Apèsi sou patojèn nan maladi newodejeneratif: Konsantre sou malfonksyònman mitokondriyo ak estrès oksidatif Pati 2

Plizyè modifikasyon pòs-tradiksyon tou kontwole dinamik mitokondriyo. Drp1phosphorylation ka estimile swa fisyon oswa fizyon depann sou sit la fosforilasyon [100,101].

Ak devlopman kontinyèl nan nerosyans, pi plis ak plis etid yo te montre ke gen yon relasyon sere ant dinamik mitokondriyo ak memwa, ki gen yon siyifikasyon pozitif ak pwogresif.

Mitokondri yo se yon ògàn enpòtan nan selil yo, ak de fonksyon prensipal: youn se bay enèji pou selil yo, ak lòt la se kontwole devlopman selil yo ak aktivite lavi yo. Fonksyon mitokondri se pa sèlman ki gen rapò ak sante selil, men tou pre relasyon ak sante fizik kò imen an. Memwa imen se youn nan yo.

Etid yo te jwenn ke nan sèvo imen an, anpil chanjman te fèt nan dinamik mitokondriyo, tankou ogmante dansite mitokondriyo, migrasyon mitokondriyo, ak rejenerasyon mitokondriyo. Chanjman sa yo se pa sèlman ki gen rapò ak sante newòn nan sèvo a, men tou ki gen rapò ak amelyorasyon nan memwa nan sèvo.

Espesyalman, dinamik mitokondriyo ka ankouraje transmisyon enfòmasyon ant newòn nan sèvo, kidonk ankouraje fòmasyon, konsolidasyon, ak renouvèlman memwa ak aprantisaj. Anplis de sa, espò ekstrèm ak lòt kalite espò ka ankouraje ogmantasyon nan dansite mitokondriyo, kidonk amelyore memwa nan sèvo a ak kapasite mantal.

Se poutèt sa, nou ta dwe patisipe aktivman nan kèk aktivite ki benefisye nan sante fizik, tankou fè egzèsis, kondisyon fizik, devlope bon abitid manje, elatriye, ankouraje devlopman nan dinamik mitokondriyo ak amelyore memwa ak kapasite mantal. An menm tan an, nou ta dwe tou peye atansyon sou rès, diminye estrès, kenbe bon sante, epi konsa aktivman trete lavi nan lavni.

An rezime, gen yon relasyon sere ant dinamik mitokondriyo ak memwa. Yon vi aktif ak abitid ki an sante yo benefisye nan devlopman nan dinamik mitokondriyo, kidonk amelyore memwa nan sèvo a ak kapasite mantal. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche ka siyifikativman amelyore memwa paske Cistanche gen efè antioksidan, anti-enflamatwa, ak anti-aje, ki ka ede diminye repons oksidatif ak enflamatwa nan sèvo a, kidonk pwoteje sante a nan. sistèm nève. Anplis de sa, Cistanche kapab tou ankouraje kwasans ak reparasyon nan selil nève, kidonk amelyore koneksyon ak fonksyon rezo neral yo. Efè sa yo ka ede amelyore memwa, kapasite aprantisaj, ak vitès panse, epi yo ka anpeche tou ensidan an nan malfonksyònman mantal ak maladi neurodegenerative.

Klike sou konnen fason pou amelyore fonksyon nan sèvo

Fosforilasyon nan MFF ogmante rekritman Drp1, ak fisyon mitokondriyo ki vin apre [102], pandan y ap ubiquitination nan acetylated Mfn1 ankouraje degradasyon proteasomal li yo [103]; fosforilasyon Mfn1 pa ERK anpeche fizyon mitokondriyo, ankouraje apoptoz [104].

Eta eleman nitritif espesifik tou endirèkteman kontwole balans ki genyen ant de pwosesis sa yo. Pandan ke grangou mennen nan mitokondri fusion ak long, yon anviwònman ki rich ak eleman nitritif akonpaye pa mitokondri fragmenté [105,106].

3.4. Otofaji

Autophagy se yon lòt etap esansyèl nan kenbe balans ki genyen ant sentèz pwoteyin ak clearance, byogenesis òganèl, ak degradasyon, kidonk ankouraje sante selilè [107]. Ki baze sou fason kago vize a transmèt pou degradasyon tolysosomes, otofaji ka klase nan [107,108]:

- Macroautophagy, kote otofagozòm, yon vesik doub manbràn, fòme, epi fusion ak lizozom apre sa ki kontni yo degrade pa idrolaz asid lizozòm yo;

- Mikwootofaji, yon pwosesis kote lizozom vlope ozalantou divès konpoze sitosolik ki degrade apre envolusyon manbràn nan [109];

- Chaperone-medyatè otofaji, yon pwosesis pandan ki chaperon yo mare nan pwoteyin domaje ak reseptè sou manbràn lizozomal la, ki te swiv pa translokasyon nan pwoteyin nan lizozom nan pou degradasyon [110].

Otofaji pou mitokondri domaje yo konnen tou kòm mitofaji. Premye inisyasyon stepin mitofagi a se fòmasyon yon manbràn izolasyon, otofagosome a, ki te kwè ki sòti nan MAM, manbràn ER a, oswa manbràn plasma [111,112], ki te swiv pa deklanchman konplèks pre-inisyasyon an, ki gen ULK1 (Unc{{{). 4}}tankou kinase1, Atg 13 ak 101 (pwoteyin ki gen rapò ak otofaj), ak FIP200 (focal adhesion kinase familyinteracting partner 200) [113 konplèks la pre-inisyasyon rekrite klas III phosphatidylinositide 3-kinaz (PI3K). beclin1, Atg 14, autophagy, ak beclin 1 regilatè (AMBRA1), osi byen ke klasman pwoteyin vaskilè 34 ak 15 (Vps 34 ak 15) pou pwodwi fosfatidilinositol 3-fosfat (PI3P).

Pi3P konnen tou kòm konplèks inisyasyon [114]. Apre deklanchman, tou de konplèks transloke nan sit la nukleasyon nan fagofò a [108]. PI3P yo rekonèt epi reyaji ak lòt pwoteyin ki lokalize IM yo, tankou WD repete pwoteyin ki kominike avèk fosfoinositid (WIPI) ak pwoteyin ki genyen domèn FYVE [115] epi li mennen nan yon seri konjigezon Atgs sou fagofò a, ki abouti nan klivaj pro-LC3. (chèn limyè 3) pa Atg4 rive LC3-I, plis transfòme pa fosfatidiletanolamin toLC3-II, epi ki mennen nan elongasyon ak fèmti manbràn izolasyon [116,117].

Υaminobutiric asid kalite A-reseptè-asosye pwoteyin (GABARAP) ak pwoteyin GABARAP-like1 (GABARAPL1) yo kwè yo jwe wòl menm jan ak LC3 nan autophagosomeexpansion [118].

Pwoteyin siyal mTOR (sib mamifè rapamisin) fòtman modil otofaji. Anpèchman mTOR, jan sa rive nan grangou, dephosphorylates ak aktive Atg13, ignisyon pwosesis la mitophagy [119].

Lè faktè kwasans ak eleman nitritif selilè yo abondan, mTOR fosforil Atg 13, anpeche obligatwa li nan ULK1 ak rekritman nan FIP200 [107]. Rab7 ak LAMP -2, yon pwoteyin transmembrane lizozomal [120,121], se medyatè fizyon otofagosòm ak lizozòm. Apre fizyon, lisosomalenzymes, sitou kathepsin, degrade kontni otofagosomal la [122].

Nan mitofaji ki pa medyatè reseptè a, pwosesis endiksyon mitofaj la aktive PTEN-induced kinase 1 (PINK1), ki akimile sou OMM la ak rekrite ak fosforil Parkin [123,124]. Parkin akimile sou OMM la ak ubiquitinates OMMproteins, ki mennen nan ogmante aktivite nan PINK1 ak plis rekritman Parkin [113].

Pami pwoteyin yo ubiquitinated pa Parkin gen chanèl anyon vòltaj-depandan 1 (VDAC1), Mfn1, ak Mfn2, osi byen ke TOM20 (translocase nan manbràn mitokondriyo eksteryè a 20), ki gouvène fizyon mitokondriyo.

Ubiquitination nan Mfn1/2 pral bloke pwosesis fizyon an epi pèmèt izolasyon ti mitokondri yo ki domaje [125].

Pwoteyin ubiquitinated yo rekrite pwoteyin adaptè otofaji, tankou OPTN (optineurin), NBR1 (vwazen BRCA1), TAX1BP1 (pwoteyin obligatwa taks-1), NDP52 (pwoteyin pwen nikleyè 52), oswa sequestosome -1, ki kominike. ak pwoteyin otofagozom tankou GABARAP oswa LC3 jiska LC3 rejyon kominike (LIR) pou medyatè fòmasyon otofagozom ak fizyon ak lizozom [126,127]. Figi 2 montre schématikman pwosesis mitofaji a.

Figi 2. Dyagram chematik mitofaji. Pwosesis endiksyon mitofaji aktive PINK1, ki akimile sou OMM la epi li rekrite ak fosforil Parkin.

Lèt la ubiquitinates OMM pwoteyin, tankou mitofusins ​​1 ak 2 (Mfn), chanèl anyon depandan vòltaj 1 (VDAC1), ak TOM20 (translocase nan manbràn mitokondriyo ekstèn 20).

Fòmasyon otofagozòm kòmanse ak deklanchman konplèks pre-inisyasyon an, ki gen ULK1 (Unc-51-tankou kinaz 1), Atg 13 ak 101 (pwoteyin ki gen rapò ak otofaji), ak FIP200 (fokal adezyon kinaz fanmi kominike patnè 200), epi li kontinye ak rekritman nan klas III phosphatidylinositide 3-kinaz (PI3K), beclin1, Atg 14,AMBA1 (otofaji ak beclin 1 regilatè), ak Vps 34 ak 15 (klas pwoteyin vaskilè), sa ki lakòz pwodiksyon fosfatidilinositol 3- fosfat (PI3P).

Pwoteyin ubiquitinated Recruitautophagy adaptè pwoteyin, tankou vwazen BRCA1 jèn (NBR1), optineurin (OPTN), Tax-1obligatwa pwoteyin (TAX1BP1), nikleyè dot pwoteyin 52 (NDP52), oswa sequestosome-1, ki kominike avèk pwoteyin otofagozom tankou GABARAP oswa LC3 pou medyatè fòmasyon otofagosom. Se LC3, Rab7, LRRK2, ak LAMP -2 fizyon otofagosòm ak lizozom yo (gade tèks).

Sepandan, wout endepandan Parkin nan mitofaji egziste tou [113], tankou mitofaji ki baze sou reseptè yo. Pwoteyin ki pi etidye ki enplike nan mitofaji reseptè yo se AMBRA1, FUNDC1 (FUN14 domèn ki gen pwoteyin 1), NIX (Nip3-likeprotein), ak BNIP3, ki chita sou OMM, osi byen ke cardiolipin ak prohibitin 2 (PHB2). )sou IMM [113].

Reseptè sa yo ka mare nan LC3 nan yon fason endepandan ak Parkin [128] epi pwovoke mitofaji. Transkripsyon yo ka aktive nan divès kondisyon. Pa egzanp, transkripsyon BNIP3 ak NIX aktive pa ipoksi atravè ipoksi-induciblefactor 1 alfa (HIF1) [129], ki, apre fosforilasyon gen yon gwo afinite obligatwa pou LC3 [130]. Dephosphorylation nan FUNDC1 pa ipoksi fasilite obligatwa li nan LC3 [131].

Nan dènye ane yo, chèchè yo te montre ke mitokondri yo ka sòti nan selil yo epi pran pa andositoz oswa fagositoz pa selil vwazen yo, kote yo finalman sibi mitofaji, yon fenomèn yo rele mitofaji transselilè [113,132].

Li rezonab pou asime ke transfere mitokondri tounen nan soma selil la soti nan dendrit oraxons ta dwe enèjikman favorab, ki se poukisa newòn lage atsynapses mitokondri yo dwe degrade pa selil glial [133].

Nan vire, selil glial yo ka transfere mitokondri nan newòn epi pwoteje lèt la kont ipoksi ak echèk enèjik [134]. Yo toujou ap envestige chemen egzak pou transfè mitokondriyo, men kèk etid sijere yon wòl enpòtan pou yon pwoteyin ki konekte mitokondri ak pwoteyin motè cytoskeletal, sètadi MIRO1 [135] pandan ke lòt moun te montre patisipasyon GFAP astrocytic (protein asid fibrilè glial) ak UCP2 newòn (pwoteyin dekoupling). ) [136].Yon lòt fason pou elimine mitokondri ki domaje yo te idantifye an 1992 [137]e yo te rele mitoptoz.

Li pèmèt selil yo degrade mitokondri san yo pa louvri MPTP a ak limen apoptoz [113]. Mitoptoz gen anpil chans aktive pa depolarizasyon mitokondrialmembrane, domaj nan ADN mitokondriyo a (mtDNA), ak ROS [113].

Mekanis egzak mitoptoz mande pou plis etid, men plizyè sitiyasyon yo te dekri, tankou anfle ak fwagmantasyon nan kristae ki te swiv pa ekstrisyon sitoplasmik nan fragman kristae nan pete nan OMM a [138], oswa deteryorasyon nan kristae atravè koalescence nan IMM a ak prezèvasyon nan OMM entak. [138].

ROS jwe yon wòl kle nan règleman otofaji ak mitofaji. Yon chemen, mansyone pi wo a, se chemen mTOR. Yon anviwònman ki rich nan asid amine mennen nan translocation nan mTOR konplèks 1 (mTORC1) nan sifas la lizozomal, kote li reyaji ak Rheband aktive mTOR [139], pandan y ap nan grangou mTOR colocalizes ak LC3 ak inisye otofaji [140].

Lè nou konsidere ke oksidasyon mTOR inibit aktivite li yo, li trè posib ke ROS kontwole etap sa a [141]. Anplis de sa, S-nitrosasyon nan IκB kinaz ak JNK1 pa oksid nitrique inhibits aktivite yo, ki, nan vire, anpeche mTOR inaktivasyon ak lage Beclinfrom Beclin-Bcl-2 konplèks [93,142].

Yon lòt chemen se beclin-1-klas III PI3K konplèks la, ak yon seri kofaktè tankou AMBRA1, Bax-interacting factor 1 (Bif-1), oswa Rubicon (RUN domèn- ak sistein-richdomain-ki gen beclin. -1-pwoteyin entèraksyon) [143]. Lòt regilatè otofaji gen ladan reseptè IP3 a, AMPK (50-AMP-aktive pwoteyin kinaz), ak DAPK (pwoteyin kinaz ki asosye ak lanmò) [144,145].

ROS ak espès nitwojèn reyaktif pwovoke modifikasyon pwoteyin apre-tradiksyon ki tou kontwole aktivite faktè transcription. Pou egzanp, nan chemen Nrf2 (faktè nikleyè-eritroyid 2-faktè ki gen rapò 2)/Keap1 (pwoteyin ki asosye ak enoyl-CoA idrataz ki sanble ak Kelch 1), modifikasyon Keap1 mennen nan liberasyon Nrf2, ki mare ak ARE( eleman antioksidan-repons) ak transloke nan nwayo a, kote li aktive transkripsyon jèn anzim antioksidan ak pwoteyin, tankou p62 oswa p53.

Pandan ke p62 aktive otofaji [146,147], p5 se lye ak tou de otofaji-inhibiting ak -promotinggenes atravè TIGAR (pwoteyin timè 53- pwovoke glikoliz ak regilatè apoptoz) ak DRAM (modilatè otofaji ki kontwole domaj), respektivman [148,149].

Nan vire, pwoblèm regilasyon nan otofaji mennen nan ogmante estrès oksidatif ak akimilasyon nan pwoteyin ubiquitinated, lèt la ki lakòz malfonksyònman mitokondriyo ak plis ogmante ROSgeneration nan yon bouk feed-forward [93].

4. Sèvo ak Estrès Oksidatif

Oksijèn enpòtan anpil pou fonksyone bon selilè, yo patisipe nan jenerasyon ATP [61]. Malerezman, akòz estati rediksyon metabolik oksijèn inivalan, ak de elektwon oksijèn k ap vire an paralèl, li ka aksepte sèlman yon sèl elèktron alafwa [150], ki mennen ale nan jenerasyon espès ki gen yon sèl elektwon ki pa pè ki ka egziste pwòp yo, Halliwell defini kòm radikal gratis [151].

Dérivés oksijèn yo se swa radikal gratis, tankou anion superoksid (•O2−), radikal idroksil (HO•), idroperoxylradical (HO2•), ak radikal peroxyl (ROO•), oswa ki pa radikal ki ka transfòme nan radikal, tankou. kòm oksijene idwojèn (H2O2) [61,152].

Siyal redox yo itilize anpil nan sèvo [153], yo patisipe nan transdiksyon siyal ak transkripsyon jèn. Pou egzanp, NADPH oksidaz (NOXs) kontwole potansyasyon alontèm ipokanp [154], ak NOX2-spèroksid ki sòti ak oksijene idwojèn kontwole kwasans selil progenitor ipokanp nan sèvo adilt atravè chemen siyal fosfatidil inositol 3 kinaz (PI3K) / Akt. [155].

Menm jan an tou, H2O2 ki sòti nan NOX gen wòl benefik nan rejenerasyon axonal ak axonalpathfinding pandan fil elektrik nan sèvo a devlope [156,157]. Kòm yon konsekans ipoksi, siyal mitokondri ki sòti sipèoksid pwovoke mennen nan repons adaptasyon [158].

Pou kontrebalans efè danjere twòp radikal lib yo, sistèm byolojik yo gen yon seri de defans antioksidan, ki ka divize an enzymaticones (superoxide dismutases, catalase, glutatyon peroxidases, glutatyon transferases, thioredoxins, ak peroxiredoxin) ak defans ki pa anzimatik, tankou vitamin A, C, E, beta-karotèn, oswa glutatyon [159].

Chak fwa pousantaj pwodiksyon radikal gratis depase kapasite sistèm byolojik la pou netralize yo, estrès oksidatif rive.

4.1. Vulnerabilite nan sèvo a nan estrès oksidatif

Sistèm nève a trè sansib a estrès oksidatif, akòz yon seri de rezon [153,160–162]:- Potansyèl aksyon lakòz aflu kalsyòm epi ogmante konsantrasyon kalsyòm entraselilè a soti nan apeprè 0.001 µm a apeprè 100 µm [ 163].

Gwo entracellularCa2+ aktive nNOS (sintez oksid nitrique newòn) epi li mennen nan fòmasyon NO (oksid nitrique) [164], ki mare ak cytochrome c oksidaz epi anpeche respirasyon mitokondrial [165]. Mitokondri yo eseye tanpon kalsyòm entraselilè, men surcharge kalsyòm ki vin apre a lakòz ouvèti pwolonje MPTP a epi anpeche ATPgenerasyon, pwovoke apoptoz [166].

Sèvo a gen anpil demann enèji pou kenbe gradyan iyonik yo ak sipòte transmisyon sinaptik [19] epi li depann sitou sou mitokondri sinaptik pou jenerasyon enèji ki nesesè yo [167]. Pou egzanp, lage vesikil nerotransmetè mande pou 1.64 × 105 ATP / s / vesik [19].

- Sèvo a gen defans antioksidan ki ba. Selil newòn yo gen 50 fwa mwens epatosit katalasethan [168], pandan y ap glutatyon sitosolik se apeprè 50% pi ba nan newòn konpare ak lòt selil [153], e sa ka diminye aktivite peroksiredoksin [169].- Microglia, selil iminitè yo nan sèvo a, yo se aktive pa H2O2 [170] ak pwodui superoksid atravè izoform NADPH oksidaz, ki nesesè pou touye bakteri [171].

- Metabolis nerotransmeteur, tankou metabolis dopamine atravè monoamineoksidaz, jenere ROS [153,172].- Neurotransmeteur, tankou dopamine, serotonin, oswa adrenalin, ka otooksidize ak jenere superoksid [173,174].

- Sèvo a anrichi nan metal tranzisyon redox-aktif, tankou Cu+ oswa Fe2+ [175]. Ironis se yon katalizè nan reyaksyon Fenton ki pwodui radikal idroksil, epi tou li katalize jenerasyon radikal alkoxyl ak peroxyl, kidonk kontribye nan ferroptoz, yon fòm lanmò selil ki depann sou peroksidasyon lipid ak Fe 2+ [176]. Cu + se yon ko-faktè pou Cu/ZnSOD e li enpòtan pou siyal selil [177,178] men amelyore reyaksyon Fenton ki katalize kòb kwiv mete [175].

- Sèvo a se patikilyèman rich nan kolestewòl, ki ka sibi oto-oksidasyon [179] ak selil nan sèvo yo gen yon pi gwo rapò sifas manbràn / volim sitoplasmik, manbràn selilè yo rich nan asid gra poliensature (PUFA), ki trè sansib a peroksidasyon atravè gratis. atak radikal [153].- Devlopman nan sèvo ak plastisit yo konte sou RNA ki pa kode (long ki pa kode RNAsand microRNAs) [180], men molekil sa yo manke istòn pwoteksyon epi yo fasil oksidize [181]. RNA mesaje oksidize lakòz pwoteyin twonke ak mitasyon, ki gen tandans fè misfolding [182].

4.2. Sous radikal gratis

Depase radikal gratis ka pwodwi nan plizyè sous.

4.2.1. Mitokondri ak estrès oksidatif

Mitokondri yo tradisyonèlman konsidere kòm sous prensipal ROS. Yo te idantifye omwen 10 sous potansyèl de pwodiksyon ROS [183] ​​men konplèks I (NADH dehydrogenase) ak III (ubiquinone cytochrome c reduktaz) nan ETC [184] se moun ki pi enpòtan yo.

Transfere elektwon nan coenzyme Q oswa ubiquinone pa konplèks I ak II rezilta inubiquinol (redwi ubiquinone, QH2), ki pral rejenere coenzyme Q atravè semiquinone anyon (•Q−), yon entèmedyè enstab ki ka transfere elektwon nan oksijèn molekilè, sa ki lakòz fòmasyon superoksid. [60]. Kòm yon reyaksyon ki pa anzimatik, metabolis ki pi wo yo mennen nan ogmante pwodiksyon superoksid [185].

Superoxide trè enstab epi li transfòme pa mitokondriyo sipèoksid dismutase 2 (SOD2, Manganèz SOD) ak SOD1 cytosolic (SOD kwiv-zenk) nan oksijene idwojèn ki pi estab (H2O2).

Lèt la ka sòti nan IMM nan chanèl akwaporin epi difize atravè OMM nan sitoplasm la, kote li sèvi pou siyal redox, oswa li pi lwen redwi nan dlo pa katalaz, glutatyon peroksidaz, ak peroksiredoksin [186-189]. Lòt konpozan mitokondriyo ki kontribye nan fòmasyon ROS yo enkli monoamine oksidaz, glycerol phosphatedehydrogenase, -ketoglutarate dehydrogenase, ak p66shc [60,183,190].

Pwodiksyon mitokondriyo ROS sijè a varyasyon pwovoke pa faktè metabolik. Pou egzanp, NADH / NAD + rapò afekte pousantaj jenerasyon ROS, ki ogmante prèske lineyè ak rediksyon NADH [191]. Nivo Succinate ka varye menm nan kondisyon nòmal ant 0.3 ak 1 mM [192], ak konsantrasyon siksinate ogmante fòtman ogmante jenerasyon ROS mitokondriyo [183,193].

Pousantaj pwodiksyon ROS tou enfliyanse pa potansyèl manbràn mitokondriyo [183]. Fosforilasyon mitokondriyo aktif nan ADP oswa absòpsyon mitokondriyo kalsyòm diminye potansyèl manbràn, ki enfliyanse potansyèl redox nan ETC a ak diminye pwodiksyon ROS [194]. Privasyon oksijèn oswa ischemi ogmante siyifikativman jenerasyon ROS mitokondriyo [195], byenke efè sa a pa ka atribiye a mitokondri per se, men pito nan chemen siyal ki lakòz ipoksi [196].

4.2.2. NADPH oksidaz kòm yon sous ROS

NADPH oksidaz (NOX) te premye dekri nan fagosit [197], apre sa yo te idantifye sèt jèn NOX: NOX 1-5 ak DUOX 1 ak 2 [198]. Sèvo a eksprime sitou NOX2, osi byen ke NOX4, tou de yo te dekri nan cortical a ak CA1 ipokanpalè [199].

Konplèks anzim NOX2 a gen yon cytochrome b558 manbràn, plizyè pwoteyin sitosol, ak Rac G-pwoteyin. Apre fosforilasyon cytosolicproteins yo ak aktivasyon Rac, anzim la transloke nan manbràn la epi fòme activeNOX2 ak cytochrome b558 [200]. Anplis de sa, NOX2 transfere pwoton atravè manbràn nan epi mennen nan jenerasyon superoksid [198].

NOX4 pwodui sitou H2O2, ki itilize kòm yon dezyèm mesaje pou pwopagasyon selil ak diferansyasyon [201].

Yo dekri NOX nan newòn, astwosit, ak mikroglia [202], pandan y ap nan nivo selilè, izoform NOX lokalize nan retikul endoplasmik, nwayo, manbràn plasma, ak mitokondri [203,204]. ROS ki te pwodwi pa NOX aktive ka depolarize manbràn mitokondriyo a epi, ansanm ak kalsyòm, ka mennen nan ouvèti MPTP a [205] epi aktive fosfolipaz C ak chanjman ki vin apre nan estrikti manbràn [198].

4.2.3. Monoamine oksidaz kòm yon sous ROS

Oksidaz monoamine yo (MAO A ak B) se flavoanzim ki sitiye sou OMM ki katabolize nerotransmeteur amine, tankou serotonin, epinephrine, ak dopamine [206].

MAO-A eksprime nan newòn, pandan ke MAO A ak B ka jwenn nan selil glial [198]. Yo itilize FAD pou kraze monoamin, yon pwosesis kote yo pwodui aldeid, alòske H2O2 soti nan sik FAD-FADH2 [198].

4.2.4. Peroxisomes ak ROS Pwodiksyon

Malgre ke pi gwo pwosesis metabolik peroksizomal ki mennen nan jenerasyon H2O2 se -oksidasyon asid gra gratis [60], plizyè lòt anzim peroksizomal, tankou xanthineoxidase, D-aspartate oksidaz, acil CoA oksidaz, D-amino asid oksidaz, urat oksidaz, oswa L. - -idwoksioksidaz, ka pwodui yon varyete ROS, tankou superoksid, peroksid idwojèn, oksid nitrique, oswa radikal idwoksil [207].

4.2.5. Sous ekzojèn nan ROS

Anplis plizyè sous ROS andojèn, ROS ekzojèn ka ogmante estrès oksidatif. Sous ki pi komen yo se dlo ak polisyon nan lè a, ekspoze limyè iltravyolèt, alkòl ak lafimen tabak, pestisid, solvang endistriyèl, alimantasyon malsen (avèk vyann fimen, rejim alimantè ki gen anpil grès), ekspoze a metal lou oswa metal tranzisyon (Fe, Cr, Co, Cu). ,Hg, Pb, As), osi byen ke sèten dwòg, tankou Doxorubicin, Bleomicin, Metronidazole, orèven Paracetamol [60].

4.3. Objektif ROS

Radikal lib trè reyaktif yo domaje pwoteyin, lipid, ak asid nikleyik [152].

4.3.1. Pwoteyin ak ROS

Pwoteyin yo ka soksid pa radikal, tankou superoksid, idwoksil radikal, peroksil, hydroperoxyl, oswa radikal alkoxyl, osi byen ke pa espès ki pa radikal oswa oksijèn singlet [208].

Oksidasyon nan asid amine tankou lizin, arjinin, prolin, oswa treonin mennen nan carbonylderivatives, yo itilize kòm makè estrès oksidatif [209]. Methionine ak sistein, kòm asid amine ki gen souf, yo trè sansib a oksidasyon, ki mennen nan disulfid ak sulfoksid methionine [210].

Oksidasyon pwoteyin mennen nan lyen kwa pwoteyin-pwoteyin, chanje fonksyon, pèt aktivite anzimatik, ak modifikasyon fonksyonèl nan reseptè ak pwoteyin transpò [211].

Anplis, oksijene idwojèn ak radikal idwoksil anpeche absòpsyon glutamate pa astwosit, ogmante eksitotoksisite [212]. Kòm yon konsekans, pwoteyin sa yo ki chanje yo dwe netwaye, swa pa chemen otofaji-lyzosome oswa pa sistèm theubiquitin-proteasome [213,214].

Sistèm ubiquitin-proteasomal (UPS), prensipal wout degradasyon pwoteyin ubiquitinated misfolded ak molekil siyal ki dire kout, gen yon sou-inite 19S ak yon nwayo 20S katalitik aktif [215]. Bouchon regilasyon an ak pwoteyin chaperone dewoulman pwoteyin sib la, retire tag ubiquitin nan yon pwosesis ki depann de ATP, apre sa yo manje pwoteyin sib la nan nwayo katalitik la epi li degrade pa anzim proteasomal yo.

Anba estrès grav, UPS la akable, epi chemen otofagi-lyzosome la konpanse pou domaj nan pwoteyin ogmante [107].Yon seri reseptè otofaji, tankou p62, NDP52, oswa NBR1 rekonèt ubiquitinmoiety la ak sib pwoteyin ki make nan otofagosom la pa obligatwa. pou Atg8/LC3 [216,217].

FOXO3 (forkhead box O3) se yon faktè transkripsyon aktive pa estrès oksidatif, ki kontwole transkripsyon jèn ki enplike nan proteasomal osi byen ke otofajik pwoteyin degradasyon [218]. Anplis de sa, Parkin, ubiquitin ligaz, ak CHIP (C-terminus of Hsc70-interacting protein) kontribye nan tou de proteasomal ak otophagosomal degradasyon nan pwoteyin [107,219].

Nivo relatif ant BAG (Bcl-2 transgene ki asosye) 1 ak BAG3, pwoteyin ko-chaperone, dirije chemen degradasyon pwoteyin selilè a nan direksyon pwoteasomal oswa fagosomal [220].

4.3.2. Lipid ak ROS

Radikal gratis oswa espès oksidatif ki pa radikal atake CC doub lyezon lipid yo, se poutèt sa asid gra poliensature yo trè vilnerab a atak oksidatif [221].

Nan faz inisyal la, yon radikal lib reyaji ak yon gwoup metilèn nan asid gra a epi jenere yon radikal lipid pa disyosye yon atòm idwojèn [222]. Pli lwen, radikal lipid yo reyaji ak molekilè O2 pou fòme radikal peroxyl (ROO•) [223], ki inisye yon chèn reyaksyon endepandan ki anplifye pwosesis la.

Sa a lakòz peroksid ak idroperoksid siklik, ki ka plis degrade nan aldehydes, pwodwi final yo se malondialdehyde (MDA), hydroxynonenal (HNE), ak akrolein [224].

Pwosesis la fini swa atravè entèraksyon radikal lipid ak oksijene lipid, ki lakòz espès ki estab ki pa reyaktif [221], oswa atravè entèvansyon nan antioksidan andojèn oswa ekzojèn (vitamin C ak E) [222,225].

Nan konsantrasyon ki ba, 4-HNE jwe wòl omeostatik enpòtan lè li aji kòm yon molekil siyal ak modile ekspresyon jèn lè li pwovoke modifikasyon pwoteyin apre tradiksyon.

Objektif ki pi komen yo se rezidi thiol [225]. Lè yo kominike avèk cysteine ​​thiols nan Keap1, 4-HNE mennen nan liberasyon Nrf2, ki apre yo fin transloke nan nwayo a aktive ekspresyon jèn ARE tankou glutatyon-S-transferaz, kinon reduktaz ki depann de NADPH, oswa oksijenaz heme{ {7}} [226]. Yon lòt sib 4-HNE se NF-κB, yon faktè transkripsyon pou cytokin pro-enflamatwa, nòmalman kenbe kiesan pa lye ak IκB (inibitè kappa B).

Anba estrès selilè, IκB kinaz fosforil IκB fasilite liberasyon an nan NF-κB, yon faktè transkripsyon ki medyatè transkripsyon nan pwoteyin antiapoptotik Bcl-2 ak sitokin enflamatwa, tankou entèleukin-6 (IL{-6) .

4-HNE inibit IκB kinaz, kidonk anpeche IκB fosforilasyon ak NF-κB translokasyon nikleyè [227].Sepandan, kòm yon konsekans peroksidasyon lipid manbràn, manbràn nan chanje pèmeyabilite, ogmante frigidité li yo, e li ka menm pèdi entegrite [228] .

Anplis de sa, pwodwi peroksidasyon lipid yo patisipe nan chemen siyal konplèks. Akimilasyon entraselilè 4-HNE ka mennen nan apoptoz atravè tou de chemen intrinsèk ak ekstèn [225]. 4-HNE ogmante ekspresyon p53, ki te swiv pa deklanchman p21, JNK, Bax, ak caspase 3 [229], ki mennen nan apoptoz kaspase-medyatè.

Anplis de sa, 4-HNE inisye lyezon pwoteyin Daxx ki asosye ak lanmò a ak sifas entraselilè Fas [230], kidonk li patisipe nan modulasyon chemen ekstèn apoptoz la atravè pwoteyin siyal enskripsyon ASK1 ak JNK [225].

Anplis de sa, nivo segondè HNE ka fòme konjige ak JNK, ki responsab pou modifikasyon histon ak fasilite translokasyon nikleyè [231], oswa ka aktive JNK atravè aktivasyon SPKK1 (estrès-aktive proteinkinase kinase-1) [232]. Menm jan an tou, HNE ka aktive ERK atravè aktivasyon MEK1 / 2 ak p38MAPK (pwoteyin kinaz mitogen-aktive) [233,234].

For more information:1950477648nn@gmail.com