+, CD16−−) ak entèmedyè (CD14hi/+, CD16lo/+), ak ki pa klasik (CD14−−/lo, CD{108} }) makè ki gen ladan tou CD11c DCs ki tou HLA-DR + selil myeloid [146,201-204]. Esè klinik yo rete ap kontinye pou klarifye sitokin IL-1, IL-6, IL-8, TNF-, TGF-, IFN-, IL-17, IL{{122} }, IL-22, IL-23, ak IL{-10, ak pwodiksyon ROS nan nemoni COVID, ak rezilta ap tann (Done Siplemantè) (NCT04930757, NCT04434157, ak NCT05520918). Menm jan pi wo a, pwoteyin neutrofil deranje pandan NETosis natirèlman pral afekte iyon ekstraselilè ak, espesyalman, omeyostaz kalsyòm ki nesesè pa lòt pwoteyin sitoskelèt ak anzim intraselilè, ki pa nesesèman degrade, ki gen ladan MPO, histones, ak lòt pwoteaz ki nan sitokin sa a ak anviwònman selil iminitè [205]. ].

3.3. Devlopman selilè monosit

Depi avenman FACS ak dekouvèt monosit pa Ehrlich ak Metchnikoff, kounye a yo idantifye sous-ensemble monosit yo lajman defini pa klasik (CD14hi/+, CD16−), entèmedyè (CD14hi/+, CD16lo/+), ak ki pa klasik (CD14). −/lo, CD16+) makè [203,206,207]. Monosit yo reprezante anviwon 10% popilasyon lekozit la, epi yo dire yon ti tan (1-2 jou) pandan y ap sikile nan san, mwèl zo, ak larat (gade Figi 4).

Figi 4. Wòl selil ki prezante antijèn nan enfeksyon SARS-CoV-2

3.4. Makè selilè monosit pandan enfeksyon SARS-CoV-2

Nan maladi COVID-19, yo te fè konnen CD14++CD16−− monosit klasik yo se te yon sous chemokine CCR2 regilasyon, ansanm ak yon chemoattractant netrofil IL-8 (CXCL8) ak TNF- ak ogmante ekspresyon jèn ak sentèz IL-1 ak IL-18 ak mwens CD14+CD16++ monosit konfime. Anplis, downregulation HLA-DR nan pasyan grav (n=12) te wè ki afekte prezantasyon an jeneral antijèn viral [201,211,212]. Popilasyon selilè sa yo plis karakterize pa CD195 (CCR5), osi byen ke reseptè TNF CD120a/CD120b (TNFR1/2). Tou de nan reseptè sa yo te jwenn nan serom san ak moute-reglemante ansanm ak ADAM17, li te ye pou afekte L-selectin (CD62) koule, ak ADAM17, yon TNF-konvètaz, tou upregulated nan maladi entesten enflamatwa (IBD) [213,214]. Lòt makè iminitè iminitè yo te mezire nan sera (sCD14 ak sCD163), epi byenke yo pa gen rapò ak severite maladi a, yo te gen rapò ak pwoteyin estanda nan san (pwoteyin faz egi, ferritin, LDH, CRP, ak prokalcitonin) [215]. Anplis de sa, etid anpèchman CCR5, pandan enfeksyon ak maladi SARS-CoV-2 pwolonje, te demontre ke chanjman nan subset CD14/CD16 rive, ki afekte sitokin pro-enflamatwa ansanm ak CD4+/CD8+ Rediksyon selil T. Chèchè sa yo te montre ke IL-2, IL{-4, CCL3, IL{-6, IL{-10, IFN-, ak VEGF te elve epi, anplis, selil TREG yo te diminye ak konkouran. Rediksyon GM-CSF, ki afekte devlopman monosit [216]. Analiz FACS yo te itilize pou analiz selil NK ak diferansye CD14hi/+, CD16−−monocytes pa makè CD16 pou jwenn ensidans atravè aktivasyon inflammasome (NLRP3) evidans aktivite caspase-1 nan maladi COVID-19 grav. Sa a te dakò ak dysregulation nan supèroksid mitokondriyo ak makè peroksidasyon lipid nan estrès oksidatif. Konklizyon sa yo te konfime pita pandan etid gasdermin D klivaj [217]. Gasdermin D (GSDMD) li te ye kòm yon pwoteyin ki fòme pò siyifikativman aktive pa SARS-CoV-2 enfeksyon nan netrofil, jan yo mezire pa kaspase 1/3 aktivasyon kòm yon potansyèl stimulateur NETosis ak piroptoz [218,219]. Anplis de sa, yo te jwenn 6% nan monosit ki enfekte SARS-CoV-2 yo gen lòt makè piroptotik lè yo mezire GSDMD, IL-1, IL-1RA, IL-18, ak LDH, osi byen ke twa chemokin kle: CCL7, CXCL9, ak CXCL10 (gade Figi 5) [220]. Etid en vitro te montre ke sa a ta ka lakòz nan sekresyon IL-1 pa SARS-CoV-2-monosit ki ekspoze [221]. Espesyalman, nimewo yo nan sikile monosit klasik (CD14hi/+, CD16-) yo te rich ak downregulation nan CCR2 ak HLA-DR, men nimewo yo nan entèmedyè (CD14hi/+, CD16lo/+) ak ki pa klasik (CD14-/lo). , CD16+) monosit ogmante [222]. Analiz transcriptomic altènatif konfime ke entèmedyè CD14hi/+CD16lo/+ posede yon siyati jèn entèferon-stimule tanporèl (ISG) nan enfeksyon SARS-CoV-2 egi (IRF7, IFI44L, IFIT1, ak IFIT3). Analiz la tou, remakab, ilistre ke IL-8 (CXCL8) ak IL{-1 ansanm ak CCL3 yo te ogmante anpil san endiksyon nan jèn cytokine pro-enflamatwa tankou TNF, IL-6, IL. -1, CCL3, CCL4, oswa CXCL2 nan selil yo ki te posede ekspresyon HLA-DR redwi ak kapasite prezantasyon antijèn redwi [223]. Nan lòt men an, pi resamman, nan yon etid ka kontwòl SARS-CoV-2 (n=37), yo te klarifye ke te gen yon ogmantasyon inisyal nan monosit klasik (CD14hi/+, CD16). −−) ak yon diminisyon nan entèmedyè (CD14hi/+, CD16lo/+) ak yon nòmalizasyon gradyèl nan monosit ki pa klasik (CD14−/lo, CD16+) 6-7 mwa apre swivi, ak chanjman. nan lòt subtip selil ki anba a [203,204,207,224].

3.5. Makwofaj Metabolis ak Fonksyon

Nan 1950-1970, macrophage (Mφ) sik metabolik yo te byen egzamine nan sa ki te Lè sa a, ke yo rekonèt kòm efè a Warburg, kote Mφ nan timè yo te wè chanje pwofil metabolik yo. Vreman vre, rechèch ki sot pase yo montre ke aktivasyon nan Mφ oswa DCs ak yon seri de stimuli (LPS, TLR3 ligand poly (I: C), kalite I IFN) pwovoke yon switch metabolik. Pwofil metabolik yo chanje soti nan fosforilasyon oksidatif (OXPHOS) nan glikoliz ak yon rediksyon rezilta nan sik la TCA, pandan y ap pwodiksyon laktat kondwi metabolis Mφ ak flux anlè atravè chemen an fosfat pentoz [225]. Mφ se kalite selil iminitè ki pi abondan nan poumon, klase kòm alveola φ (AMφ) oswa entèstisyèl (iMφ). Makwofaj (Mφ) soti nan monosit san ki imigre ant tisi vaskilè ak mòfoloji ki rekonèt TLR, modèl molekilè ki asosye ak patojèn (PAMP), ak antijèn patojèn. Konklizyon yo difisil pou trase ak referans a entèraksyon Mφ ak selil B / T, jan yo eksplike sa anba a (gade Figi 6).

Figi 5. Fenotip selil monosit.

3.6. Klasifikasyon Macrophage

Mwens done yo te defini macrophages entèrstisyal (iMφ), an konparezon ak macrophages alveolè (AMφ) ke yo te byen defini kòm regilatè nan repons iminitè poumon poumon. AMφ ak iMφ se tou de selil fagositik ki abite nan tisi ki gen ladan tou mikroglia nan sèvo, selil Kupffer fwa, ak lòt moun. Se poutèt sa, AMφ yo diferan nan kapasite yo pou pwovoke ak anpeche repons enflamatwa sou ekspoze a patojèn, epi chanje makè sifas selil yo itilize reseptè opsonizasyon konpleman ak lòt molekil rekonesans modèl, tankou pi wo a, ki fasilite fagositoz nan swa debri selil oswa patojèn [226]. Karakterizasyon Mφ answit fè diferans ant diferan fenotip enflamatwa, souvan refere yo kòm M0 (ki pa aktive), M1 (pro-enflamatwa), ak M2 (anti-enflamatwa) pa polarizasyon ak sitokin sekrete men yo pa defini kounye a. pa CD nomenclature [227,228]. Kòm M-CSF ak GM-CSF pwovoke diferansyasyon, li te sijere ke Mφ yo sibdivize an M1φ ki sekrete cytokines IL1-, IL-6, IL-12, ak TNF-, ak M{{ {18}}tankou sekrete TGF-, IL-10, IL-4, ak IL-13 (gade Figi 7) [229].

Figi 6. Pwosesis macrophage ak wòl nan enfeksyon.

Figi 7. Fenotip makwofaj pandan polarizasyon.

3.7. Wòl Metabolis Makwofaj pandan Polarizasyon ak Enfeksyon SARS-CoV-2

Polarizasyon makwofaj se pwosesis kote Mφ evolye atravè spirasyon epi li adopte diferan pwogram fonksyonèl ak sekretè an repons a siyal ki soti nan mikwo-anviwònman kote yo ye nan yon pwen nan tan. Doub kapasite natirèl ak adaptasyon sa a gen rapò ak plizyè wòl nan tout òganis yo paske selil efèktè yo patisipe nan sant pifò pwosesis byolojik yo. Plis espesifikman, yo patisipe nan eliminasyon debri selilè, ajan patojèn, devlopman anbriyon, ak reparasyon tisi yo itilize yon seri selil sistèm iminitè ki gen ladan lenfosit B, DCs, TH1, TH2, selil NK, ak lòt moun, anba a (gade Figi 1). –12) [232]. Li enpòtan pou remake ke IFN- yo panse polarize M1φ, sa ki lakòz up-règleman nan sitokin enflamatwa sou enfeksyon viral pandan y ap anpeche kwasans ak amelyore apoptoz nan selil nan poumon an vitro [233]. Dysregulation nan AMφ polarite Se poutèt sa, yo dwe konsidere nan yon kontèks ak lòt rechèch in vitro oswa in vivo respiratwa kote tou de fibwoz ak enflamasyon ka rive (egzanp, silicoz) [234]. M1φ ak M2φ, ansanm ak makè pwoteyin jèn ki nan likid lavaj bronchoalveolar (BALF), se yon fason pou detèmine chanjman eta polarite ki asosye ak maladi a. Metòd selilè tach tankou ematoksilin/eozin ak trichrome tach sou tisi nan poumon ka altènativman itilize. Fenotip M1φ/M2φ parèt yo sibi chanjman fenotip diferans ki afekte selil T ak chanjman klas Ig ki kapab lakòz, osi byen ke prezantasyon antijèn diferans ansanm ak lage chemokine ak sitokin nan tou de konpatiman respiratwa ak mukozal, ki afekte pa faktè ki anba yo. M1φ ka pwodwi sintaz oksid nitrique (iNOS), ki sèvi ak L-arginin pou pwodwi oksid nitrique (NO) pandan y ap M2φ itilize arginase 1 (ARG1), ki idrolyse L-arginine L-ornithine pou sentèz kolagen an. Se poutèt sa, pandan enfeksyon ak / oswa fagositoz nan Mφ, chanjman nan metabolit ekstraselilè ka rive, ki afekte polarizasyon ak chanje balans fosforilasyon oksidatif depann sou konsomasyon asid amine. Anplis de sa, li posib ke M1φ metabolize arjinin ekstraselilè nan NO ak L-citrulline ak ogmante glikoliz, sentèz asid gra, ak metabolis ATP ta ka chanje nivo metabolit yo. An konparezon, M2φ montre OXPHOS amelyore ak metabolis glutamin Se poutèt sa, ki reprezante yon chanjman metabolik selilè ki ta ka rive menm jan an [235-237]. Rechèch yo konparativman klè sou si wi ou non aktivasyon M2φ depann de glikoliz. Se poutèt sa, metabolis nan moun ki afekte COVID-19-esansyèlman enpòtan pou fonksyon selil iminitè kote pasyan yo te wè diminye triptofan ak ogmantasyon nan L-kynurenine, ki anjeneral ogmante ak laj [238]. Triptofan se yon asid amine esansyèl ki reglemante pa anzim indoleamine 2, 3-dyoxygenase-1 (IDO-1) oswa indoleamine 2,3-dioxygenase-2 (IDO-2), evantyèlman. ki mennen nan pwodwi kynurenine. Chèchè yo te klarifye IDO-2 nan yon etid kowòt ka kontwòl (n=21) ak yon patoloji menm jan an pou konfime ke tou de IDO-1 ak IDO-2 te fèt an abondans anndan kou deyò. Selil AT1, AT2, selil entèstisyèl, ak selil andotelyal, ak IDO-2 yo lokalize lajman nan poumon yo olye ke tisi yo. Selil iminitè yo chwazi (Mφ, DCs, ak netrofil) imigre nan lòj respiratwa a nan maladi SARS-CoV-2-enfeksyon COVID-19 [238,239]. Se poutèt sa, konfimasyon aparan sa a ke IDO te eksprime nan maladi a, ansanm ak disponiblite a limite nan lòt rechèch, sijere ke li te ye chwazi makè M2φ IL-10/CXCR4 ka ogmante, pandan y ap T cell homing reseptè CCR7 ak IL{{56. }}A (IL-12p35) yo te konnen diminye nan lòt kondisyon fibrotik [240]. Fenotip M1φ ak M2φ yo pi klè ak ekspoze a lòt ajan bakteri ak viral in vivo [241,242]. Fibwoz rive alantou konpatiman vaskilè yo ak nan kouch andotelyal yo epi li byen konprann ak maladi COVID-19 ak sekans alontèm kote tisi yo vin rèd, ak oksijenasyon an menm tan diminye ak malfonksyònman nan poumon. Pa egzanp, Galectin-3, kòm yon pwoteyin ki lye idrat kabòn, pwodui nan poumon pa AMφ ak selil epitelyal yo. Sekresyon M2φ nan TGF- oswa IL-10 ka kidonk swa estimile sekresyon an nan pwoteyin tisi-modèl oswa kontwole selil TREG nan blesi nan poumon egi. TGF- yo konsidere kòm aji sinèrjetik ak -AMφ nan sekresyon retin dehydrogenase (RALDH), yon anzim ki katalize retinn nan konvèsyon asid retinoik nan selil la, ki se kritik nan faktè transcription asid retinoik ki gen rapò ak òfelen reseptè gamma t ( ROR t) [235,243,244]. Literati ki sot pase yo sijere ke M2φ depann sou pi wo pwodiksyon enèji [235,236,244]. Se poutèt sa, jan sa endike pi wo a, sèlman lòt selil sistèm iminitè ki enpòtan yo, selil mast, basofil, ak eozinofil, yo diskite yon lòt kote men yo te envestige an 2021.

Figi 8. Divèsite fonksyonèl selil dendritik nan spirasyon

Figi 9. Fenotip selil dandritik

Figi 10. Divèsite fenotip selil asasen natirèl ak spirasyon

 Figi 11. Divèsite fenotip T-Cell ak makè selilè devlopman yo

Figi 12. Divèsite fenotip selil T ak makè selilè devlopman yo

3.8. Fenotip makwofaj, Sitokin ak Chemokin pandan enfeksyon SARS-CoV-2

Yo te wè Mφ ki enfekte SARS-CoV-2-in vitro yo colocalize nan manbràn selil andotelyal yo, eksprime CD31 (PECAM-1) ansanm ak andozòm selil andotelyal yo epi tou li montre makè deklanchman nan eksosom ki eksprime mRNA pou IL{{4} }, caspase 1, ak NLRP3 soti nan moun ki enfekte [249]. Li se remakab ke reseptè opsonizasyon konpleman yo enkli CR1 / CR2, men tou, ekzosom CR3 ak CR4 (2 integrin), osi byen ke CD11b / CD18 (M 2) eksprime sou netrofil ki ka mare iC3b ke yo te yon reseptè fagosit efikas, byenke anpil sousinite integrin. yo reglemante tou (gade Done Siplemantè S1). Se poutèt sa, HLA-DR (kode sou kwomozòm 6p21.31), yo te jwenn prezante antijèn pwoteyin S ak inite peptide konbinezon nan S1 / S2 / RBD, kidonk sa a reprezante yon konklizyon kle ke prezantasyon antijèn te fèt [233]. Enteresan, tou de Mφ ak MDSC eksprime CD68 ak CD163, ki te envestige nan 2018 nan yon kontèks tronbositopeni (ITP) pou eseye ak klarifye fenotip MDSC yo pi lwen. Premye endikasyon ke reseptè chemokine ak ligand dirije migrasyon leukocyte yo te evidan ak CCL2 / CCL3 ak eotaxin. Li te endike tou ke IL-1 ka elaji tou de kalite selil sa yo nan pasyan ITP anvan [250]. Anplis de sa, sekans yon sèl selil SARS-CoV-2 nan lòt maladi enflamatwa (RA/CD/UC) klarifye ke, nan echantiyon BALF pandan maladi COVID-19, ekspresyon preferansyèl rive nan CXCL10, CXCL9, CCL2. , CCL3, ak IL-1 (tou GBP1, STAT1 pwoteyin jèn). Sa yo te pwovoke tou pa IFN- ak TNF-, kidonk klarifye ke M1φ se pro-enflamatwa nan COVID-19 maladi. Sepandan, subpopulations Mφ yo plis karakterize pa HLA-DR, CD195 (CCR5), ak ekspresyon TNFR1 / TNFR2, ki se tou pi wo sou monosit entèmedyè, ki te swiv pa monosit klasik ak Lè sa a, ki pa klasik kòm byen ke Mφ [251]. Yon preprint resan sijere ke, nan enfeksyon egi SARS-CoV-2, monosit chanje IGS soti nan fonksyon iminitè natirèl kòm CD{14+ monosit devlope nan pro-tronbotik, ki montre diferansye regilasyon MHC II ansanm ak downregulation MHC I ( HLA-DR/HLA-ABC), ak siyati jèn ki akonpaye yo reglemante ki ta afekte pwodiksyon IFN (egzanp, IFNA1, IFNA2), men tou, TLR7 ak AIM2, ki afekte ekspresyon ogmante nan chemen ki enplike nan emostaz ak imunotrom bosis [207]. Kontrèman, TNFR2 eksprime nan nivo segondè nan monosit ki pa klasik, ki te swiv pa entèmedyè, ak Lè sa a, ekspresyon ki pi ba a te nan monosit klasik [252]. Monosit elaji ki gen karakteristik M2φ tou sekrete IL-6, IL-10, ak TNF-, epi eksprime reseptè sifas CD11b+, CD14+, CD16+, CD{{77} }, CD80+, CD163+, ak CD206+/CD14hi/+. CD14hiCD16− Mφ yo te obsève yo montre aktivasyon enflamasome, jan sa evidan pa fòmasyon caspase-1/ASC-speck nan maladi COVID-19 grav lè yo konpare ak kontwòl modere oswa an sante [221]. Li etabli ke M2φ se TH2-epi yo ka pwodui sitokin alèjik, ki gen rapò ak renovasyon tisi ak patoloji ki gen ladan IL-4/IL-13. Sepandan, reseptè histamine H1 Mφ ak eozinofil H4 tou pataje wòl sa a [171,253]. CD68 ak CD163 ogmante nan severite ansanm ak CD163 ak TREGS. Li posib ke M2φ, ansanm ak suppressor TREGS, ankouraje anviwònman imunosuppressive sa a. Sepandan, li enpòtan pou remake ke lòt etid yo te jwenn ke tou de fenotip M1φ/M2φ te kapab byen regilasyon CD38+ CD{23+ nan maladi, ki ka premye DC ak selil T nayif [254]. Anplis, li te klarifye pa analiz pwoteyin jèn ke diferans M1φ oswa M2φ polarizasyon ta ka pwovoke nan vitro ak M1φ eksprime IL-6, TLR4, CXCL9, CXCL10, ak CXCL11, pandan y ap M2φ eksprime CD206, CCL17, ak CCL22 (ak makè jèn STAT6, IRF4) [233,255]. Sa a se te yon konklizyon enteresan, kòm TLR4 istorikman aktive pa antijèn bakteri, pandan y ap CCL17 ak CCL22 sanble yo enpòtan kòm DC ak Mφ chemokines. Se poutèt sa, sou Mφ, li parèt ke, apa de M1φ sekrete IL-1, IL{-8 ak IL{-18, chemokines adisyonèl yo eksprime, tankou CXCL16 ansanm ak CCL2, pandan y ap anti-enflamatwa. M2φ eksprime transglutaminase 2 (TGM2), apolipoprotein E (APOE), 2- makroglobulin (A2M), CCL13, ak CCL26. Enteresan, yon wòl pou yon reseptè deklanche ki eksprime sou selil myeloid 2 (TREM2) pwoteyin nan toksisite potansyèl nan selil M1φ ki kenbe yon afinite pou reseptè CXCR3 a sanble pi klè pase anvan. Yo montre TREM2 eksprime sou Mφ ki fèk diferansye, aji kòm yon Capteur ak aktivatè nan repons selil T nan enfeksyon SARS-CoV-2. Dènye preprints remakab konfime wòl TREM2 ak iMφ nan orchestration enflamasyon respiratwa [256-258].

4. Selil Dendritik

4.1. Apèsi sou Selil Dendritik

Selil dendritik yo te idantifye fòmèlman an 1873 (selil Langerhans), ak Steinman ak Cohn an 1973 in vivo nan larat la, ki baze sou mòfoloji inik, ak yon lavi fini nan jou, distenge yo soti nan Mφ, epi yo ranplir pa ematopoyez soti nan précurseur. HPSCs [265]. Okòmansman yo te jwenn estimilateur ki pisan nan reyaksyon an lenfosit melanje, sa a elisid wòl yo kòm santral nan prezantasyon antijèn pa ekspresyon de nivo segondè nan molekil MHC klas II ak entegrin CD11c [202]. Se poutèt sa, nan konbinezon ak kapasite migrasyon ant ògàn ki pa lenfoyid ak lenfoyid, yo kenbe yon kle ki gen kapasite siperyè pou afekte devlopman ak fonksyon selil T. DC yo ka defini pa migrasyon nan tisi lenfoid segondè ak priming selil TN (nayif) an konbinezon ak Mφ nan ògàn lenfoid prensipal yo. An 1994, yon devlopman kle te vini nan rechèch ki dekri metòd kilti selil in vitro pou devlope selil DC ki sanble ak monosit lè l sèvi avèk GM-CSF ak IL-4 [266,267]. Konpare ak lòt APC yo, tankou selil Mφ ak B, yo konsidere selil T APC ki pi efikas yo grasa tou de molekil MHC klas I/II epi bay antijèn nan CD4+ ak CD8+ selil T. DC yo te devlope soti nan nayif rive nan matirite nan yon pisin konbine monosit/DC ki te panse se CD103+ DC ki te kapab trete viris grip nan rezo LN pa prezantasyon kwaze epi ki te pisan stimulateur nan CD8+ selil T. [268]. DC yo fòme nan yon popilasyon eterojèn nan selil mwèl zo-pwodwi klase kòm DC plasmacytoid (pDCs), DCs konvansyonèl kalite 1 (cDC1), DCs tip 2 (cDC2), DCs myeloid (mDCs), ak selil Langerhans, men tou, DCs monositik. (MoDC) ak subtip CD14 pi wo a ki evolye nan selil tij ematopoyetik progenitor (HPSC) (gade Tablo 4).

5. Diskisyon

SARS-CoV-2 ak lòt viris evolye kòm enfeksyon zoonotik ki ka travèse baryè bèt yo. Li nesesè pou konsidere ke, kèlkeswa orijin SARS-CoV-2, te gen yon omoloji jenetik 96.5% ak Homophilus affinis, ak evènman recombination selilè yo nesesè pou tou de yon repons iminitè ak kontinye pwopagasyon viral nan bèt. gen tout pouvwa a. Kounye a, done siveyans varyant sou varyant SARS-CoV-2 nan lòt bèt gen ladan siveyans nan popilasyon bèt diferan tankou vizon (1320) ak baton (8), ak konparativman mwens siveyans nan bèt kay ak bèt zou (gade Done siplemantè) . Dosye sijere ke sèlman de patojèn yo te elimine lajman nan imen ak bèt, ki se variol (yon Orthopoxviridae variola) ak rinderpest (yon Paramyxoviridae morbillivirus), respektivman [421]. Se poutèt sa, plis konsiderasyon sou siveyans aktyèl nan ak atravè popilasyon bèt yo fèt pou kontwole lòt kowonaviris patojèn potansyèl (egzanp, bwonchit enfektye nan zwazo, kowonaviris delta porsin, ak kowonaviris felin) pou anpeche enfeksyon zoonotik sa yo repete alavni. Rechèch eksperimantal ant 16yèm ak 18tyèm syèk atravè mond lan, Edward Jenner te kòmanse nan fen ane 1700 yo sou cowpox, evantyèlman te mennen nan entèpretasyon an modèn ak itilizasyon mo "vaksen an," refere li a sibstans ki soti nan vaksen (vaksen vaksen an). ). An 1980, Òganizasyon Mondyal Lasante te deklare pandemi variol ki te koze pa viris variol la, atravè devlopman rechèch ki sèvi ak sa kèk ta konsidere kòm pyonye iminojèn vaksen ki sèvi ak estanda yo mezire. Gen anpil lòt iminojèn vaksen kounye a, ak amelyorasyon devlopman rechèch ki rezime isit la ki montre objektif ak rechèch plizyè milye moun atravè mond lan. Estimasyon iminite jeneral kont variol yo se anviwon 50 ane, sitou akòz pyonye nan domèn sa a ki gen ladan tou Ehrlich, Medawar, ak Edelman, ak anpil lòt moun ki gen rechèch sou sifilis, aktivman akeri tolerans, ak estrikti molekil antikò ki te mete fondasyon pou Kohler. ak dekouvèt Milstein ki jan yo pwodui antikò monoklonal.

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

6. Konklizyon

Apre yon rechèch vaste, nou te mezire ak dekri nati reseptè espesifik aktyèl yo ak pwoteyin ki gen rapò ak laboratwa klinik ak rechèch medikal nan dokimante tou de selil sistèm iminitè natirèl ak adaptasyon nan done aktyèl iminoloji coronavirus ak lòt patoloji jiska dat. Jenerasyon selil B nan antikò, ki te swiv pa netrofil nan fizyopatoloji, degaje premye sitokin ak korelasyon ki depann sou selil ki prezante antijèn nan monosit, makrofaj, ak liy selil dendritik. Sepandan, chak nan sa yo gen rapò ak definisyon liy selil T yo. Gen ogmantasyon prèv nan non sèlman repons iminojèn pwoteyin S, men tou nan pwoteyin N ak M. Nan atik sa a, nou konsidere makè selilè dapre aktyèl literati iminolojik ak dikte nan men ekspè nan domèn nan. Anpil syantis granmoun aje ant avril ak septanm 2020 te ekri lèt nan sans sa a (gade Materyèl siplemantè) ki demontre yon pozitif antikò enfeksyon an jeneral nan 23% (NY), 18% (London), ak 11% (Madrid) depann de lòt 10 oswa plis soutip selil T fè tout fonksyon regilasyon nan sistèm iminitè a, ki se joui pi enpòtan nan tout patoloji [427-445].