Deplesyon selil B alontèm asosye ak rejenerasyon fonksyon ren

Kontakte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Susanne V. Fleig, et al

Résumé

Background:Kwonikrenmaladi(CKD) se yon kondisyon komen ki ogmante mòtalite ak risk pou yo kadyovaskilè ak lòt morbidite kèlkeswa kondisyon ren kache. Enflamasyon kwonik fè pwomosyon fibroz ren. Dènyèman, enfiltre selil B ren yo te dekri nan maladi ren kwonik nan divès etyoloji pi lwen pase otoiminite.

Metòd:Nou isit la mennen ankèt sou selil B ak endikatè fòmasyon lenfoidstrikti siperyè nan byopsi ren imen. Fonksyon ren yo te etidye pandan deplesyon selil B alontèm nan pasyan imen ki gen nefropati manbràn ak CKD ki gen orijin enkoni.

Rezilta:Yo te detekte pwofil sitokin nan fòmasyon estrikti lenfoyid siperyè nan entèstisyòm ren imen nan yon serirenmaladi. Estrikti Bcell konplèks ki konsistan avèk fòmasyon ògàn lenfoyid siperyè yo te evidan nan nefropati manbràn imen. Isit la, dansite selil B pa t 'asosye siyifikativman ak severite proteinuria, men ak pi mal fonksyon ren ekskretè. Repons proteinuri yo te fèt sitou nan premye 6 mwa yo nan deplesyon selil B yo. Nan contrast, rekiperasyon nan ekskretèrenfonksyonyo te obsève sèlman apre 18 mwa nan terapi kontinyèl, ki konsistan avèk yon pwosesis estriktirèl. Yo te detekte estrikti lenfatik ren siperyè nan absans otoiminitè.renmaladi. Pou kòmanse adrese si deplesyon selil B ka afekte CKD nan yon popilasyon pi laj, nou te evalyerenplezicsyon nan pasyan newolojik ki gen CKD (Kwonikrenmaladi)ki gen orijin enkoni. Nan kòwòt sa a, eGFR ogmante siyifikativman nan lespas 24 mwa apre rediksyon selil B yo.

Konklizyon:Rediksyon selil B alontèm ki asosye ak amelyorasyon siyifikatif nan ekskretèrenfonksyonnan CKD imen (Kwonikrenmaladi). Sinetik ak mekanis nan agrégation selil B ren yo ta dwe envestige plis poustratifye enpak selil B yo ak total yo kòm sib terapetik.

MO KLE:kansè, migrasyon selilè, fwa/epatosit

Cistanche ka amelyorefonksyon ren

1 | ENTWODIKSYON

Selil B yo ka dirèkteman enfiltre ògàn ki pa lenfoyid ki gen ladan ren an. Enflamasyon ki pèsiste ka pwovoke estrikti òganize, ki gen selil T ak veso lenfatik ak konfòme yo ak definisyon estrikti tertiarylymphoid (TLS).1,2 TLS sanble ak konpozisyon selil lenfatik nodesin ak achitekti, men yo fèmen nan ògàn lame a epi deplase parenchyma ògàn lan. ChemokineCXCL13 ki eksprime stroma lokal yo rekrite selil B yo (non lòt: B cell attractant 1).1–3 Yo, nan vire, sekrete lenfotoksin ki gen ladan lenfotoksin B(LTB),4 ki ankouraje diferansyasyon perivaskilè stroma nan direksyon tisi lenfoyid fibroblastik selil retikul ak folikulèr den. selil yo,5,6 kidonk konsolide nouvo estrikti lenfoyid yo.7

Nan ren an, yo te rapòte TLS nan yon seri maladi otoiminitè ki gen ladan glomerulonefrit ki asosye ak ANCA, lupus sistemik eritematos ren, glomerulopati manbràn, ak IgAnefritis. .13–16 Plis resamman, TLS ren yo te dekri nan absans estimilis aalloiminitè, pa egzanp pandan yon tan ki long swiv-up nan blesi ischemi-reperfusion murin1,16 ak nan pyelonefrit grav imen.17

Terapetik selil B yo gen siksè nan klinik nan yon seri de antikò medyatèrenmaladiki gen ladan rejè alogref ren ak glomerular-fritid. Pou egzanp, nan nefropati manbràn, yon kòz komen nan sendwòm nefrotik, deplesyon selil B pa rituximab reyalize remisyon menm jan ak pwotokòl anvan yo tankou rejim Ponticelli ak inhibiteurs calcineurin. seri ka. Kounye a, rediksyon nan antikò oto-oral ak kidonk anilasyon deklanchman iminitè ennan ak destriksyon tisi yo konsidere kòm pi gwo mekanis nan aksyon. Deplesyon selil B pa rituximab te fonn tou enfiltre Bcell difize nan alogref ren imen yo,14 alòske deplesyon selil B alontèm te aparamman inefikas pou disolisyon TLS, byenke nan yon kantite pasyan trè limite.23 Kontrèman, TLS te disparèt nan yon modèl murinSLE apre B alontèm. terapi appauvrissement selilè.24

Li posib ke selil B difize enfiltre ak TLS ka afekte fonksyon ògàn yo menm lè pa gen iminite ki gen antikò. Si ren TLS fòme enkronikrenmaladi(CKD) nan divès etyoloji, alontèm rediksyon selil B ta dwe benefisye tou pasyan ki pa gen yon dyagnostik maladi ren antikò. Nou te etidye enfiltrasyon selil B ak makè fòmasyon TLS nan glomerulonefrit imen ak evalye devlopman nanrenfonksyonpandan deplesyon selil B alontèm nan glomerulonefrit manbràn ak CKD ki gen orijin enkoni.

2|MATERYÈL AK METÒD

2.1|Etidye popilasyon yo

Analiz done yo te fèt apre apwobasyon konsèy etik (MHH 2018‐8172 ak 2019‐8275) an akò ak Deklarasyon Helsinki. Nan depatman nefroloji, pasyan ki gen yon dyagnostik histolojik nan glomerulopati manbràn yo te idantifye nan dosye elektwonik yo lè l sèvi avèk kòd billing pou pasyan ki entène "glomerulonefrit manbràn" ak "sendwòm nefrotik akòz nefropati manbràn" 2015-2019 ak nan dosye yo nan klinik espesyalis nefroloji pou pasyan ekstèn. Mank swivi pi long pami sekouris yo te akòz kòmansman terapi ki sot pase a (n=6), pèt swivi-up (n=3), mank de done swivi-up pou mwa 18 (ak bon repons atmonth 24, n=1), ak kòmansman emodyaliz (n=1). Omwen yon sèl mezi selil B yo te fèt nan chak pasyan apre rediksyon selil B ak sa yo te negatif. Dosye depatman newoloji nan Hannover Medical School te tès depistaj pou pasyan ki te trete ak rediksyon selil B ak rituximab depi 2012 pou 24 mwa oswa plis. Pasyan ki gen rezilta nan byopsi ren ki endike vaskulit yo te eskli (n=2). Nan 65 pasyan idantifye, 13 te gen yon pousantaj filtraj glomerular (eGFR) ki te estime 70 ml/min/1.73 m2 oswa mwens nan kòmansman terapi epi yo te enkli nan analiz sa a.

Valè laboratwa yo te jwenn nan Hannover MedicalSchool yo te anrejistre anvan kòmansman rituximab ak nan entèval ki endike apre sa. eGFR te kalkile lè l sèvi avèk Kwonik larenMaladiFòmil Kolaborasyon Epidemyoloji (CKD-EPI), 25 proteinuria yo te mezire pa analiz dipstick nan kòwòt newoloji a ak kòm rapò pwoteyin / kreatinin nan echantiyon pipi tach nan pasyan nefrolojik yo.

Cistanche ka amelyorefonksyon ren

2.2|Analiz done etalaj Gene

Ekspresyon Tubulointerstitial LTB ak CXCL13 yo te analize nan seri done piblik ki soti nan kòwòt Ewopeyen cDNAbank la, Rezo Etid Sendwòm Nefrotik, ak Vasculitis Clinical Research Consortium26 yo te jwenn nan NCBI (GSE104948 ak GSE104954).

2.3|Imunostaining, konfokalanaliz, ak quantification nan B cellinfiltrate nan membranousglomerulopathy

Nan tout byopsi ki disponib yo ak yon echantiyon nefrektomi ki soti nan pasyan ki gen oksaloz, imunostaining ak anti‐CD20 (1:5{0; klonaj L26; Agilent) nan 3 µm seksyon byopsi ren ki deparafine ak reyidrate ki entegre parafin. fèt pou 90 minit apre rekipere epitop chalè-induit ak T-ethylenediamine tetra-acetic tanpon asid (pH 9.0, Zytomed Systems), aktivite peroksidaz andojèn (3 pousan H2O2), ak pwoteyin bloke (Zytomed). Kontwòl negatif ki omisyon antikò prensipal yo te enkli nan tout pwotokòl tach. Pou deteksyon, ZytoChem Plus refor peroksidaz polymersystem (sourit/lapen; Zytomed) te itilize anvan 3,3ʹ-diaminobenzidine chromogen (Zytomed) ak counterstain pa hemalum. Brightfield glisad ki tache pou CD20 yo te analize nan 40 × agrandisman orijinal (Aperio CS2, LeicaMicrosystems). Zòn imunostain la te quantifye nan apwòch ki baze sou apiksèl ak yon papòt fikse entèaktif ak yon platfòm analiz imaj sous louvri (QuPath, vèsyon 0.1.2, https://qupath.github.io/).27 Yo te itilize menm papòt la pou tout moun. seksyon yo. Chak seksyon te kontwole bon jan kalite, papòt, ak korèkte annotasyon pa de patolojis avèg pou tach, dyagnostik, ak ka. Afèk (egzanp, pli tisi, iregilarite chromogen) te eskli nan analiz la. Gwoup yo te divize pa dansite selil B pi wo a ak anba medyàn nan kòmansman terapi.

Echantiyon chwazi yo te tache pou imaj konfokal antisorit segondè kabrit-AF488 (Invitrogen) ak Cy3-konjige anti-SMA (1A3, Sigma). 4,6-diamidino-2-phenylindole (DAPI, Invitrogen) te aplike kont tach nikleyè ak glisad yo te monte nan medya aliye Immunoselectantifading (Dianova). Imaj yo te jwenn ak yon mikwoskòp lazè konfokal Leica TCS SP8 ak 20 × objektif milti-immersion (Leica). Analiz yo te fèt ak NIH ImageJ ak GIMP (vèsyon 2.8)

2.4|Estatistik

Yo te fè analiz estatistik lè l sèvi avèk Prism 8. Done yo eksprime kòm mwayen ± SEM. Tès pou distribisyon Gaussian te fè lè l sèvi avèk tès D'Agostino ak Pearson. Yo te konpare de varyab lè l sèvi avèk tès t oswa Kruskal-Wallitest pou echantiyon ki pa nòmalman distribye. Konparezon miltip yo te fè lè l sèvi avèk ANOVA yon sèl ak tès konparezon miltip Dunn oswa Dunnett jan sa endike. Regression miltivaryab te fèt lè l sèvi avèk SAS 9.4 (SAS Institute). Valè p mwens pase .05 yo te konsidere enpòtan, valè p yo endike jan sa a: *p < .05,="" **p="">< .01,="" ***p=""><>

3|REZILTA

3.1|Selil B enfiltre ak medyatè òganizasyon tisi lenfoyid nan maladi ren imen

Imunostaining pou makè selil B CD20 ak makè estriktirèl SMA te evalye nan byopsi ren imen ak nefropati manbràn (Figi 1A). Konfime konklizyon pi bonè nan enfiltre selil B,9,10 li anplis devwale estrikti òganize, ki konfòme yo ak definisyon TLS.

Pou adrese yon seri pi laj nan maladi ren, medyatè fòmasyon TLS CXCL131,8 ak lymphotoxin B (LTB) 7,9 nan entèstisyòm ren yo te analize nan seri done ekspresyon jèn ki soti nan 195 byopsi imen (Figi 1B, C26). Espere, tou de ogmante nan kondisyon trè enflamatwa tankou glomerulonefrit crescentic, ren sistemik lupus eritematod, ak nefropati IgA konpare ak ren ki an sante ki soti nan donatè ògàn vivan. Anplis de sa, te gen tou yon ogmantasyon siyifikatif nan plis kondisyon kwonik ki gen ladan nefropati dyabetik ak glomerulopati manbràn.

Mezi sa yo konsistan avèk prezans estrikti lenfoyid siperyè nan imenrenmaladi, sètadi glomerulopati manbràn.

3.2|Selil B enfiltre nan glomerulopati manbràn asosye ak fonksyon ren dekskretè yo diminye

Pou mennen ankèt sou enpòtans fonksyonèl nan enfiltrasyon selil B nan nefropati manbràn, nou evalye limit yo pa analiz imaj asistans dijital (Figi 2A, B). Pasyan yo te divize dapre abondans enfiltre selil B yo nan kòmansman terapi rediksyon selil B yo. Proteinuria, yon gwo manifestasyon glomerulopathy manbràn, pa t diferan anpil ant gwoup yo (Figi 2C), nòrd etap glomerulopathy manbràn (2.1 ± 0.8 vs.2.5 ± 0.7, p{{10). }} .3, tès Mann–Whitney). Sepandan, plis enfiltre selil B abondan nan tisi ren yo asosye ak ekskretè siyifikativman pi mal.renfonksyon(Figi 2D).

Sa a sijere ipotèz la ke enfiltre selil B yo ka fonksyonèl ki enpòtan pi lwen pase endiksyon nan proteinuri.

Cistanche ka amelyorefonksyon ren

3.3|Efè deplesyon selil B alontèm nan glomerulopati manbràn

Apre sa, nou te etidye konsekans fonksyonèl deplesyon selil B alontèm nan kòwòt nefropati manbràn sa a.Nan enstitisyon swen siperyè nou an, 35 pasyan ki gen glomerulopathy manbràn te trete ak deplètman selil B, yo te gen yon swivi omwen 12 mwa, ak yon inisyal GFR pi wo a. 15 ml/min/1.73 m2 epi yo te enkli nan analiz sa a. Menm jan ak rapò anvan yo, 80 pousan te redwi pwoteyiniri pa plis pase 25 pousan nan lespas 12 mwa apre premye administrasyon rituximab la epi yo te klase kòm sekouris dapre definisyon esè MENTOR21 (Tablo 1). Diminisyon nan proteinuria nan sekouris yo te detekte apre 6 mwa nan rediksyon selil B (Figi 3A).

Si akimilasyon selil B enpòtan fizyolojik, deplesyon alontèm ta dwe amelyore eGFR pi lwen pase efè sou proteinuria. Vrèmanvre,fonksyon renquantified pa eGFR amelyore, men rive nan siyifikasyon sèlman apre 18 mwa (Figi 3B). Nou te plis adrese faktè klinik ki ka afekte rekiperasyon fonksyonèl ren. Retrè inibitè Calcineurin ka amelyore eGFR ak dwòg sa yo te preskri nan 54 pousan nan kòwòt nou an nan plizyè fwa anvan administrasyon rituximab. Sepandan, terapi sa a pa t asosye anpil ak rekiperasyon fonksyon ren ekskretè (Tablo 2). Amelyorasyon eGFR delayin make tou diskite kont efè emodinamik.

Previous imunosuppression ak laj, tou de nan dyagnostik ak nan premye rediksyon selil B, negatif ki asosye ak rekiperasyon ren. Amelyorasyon nan eGFR siyifikativman envers korelasyon ak laj nan dyagnostik (Figi 3C). Laj ak terapi anvan yo, men se pa tan ki soti nan dyagnostik la nan rediksyon selil B, te rete yon faktè enpòtan nan analiz regression lineyè miltivaryab (Tablo 3).

Rezilta sa yo demontre yon amelyorasyon fonksyonèl ak alontèm rediksyon selil B pou glomerulopati manbràn nan imen.

3.4|Amelyorasyon fonksyon ren ak rediksyon selil B alontèm nan CKD ki gen orijin enkoni

Enfiltre selil B yo te jwenn nan yon varyete kondisyon ren pi lwen pase nefropati manbràn. Kòm yon egzanp ki pa prensipalman antikò medyatèren maladi,Nou te detekte yon gwo ògàn lenfoyid siperyè ki gen ladan sant agerminal nan yon echantiyon nefrektomi nan yon pasyan ki gen oksaloz (Figi 4A). Si yo gen rapò fonksyonèl, retire yo ta dwe benefisye pi lwen pase maladi otoiminitè ki byen defini.

Pou kòmanse adrese ipotèz sa a, nou etidye pasyan ki entène eGFR k ap resevwa rediksyon selil B kwonik pou kondisyon newolojik ak yon eGFR 70 ml/min/1.73 m2 oswa mwens. Kòm detay nan metòd, pasyan ki gen yon dyagnostik fòmèl nan maladi ren, sètadi glomerulonefrit, yo te eskli. Karakteristik klinik ak laboratwa yo montre nan Tablo 4. eGFR siyifikativman ogmante apre dezan nan terapi (Figi 4B). Ogmantasyon an trè pwobableman menm souzèstime akòz amelyore fonksyon newolojik ak mas nan misk.

Done sa yo pwopoze ke depletion kwonik selil B ta ka bay yon efè benefik nan CKD (Kwonikrenmaladi)endepandan de yon antite patolojik espesifik.

Cistanche ka amelyorefonksyon ren

4|DISKISYON

Done nou yo demontre amelyorasyon nanrenfonksyonak deplesyon selil B alontèm. Etandone ke enfiltre selil B òganize devlope nan yon seri de maladi ren nan divès etioloji, rezilta sa yo ankouraje plis envestigasyon yo kòm sib terapetik pi lwen pase maladi otoiminitè.

Nan glomerulopathy manbràn, nou obsève amelyorasyon nan ekskretèrenfonksyonapre 18 mwa nan deplesyon selil B yo. Sa a dakò ak lòt rapò yo.28-31 Yo te rapòte amelyorasyon NoeGFR nan patisipan yo te trete MENTOR yo nan rituximab.21 Sepandan, pasyan sa yo te resevwa dènye kou selil B yo nan mwa 6 nan etid la. Konsiderasyon menm jan an aplike nan etid GEMRI TUX la, ki te rapòte yon fonksyon ren ekskretè ki estab apre 6 mwa22 ak yon sèl dòz rituximab bay nan etid STARMEN.32 Sa a souliye bezwen pou obsèvasyon pwolonje siksè terapetik nan nefropati manbràn apre deplesyon selil B yo. Done nou yo soti nan pasyan ki gen CKD (Kwonikrenmaladi)ki gen orijin enkoni pwopoze ke sa a ka aplike tou nan lòt fòm maladi ren, jan yo sijere pa murin modèl eksperimantal.16 Li dakò ak regilasyon siyifikatif nan ekspresyon jèn TLS tou iniman RPGN, nefropati IgA, ak nefropati dyabetik yo te jwenn nan analiz nou an. Yon pi bon konpreyansyon sou mekanis fòmasyon TLS, ki gen ladan entèraksyon ak veso sangen ak siyal ògàn espesifik1,9,16 nesesè pou pwolonje apwòch terapetik pi lwen pase rediksyon selil B.

Rejim terapetik nan nefropati manbràn te devlope rapidman nan dènye ane yo.20,33 Pousantaj nan repons proteinuria nan kòwòt swen siperyè nou an koresponn ak rapò ki sanble28,29,34 e li te pi wo pase nan lòt moun, ki te resevwa pi ba dòz rituximab.30,35. etid yo, pa gen okenn karakteristik klinik ki asosye ak repons proteinuria nan rituximab. Sa ki enpòtan, menm jan ak pifò36 men se pa tout rapò,35 yon GFR pi ba pa t 'fè yon move efè sou repons proteinuria, laj avanse nordid.37 Analiz aktyèl nou an limite pa mezi PLA2R enkonplè, ki te asosye ak repons proteinuria nan glomerulonefrit manbràn.22,35,38. Medikaman parallèl ki gen ladan kortikoterapi, menm jan yo administre ak rituximabinfusions, ka enfliyanse repons. Retrè inibitè Calcineurin ka amelyore anpil fonksyon ren, jan yo rapòte pou nefropati manbràn nan MENTORtrial la ak lòt moun.21,31,39 Inibitè Calcineurin yo fè pati apwòch imunosuppressive konbine tou nan nefropati manbràn sevè.31,32 Yo konnen yo ankouraje fibwoz ren.40,41. Li rasire ke yo pa t anpeche rekiperasyon ren alontèm nan pasyan kòwòt nou an. Ansanm, obsèvasyon nou yo ranfòse plis prèv ki montre rediksyon proteinuria efikas ak yon pousantaj ki ba nan evènman negatif pandan rediksyon selil B pou glomerulopati primè manbràn.

Aje te afekte rejenerasyon ren nan yon kantite etid eksperimantal ak klinik.42–44 ren ki gen laj biyolojik yo gen defi pou bay ase divizyon selilè pou rejenerasyon fonksyonèl. Anplis de sa, yo te dekri aje glomerulè amelyore nan maladi glomerulopati ki gen ladan glomerulopati manbràn.42,45 Pandan ke nou pa konnen ke yon korelasyon negatif nan laj ak rejenerasyon te rapòte deja nan glomerulopati manbràn, done nou yo dakò ak rezilta yo nan pasyan ki gen sendwòm nefrotik akòz lòt etyoloji ki gen ladan chanjman minim maladi ak glomerulosclerosis fokal ak segmantal.46 Isit la, yo te obsève yon eGFR amelyore apre 1 ane nan deplesyon selil B sèlman nan pi piti pasyan, sitou timoun. Done nou yo diskite pou yon faktè ki depann de laj nan rejenerasyon apre terapi siksè tou nan glomerulopathy manbràn. Kowòt moun k ap reponn nou an te gen ladan pasyan ki gen laj 28-73 ane nan dyagnostik ak 33-77 ane nan premye terapi rituximab, ak yon ti tan ant dyagnostik ak rediksyon selil B nan 0-318 mwa (mwayèn 77 mwa). Valè sa yo espere fòtman korelasyon. Gwo seri laj la te pèmèt nou kòmanse eksplore si yon reta nan terapi te kontribye nan amelyore GFR. Done nou yo pa endike yon efè danjere nan terapi rituximab reta.

Etid nou an limite tou pa lefèt ke te gen twò kèk pasyan ki gen materyèl byopsi pou tach selil B ak swivi alontèm pou asosyasyon quantitative ak limit repons eGFR (n=7). Nou te sèvi ak yon òdinatè nan quantification tout plak an vit pou jwenn maksimòm enfòmasyon sou abondans selil B nan ren. Sepandan, bay nati yo gaye, menm yon nwayo byopsi konplè ka pa reflete limit total la. Avansman nan D 'ak pètèt antijèn-espesifik medya kontras ta ka bay nouvo apwòch pou quantify ak longitudinal kontwole enfiltre selil B nan maladi ren alavni.

An rezime, done nou yo pwopoze yon rezon adisyonèl pou itilizasyon selil B alontèm nanrenmaladipa dezòd estrikti lokal ki domine selil B yo. Esè pwolonje kontwole ki gen ladan evalyasyon seri istolojik nesesè pou valide apwòch sa a. Nou rezilta yo ka ankouraje analiz sistematik nan devlopman fonksyon ren nan kowòt adisyonèl.

REKONÈS

Nou rekonèt sipò pa MHH inite debaz genomics ingene etalaj preparasyon done ak mikwoskòp lazè inite debaz la, D. Kijas ak E. kretyen ak imunostaining. SvV te sipòte pa Deutsche Forschungsgemeinschaft.

KONTRIBYON OTÉ

Susanne V. Fleig, Christoph Schröder, Hermann Haller, Thomas Skripuletz, ak Sibylle von Vietinghoff te fè rechèch. Susanne V. Fleig, Franz Felix Konen, ChristophSchröder, Jessica Schmitz, Stefan Gingele, Jan HinrichBräsen, ak Svjetlana Lovric akeri done. Franz FelixKonen, Christoph Schröder, BMWS, ak Sibylle vonVietinghoff analize done yo. Susanne V. Fleig, Franz FelixKonen, Christoph Schröder, ak Sibylle von Vietinghoff te ekri maniskri a avèk èd nan men tout ko-otè, tout otè yo te li epi apwouve maniskri a.

Cistanche ka amelyorefonksyon ren

Soti nan: 'Appauvrissement selil B alontèm asosye ak rejenerasyon fonksyon ren' paSusanne V. Fleig, et al

---Immun Inflamm Dis. 2021;9:1479–1488.

REFERANS

1. Sato Y, Mii A, Hamazaki Y, et al. Fibroblast eterojèn yo soutni tisi lenfoyid siperyè ki depann de laj nanren. JCI Insight. 2016;1:87680.

2. Ruddle NH. Veso lenfatik ak ògàn lenfoyid siperyè. J Clin Invest. 2014;124:953‐959.

3. Legler DF, Loetscher M, Roos RS, Clark‐Lewis I, Baggiolini M, Moser B. B cell-attracting chemokine 1, yon chemokine CXC imen ki eksprime nan tisi lenfoyid, selektivman atire lenfosit B atravè BLR1/CXCR5. J Exp Med. 1998;187:655‐660.

4. Dubey LK, Karempudi P, Luther SA, Ludewig B, Harris NL. Entèaksyon ant selil fibroblastik retikul ak selil B ankouraje lenfanjojenèz mesenterik lenfatik. Nat Commun. 2017;8:367.

5. Krautler NJ, Kana V, Kranich J, et al. Selil dendritik folikulèr soti nan précurseurs perivaskilè omniprésents. Selil. 2012; 150:194‐206.

6. Kratz A, Campos-Neto A, Hanson MS, Ruddle NH. Enflamasyon kwonik ki te koze pa lymphotoxin se neogenesis lenfoyid. J Exp Med. 1996;183:1461‐1472.

7. Lee Y, Chin RK, Christiansen P, et al. Rekritman ak aktivasyon nan selil T nayif nan ilo yo pa estrikti lenfoyid siperyè ki depann de reseptè lymphoxin. Iminite. 2006;25:499‐509.

8. Segerer S. B selil ak ògàn lenfoyid siperyè nan enflamasyon ren.renEnt. 2008;73:5‐7.

9. Seleznik G, Seeger H, Bauer J, et al. Reseptè lymphotoxin la se yon potansyèl sib terapetik nan enflamasyon ren.renEnt. 2016;89:113‐126.

10. Cohen CD, Calvaresi N, Armelloni S, et al. CD20-pozitif enfiltre nan glomerulonefrit manbràn imen. J Nephrol . 2005;18:328‐333.

11. Brix SR, Noriega M, Herden EM, et al. Òganizasyon enfiltre lenfositik nan glomerulonefrit ki asosye ak ANCA. Istopatoloji. 2018;72:1093‐1101.

12. Pei G, Zeng R, Han M, et al. Enfiltrasyon entèrstisyèl ren ak nejogenesis ògàn lenfoyid siperyè nan nefropati IgA. CJASN. 2014;9:255‐264.

13. Steines L, Poth H, Herrmann M, Schuster A, Banas B, Bergler T. B cell-activating factor (BAFF) obligatwa pou devlopman ògàn lenfoyid siperyè nan ren nan transplantasyon ren eksperimantal nan rat. IJMS. 2020;21:8045.

14. Steinmetz OM, Lange‐Hüsken F, Turner J‐E, et al. Rituximab retire grap selil B intrarenal nan pasyan ki gen rejè alogref vaskilè ren. Transplantasyon. 2007;84:842‐850.

15. Kreimann K, Jang M-S, Rong S, et al. Blesi iskemi-repèfizyon deklannche lage CXCL13 ak rekritman selil B apre alojenik.rentransplantasyon. Avant Immunol. 2020;11:1204.

16. Cippà PE, Liu J, Sun B, et al. Yon aksyon lenfosit B an reta nan reparasyon tisi disfonksyonèl sa yorenblesi ak transplantasyon. Nat Commun. 2019;10:1157.

17. Sato Y, Boor P, Fukuma S, et al. Etap devlopman nan tisi lenfoyid siperyè reflete blesi lokal ak enflamasyon nan ren sourit ak imen. Kidney Int. 2020;98:448‐463.

18. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, et al, Konferans Patisipan yo. Jesyon ak tretman maladi glomerulèr (pati 1): konklizyon ki soti nan arenmaladi: amelyore rezilta mondyal (KDIGO) Konferans konfli. Kidney Int.2019;95:268‐280.

19. Trivin‐Avillach C, Beck LH. Jesyon nefropati manbràn apre MENTOR. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15:415‐417.

20. Rojas‐Rivera JE, Carriazo S, Ortiz A. Tretman nan nefropati manbràn idiopatik nan granmoun: KDIGO cyclophosphamide ak cyclosporine A yo soti, rituximab se nouvo nòmal la. Clin Kidney J. 2019;12(5):629‐638.

21. Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ, et al. Rituximab oswa cyclosporine nan tretman nefropati manbràn. N Engl J Med. 2019;381:36‐46.

22. Dahan K, Debiec H, Plaisier E, et al. Rituximab pou nefropati manbràn grav: yon esè 6 mwa ak swivi pwolonje. JASN. 2017;28:348‐358.

23. Thaunat O, Patey N, Gautreau C, et al. Siviv selil B nan ògàn lenfoyid tèryèr intragraft apre terapi rituximab.Transplantasyon. 2008;85:1648‐1653.

24. Chang A, Henderson SG, Brandt D, et al. Repons iminitè nan plas selil B ak enflamasyon tubulointerstitis nan nefrit lupus imen. J Immunol 2011;186:1849‐1860.

25. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al, CKG‐EPI Investigators. Estimasyon pousantaj filtraj glomerulè soti nan kreyatinin serik ak sistatin C. N Engl J Med. 2012;367:20‐29.

26. Grayson PC, Eddy S, Taroni JN, et al. Wout metabolik ak imunometabolism an rarenmaladi. Ann Rheum Dis.2018;77(8):1226‐1233.

27. Bankhead P, Loughrey MB, Fernández JA, et al. QuPath: lojisyèl opensource pou analiz imaj patoloji dijital. Sci Rep.2017;7:16878.

28. Ruggenenti P, Cravedi P, Chianca A, et al. Rituximab nan nefropati manbràn idyopatik. JASN. 2012;23:1416‐1425.

29. Fervenza FC, Abraham RS, Erickson SB, et al, Mayo Nephrology Collaborative Group. Terapi Rituximab nan nefropati manbràn idyopatik: yon etid 2 ane. CJASN. 2010;5:2188‐2198.

30. Wang X, Cui Z, Zhang Y‐M, et al. Rituximab pou nefropati manbràn idyopatik ki pa reponn nan yon kòwòt Chinwa. Nephrol Dial transplantasyon. 2018;33(9):1558‐1563.

31. Waldman M, Beck LH, Braun M, Wilkins K, Balow JE, Austin HA. Nefropati manbràn: yon etid pilòt nan yon rejim roman konbine cyclosporine ak rituximab. Kidney Int Rep. 2016;1:73‐84.

32. Fernández-Juárez G, Rojas-Rivera J, van de Logt A-E, et al.The STARMEN jijman endike ke altène tretman ak kortikoterapi ak cyclophosphamide se siperyè tretman sekans ak tacrolimus ak rituximab nan nefropati primè manbràn. Kidney Int. 2021;99:986‐998.

33. Crickx E, Weill J-C, Reynaud C-A, Mahévas M. Anti-CD20-medyatè B-cell depletion nan maladi otoiminitè: siksè, echèk ak pèspektiv nan lavni. Kidney Int. 2020;97:885‐893.

34. Fiorentino M, Tondolo F, Bruno F, et al. Tretman ak rituximab nan nefropati manbràn idyopatik. Clin Kidney J. 2016;9:788‐793.

35. Bagchi S, Subbiah AK, Bhowmik D, et al. Terapi rituximab nan dòz ki ba nan nefropati manbràn idiopatik ki reziste: yon eksperyans yon sèl sant. Clin Kidney J. 2018;11:337‐341.

36. Keri KC, Blumenthal S, Kulkarni V, Beck L, Chongkrairatanakul T. Primary membranous nephropathy: a comprehensive review and historical perspective.Postgrad Med J. 2019;95(1119):23‐31.

37. Kim Y, Yoon HE, Chung BH, et al. Rezilta klinik ak efè tretman nan pasyan ki pi gran ki gen nefropati manbràn idyopatik. Korean J Intern Med. 2019;34:1091‐1099.

38. Ruggenenti P, Debiec H, Ruggiero B, et al. Antikò anti-fosfolipas a2-receptor predi rezilta apre-rituximab nan nefropati manbràn. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2545‐2558.

39. Moroni G, Depetri F, Del Vecchio L, et al. Dòz ba rituximab pa efikas nan pasyan ki gen nefropati manbràn prensipal. Nephrol Dial transplantasyon. 2016:gfw251.

40. Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M. Calcineurin inhibitor nephrotoxicity. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:481‐508.

41. Kopp JB, Klotman PE. Mekanis selilè ak molekilè nan nefrotoksisite cyclosporin. J Am Soc Nephrol. 1990;1:162‐179.

42. Docherty M‐H, O′Sullivan ED, Bonventre JV, Ferenbach DA.Senesans selilè nan ren an. JASN. 2019;30:726‐736.

43. Glassock RJ, Règ AD. Aje ak ren yo: anatomi, fizyoloji, ak konsekans pou defini kwonikrenmaladi. Nefwon. 2016;134(1):25‐29.

44. Schmitt R, Melk A. Mekanis molekilè nan aje ren.Kidney Int. 2017;92:569‐579.

45. Sis B, Tasanarong A, Khoshjou F, Dadras F, Solez K, Halloran PF. Ekspresyon akselere nan inibitè sik selil ki asosye ak senesans p16INK4A nan ren ak maladi glomerulèr. Kidney Int. 2007;71:218‐226.

46. ​​Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P, et al. Rituximab nan sendwòm nefrotik idiopatik ki depann de esteroyid oswa ki souvan refè. JASN. 2014;25:850‐863.