Makrootofaji ak mitofaji nan maladi newodejeneratif: Konsantre sou entèvansyon terapetik Pati 5

CMA responsab tou pou kenbe nivo aSyn natif natal yo. Yon etid kaptivan te demontre ke bèt ki te eksprime WT aSyn ki t ap resevwa yon piki stereotaksik nan LAMP2a lentiviral te montre pi wo aktivite CMA ansanm ak nivo diminye nan andojèn aSyn pase sourit ki pa trete [380]. MicroRNAs (miRNAs) kapab tou modulation evènman CMA yo.

Relasyon ki genyen ant CMA ak memwa se byen ki gen rapò. CMA se Abreviyasyon Certified Management Accountant, ki se yon sètifika kalifikasyon pwofesyonèl jesyon finansye rekonèt atravè lemond. Memwa se yon kapasite debaz nan sèvo imen an, ki se kapasite nan sonje, estoke, ak sonje enfòmasyon.

Nan pwosesis la nan preparasyon pou CMA a, enpòtans ki genyen nan memwa pa ka inyore. Egzamen CMA a gen yon gwo kantite konsèp, konesans, ak ladrès, ki mande pou kandida yo pase anpil enèji ak tan pou aprann ak konprann, ak bon jan kalite a nan memwa dirèkteman afekte efè aprantisaj la ak nòt tès yo.

Anjeneral pale, moun ki gen memwa fò yo pi apwopriye pou egzamen an CMA. Paske yo ka metrize pwen konesans pi vit, sonje fòmil ak konsèp pi fasil, epi reponn kesyon tès yo pi fasil. Moun ki gen memwa pi fèb bezwen plis tan ak enèji pou revize ak etidye pou asire metriz konesans yo ak nòt tès yo.

Sepandan, memwa pa estatik, epi nou ka amelyore memwa atravè fòmasyon syantifik ak fè egzèsis. Pou egzanp, memwa ka amelyore atravè aprantisaj atravè plizyè sans, aprantisaj repete, pratik gaye, ak aprantisaj aplike. Osi lontan ke gen konfyans ak pèseverans, tout moun ka amelyore memwa yo ak pi byen fè fas ak egzamen an CMA.

Nan ti bout tan, CMA se pre relasyon ak memwa. Nou ta dwe konplètman reyalize enpòtans ki genyen nan memwa ak aktivman pran metòd efikas pou amelyore memwa, mete yon fondasyon pou pi bon preparasyon ak pase egzamen an CMA. Chengman:

Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa. Cistanche ka siyifikativman amelyore memwa paske Cistanche se yon medikaman tradisyonèl Chinwa ak anpil efè inik, youn nan yo se amelyore memwa. Efè a nan Cistanche soti nan engredyan yo divès kalite aktif li genyen, ki gen ladan asid tannik, polisakarid, glikozid flavonoid, elatriye engredyan sa yo ka ankouraje sante nan sèvo nan plizyè fason.

Klike sou Konnen fason pou amelyore memwa

Enteresan, miRNAs miR-26b, miR-106a, miR-301b ak miR-21, miR-224, ak miR-373, trè eksprime nan SNpc nan pasyan PD, yo asosye ak nivo diminye nan Hsc70 ak LAMP2a, respektivman [381].

Anplis de sa, modulasyon CMA lè l sèvi avèk geniposide te demontre rezilta enteresan nan sovtaj dopaminergicneurodegeneration nan yon modèl sourit MPTP-induit nan ogmante ekspresyon LAMP2a ak diminye nivo aSyn andojèn nan anpèchman miR -21 [382].

Konsènan obsèvasyon sa yo, nou ka apresye ke otofaji natirèlman gen fonksyon animperative nan PD paske li ka anile defo prensipal selilè ki rive newòn malad lè yo byen apwoche.

Pakonsekan, terapi ògàn entèvansyon famasyik ki fasilite degradasyon mitokondriyo sanble li pi devan nan terapi modifikasyon maladi pou trete PD oswa omwen sispann pwogresyon maladi a, ki se kritik paske pa gen okenn tretman efikas ankò (Figi 5).

4.3. Vize Macroautophagy ak Mitophagy nan HD

Lè ou konsidere wòl kritik otofaji a nan clearance mHTT, etid terapetik mekanis sa a nan HD evidan. Manipilasyon farmakolojik oswa jenetik terapetik nan otofaji an vivo te montre rezilta eksepsyonèl nan modèl bèt HD, ak amelyorasyon nan anomali motè konpòtman ak neropatoloji.

Gen kèk dwòg apwouve, tankou rapamicin, simetidin, ak espèmidin, se yon pwodiktè otofaji efikas epi yo te itilize nan eksperyans sa yo. Dènyèman, diminye ekspresyon HTT atravè koreksyon ADN, siRNAs, shRNAs, oswa apwòch jenetik oligonukleotid antisans yo te teste ansanm ak tretman famasi pou bese nivo pwoteyin mHTT yo.

Ravikumar ak kòlèg yo te montre ke deklanchman otofaji pa rapamicin, inibitè amTOR, gen efè neuroprotective ak toksisite HTT atenue nan yon modèl vole nan HD [271].

Anplis de sa, inibitè mTOR la, CCI -779, yon analòg rapamisin, amelyore motè fenotip nan sourit HD-N171-N82Q transjenik HD ak redwi kantite total polyQ-HTT pa pwovoke deklanchman otofaji [262]. Sepandan, etid ki pi resan yo te montre ke restorasyon aktivite mTORC1 amelyore defisi motè ak patoloji nan sèvo nan sourit N171-82Q HD [383].

Anplis de sa, aktivite mTORC1 te redwi nan striatum pasyan HD yo ak tou nan striatum modèl HD sourit sa a.

Anplis de sa, HD R6/2 sourit transjenik trete ak trehalose, yon disakarid ki montre pou pwovoke makrootofaji, prezante toksisite soulaje, amelyore fonksyon motè, ak lavi pwolonje [385].

Fibroblast pasyan HD ki te trete ak trehalose te montre fenotip neurodegenerative ranvèse pwovoke pa anpèchman UPS [386]. Lityòm, ki diminye nivo IP3, te montre pou ede klè mHTT nan modèl drosophila HD [354]. Berberine, ki ka pwovoke otofaji atravè aktivasyon AMPK, te montre plis efikasite nan yon modèl sourit N171-82QHD [387].

Klonidin, yon modulatè cAMP oswa IP3 pou pwovoke otofaji, se yon lòt molekil ki gen rapò ak otofaji ki kapab amelyore fenotip nan selil mamifè, mouch, ak modèl HD zebrafish [388].

Calpain kapab yon sib pou ogmante autophagicflux mHTT; vre, frape-desann nan calpain te montre redwi mHTT total burdenin nan HD Drosophila modèl, ak rezilta menm jan an te obsève nan transjenik N171-82Qmice, ki overexpressed calpastatin (CAST), inibitè a andojèn nan calpain [389].

Pramipexole, yon agonist reseptè dopamine, te kapab aktive otofagi pwobableman pa modiling chemen siyal CAMP nan modèl sourit R6 / 1 HD, diminye nivo solublemHTT [390].

Anplis de sa, selil STHdhQ111/Q111 [391] ak 109Q/109Q sourit striatalcells [392] trete ak metformin (yon AMPK aktive pwodiktè otofaji, jan sa dekri anvan nan revizyon sa a) soulaje sitotoksisite mHTT ki asosye.

Metformin yo itilize pou trete dyabèt tip II, ak pasyan HD ki te kontwole nan etid Enroll-HD (yon etid obsèvasyon ak Longitudinal atravè lemond pasyan HD) epi ki te deja pran metformin te montre amelyore etap kognitif lè yo konpare ak pasyan ki pa gen metformin-rejim [393]. Itilizasyon inibitè Akt 10-[40-(N-dietilamino)butil]-2-chlorophenoxazine (10-NCP) tou diminye total mHTT nan striatum HD sourit la epi redwi newòn striatal. lanmò [394].

Dènyèman, Siddiqi ak kòlèg li yo te montre ke sourit HDN171-82Q trete ak felodipine, yon dwòg anti-ipètansif, montre karakteristik siyifikativman amelyore ak pharmacokinetics menm jan ak aplikasyon konvansyonèl li yo inhumans [395].

Efikasite kèk nan ti molekil sa yo pou vize menm chemen yo nan vivo poko konfime. Kidonk, itilizasyon terapi konbine pou soulaje toksisite mHTT-asosye, ki an menm tan kontwole otofaji atravè tou de chemen mTORindependent ak -depandan, sanble ap byen fè apèl kont.

Vreman vre, tretman konbinezon modèl HD, tankou trehalose-rapamicin [396] oswa ityòm-rapamicin [354], te montre efè pozitif. Anplis de sa, yon lòt estrateji kontwole aktivite inisyasyon otofaji atravè konplèks ULK1 la.

WT ULK1 twòp ekspresyon diminye nivo mHTT soluble nan liy selil yo, ki sijere ke aktivite kinaz ULK1 se yon faktè limite pou clearance otofajik nan mHTT [269].

Kidonk, chanjman nan chaj mHTT akòz modilasyon dirèk nan aktivite ULK1 yo se yon ipotèz enteresan ki kounye a posib pou teste ak devlopman resan ULK1 aktivatè [326] ak inhibiteurs [397]. Bese nivo mHTT ak toksisite te sijè a plizyè etid resan .

Vreman vre, ogmante otofaji selektif mHTT ta ka yon estrateji efikas pou clearance mHTT, ki ka rive nan ogmante livrezon kago mHTT, ak idantifye konpoze ki kenbe mHTT nan sistèm degradasyon otofaji a.

Dènyèman, Li ak kòlèg yo te fè yon tès depistaj ki pa prejije epi yo te idantifye kat konpoze lye mHTT-LC3, ki kapab atache mHTT nan otofagosom la pou yon clearance alèl-selektif nan mHTT [398].

Anplis de sa, Hodges ak kòlèg li yo te jwenn ke nivo pwoteyin adaptè OPTN yo te siyifikativman diminye nan nwayo caudate pasyan HD yo, ki sijere ke turnnover selektif nan pwoteyin total yo ta ka oaza redwi [399]. Kidonk, ogmante rekonesans kago pa pwoteyin adaptè, petèt atravè modifikasyon apre tradiksyon, ta ka yon apwòch terapetik HD enteresan.

Jan yo eksplike sa anvan, CMA ta preferans vize fragman soluble, N-tèminal nan polyQ-HTT. Piske fòm tronkonik mHTT, ki se sitotoksik, yo jwenn nan sèvo pasyan HD yo ak modèl bèt HD yo, degradasyon selektif fòm tronke sa yo atravè CMA ka reprezante yon opòtinite terapetik nan HD.

Vreman vre, chaperone Hsc70 cytosolic ka mare ak dirèkteman delivre mHTT nan lizozom nan atravè CMA, ki mennen nan degradasyon selektif nan mHTT ak redwi toksisite nan sourit HD [400] ak modèl vole [401].

An menm tan an, Hsp70 knockout agrave sentòm motè yo nan sourit R6/2 HD [402], alòske phytocompound azadiradione a ogmante ekspresyon Hsp70, ki te lakòz diminye total polyQ ak sekou mòfoloji ommatidia nan Drosophilaeyes [403]. Anplis, sourit R6/2 HD ki itilize yon molekil adaptè CMA-sib kontpolyQ-HTT te montre yon fenotip maladi amelyore [400].

Depi gen echèk rekonesans kago lè ekspresyon mHTT rive, akòz entèraksyon fizik HTT ak pwoteyin p62 ak ULK1, li te pwopoze ke mHTT ta ka afekte livrezon mitokondri disfonksyonèl nan fòmautophagosomes. Chimen mitofaji PINK1/depandan Parkin la se chemen mitofaji ki pi byen karakterize; sepandan, PINK1/Parkin-endepandan mitofaji ka rive tou [404].

Jan sa dekri deja, HTT nòmal se yon pwoteyin enpòtan nan kontwòl dinamik otophagosome, ansanm ak pwoteyin ki asosye ak huntingtin 1 (HAP1), atravè règleman dynein ak kinesin. Enteresan, transpò axonal andikape ak spirasyon otofagosòm nan prezans mHTT yo te gen rapò ak degradasyon mitokondriyo ensifizan [265].

Rezilta sa yo sijere ke pwovoke degradasyon nan mitokondri ki andomaje ak favorize byogenesis mitokondriyo yo se yon bon gerizon enpòtan pou tretman HD (Figi 6).

5. Konklizyon

Akimilasyon nan total pwoteyin toksik intraselilè (egzanp, oligomè) se yon karakteristik plizyè maladi neurodegenerative, ki gen ladan AD, PD, ak HD, epi yo kwè yo jwe yon wòl danjere nan fonksyon proteostaz ak òganèl.

Otofaji ta ka konstitye wout prensipal la pou elimine pwoteyin total ki gen tandans oswa yo ka pwovoke kòm yon mekanis clearance segondè lè lòt pwosesis degradasyon pwoteyin echwe pandan pwogresyon maladi a.

Men, terapi ki diminye total pwoteyin yo pa toujou soulaje sentòm yo nan diferan modèl maladi, ki mete aksan sou ke efò pou terapi selektif ki baze sou otofaji konsantre sou restorasyon flux otofajik, amelyorasyon fonksyon lizozomal, ak / oswa selektivite nan livrezon total pou clearance otofajik.

Vreman vre, nan dènye ane yo, yo te obsève yon ogmantasyon siyifikatif nan devlopman dwòg otofaji ki vize, sitou akòz konesans amelyore nan mekanis ak règleman otofaji nan diferan maladi imen. Malgre tout avansman estrateji terapetik yo, yo dwe pran prekosyon lè w ap analize efè modulateur otofaji nan maladi neurodegeneratif yo.

Malgre ke otofaji se yon mekanis byen etidye nan nivo byochimik ak selilè, wòl egzak li nan neurodegeneration ak pwogresyon maladi a se byen lwen ke yo te konprann. Vreman vre, gen kèk diferans ki rapòte nan diferan modèl maladi ak / oswa diferan etap maladi. Nan PD, pou egzanp, yon ogmantasyon inisyal nan pwosesis otofaj la obsève nan premye etap la, pandan y ap echantiyon apre-mortem montre nan direksyon opoze a.

Malgre ke sa a ka sanble konfli, lefèt ke plizyè pwoteyin otofaji souvan colocalize nan depo aSyn yo sijere ke pwosesis otofaji a kòmanse opere nan yon eta patolojik deja etabli ak pouri pandan tout pwogresyon maladi a. yon posib avni terapetik.

Yon apwòch menm jan an ka aplike nan mitofaji, yon gwo chemen nan mekanis kontwòl kalite pou retire mitokondri ki gen laj ak defektye atravè idroliz lizozomal. Lè nou konsidere ke malfonksyònman mitokondriyo se lajman ki enplike nan malfonksyònman newòn, pwoteksyon nan fonksyon mitokondriyo pa amelyore mitofaji kenbe yon popilasyon mitokondriyo an sante nan newòn petèt yon estrateji efikas ankouraje neropwoteksyon ak modifye patoloji ki gen rapò ak maladi (Tablo 1).

Malgre ke mekanis molekilè ak selilè ki gen rapò ak mitofaji yo te etidye anpil nan dènye dekad la, mitofaji nòmal te sèlman rekonèt kòm yon jwè kle ki enplike nan neurodegeneration. Etid sou estati mitofaji, osi byen ke mekanis detaye, yo enpòtan pou pi byen konprann wòl li nan maladi patogeni.

Pou egzanp, aktivasyon Parkin ki vize amelyore mitofaji ta ka yon estrateji pwomèt. Anplis de sa, ajan famasi ki kapab pwovoke mitofaji pou ogmante clearance nan mitokondri ki domaje ta ka yon estrateji efikas pou reyalize yon benefis terapetik enpòtan. Vreman vre, estrateji pou pwovoke mitofaji lè yo ogmante estrès byoenèjik twò grav oswa anpeche aktivite mTOR yo te pwouve tou yo dwe avantaje nan reta oswa trete maladi neurodegenerative.

Jouk jounen jodi a, gen anpil etid ki montre enpòtans klinik lè otofaji yo modile kòm yon estrateji terapetik pou maladi pwogresif ak devastatè sa yo. Men, syans fondamantal ak preklinik sijere ke modulatè nan otofaji konstitiye yon estrateji terapetik pwomèt kòm mekanis la ap debouche nan kontèks maladi neurodegenerative.

Mank yon biomarker ki gen rapò ak otofaji ki ta ka itilize pou evalye efikasite klinik ajan otofaji-modulasyon an oswa pwotokòl estanda pou mezire otofaji nan vivo, pami lòt faktè enkoni, te retade pwogrè devlopman terapetik.

Ane k ap vini yo prevwa pou ankouraje rezon pou rechèch, tès depistaj, ak karakterize nouvo dwòg ki vize otofaji kòm estrateji terapetik nan AD, PD, ak HD, kòm ogmante konesans yo te rasanble sou mekanis yo regilasyon ak karakterizasyon estriktirèl nan objektif kle ki kontwole otofaji.

Konsepsyon selektif modulateur otofaji oswa repurposing nan dwòg ki ka espesyalman vize kle entèmedyè otofaji pral maksimize efè terapetik ak minimize efè segondè yo. Nouvo ajan terapetik ak metodoloji ki baze sou jenetik ki vize otofaji pral byento parèt kòm terapi serye pou maladi neurodegenerative.

Kontribisyon Otè: Preparasyon ekriti-orijinal bouyon: JDM, LF, RV; ekri-revizyon ak koreksyon: SMC, ACR; sipèvizyon: SMC, ACR; akizisyon finansman: SMC, ACR Tout otè yo te li epi yo te dakò ak vèsyon ki te pibliye maniskri a.

Finansman: Travay sa a te finanse pa Fon Devlopman Rejyonal Ewopeyen an (ERDF), atravè Pwogram Operasyon Rejyonal Centro 2020: pwojè CENTRO-01-0145-FEDER-000012-HealthyAging2020 ak atravè Pwogram Operasyon COMPETE 2020-Konpetitivite. ak Entènasyonalizasyon ak Fon nasyonal Pòtigè atravè FCT-Fundação para a Ciência ea Tecnologia,anba pwojè POCI-01-0145-FEDER-032316, POCI-01-0145-FEDER-029621, POCI-01-0145- FEDER030712, PTDC/MED-NEU/3644/2020 ak UIDB/04539/2020. JDM ak LF yo sipòte pa SFRH/BD/146409/2019 ak SFRH/BD/148263/2019 FCT PhD Fellowship, respektivman.

Deklarasyon Komisyon Konsèy Revizyon Enstitisyonèl: Pa aplikab.

Deklarasyon Konsantman Enfòme: Pa aplikab.

Deklarasyon Disponibilite Done: Pa aplikab.

Konfli enterè: Otè yo pa deklare okenn enterè finansye konpetisyon oswa okenn konfli enterè.

Referans

1. Klionsky, DJ; Emr, SD Autophagy se yon chemen reglemante nan degradasyon selilè. Syans 2000, 290, 1717–1721. [CrossRef][PubMed]

2. Zhang, H.; Baehrecke, EH Manje vivan: Nouvo apèsi sou otofaji nan sistèm modèl miltiselilè. Tandans Cell Biol. 2015,25, 376–387. [CrossRef] [PubMed]

3. Deretic, V.; Saitoh, T.; Akira, S. Autophagy nan enfeksyon, enflamasyon ak iminite. Nat. Rev Immunol. 2013, 13, 722–737.[CrossRef] [PubMed]

4. Okamoto, K. Organellophagy: Elimine blòk bilding selilè atravè otofaji selektif. J. Cell Biol. 2014, 205, 435–445.[CrossRef]

5. Mizushima, N. Autophagy: Pwosesis ak fonksyon. Genes Dev. 2007, 21, 2861–2873. [CrossRef]

6. Ahlberg, J.; Marzella, L.; Glaumann, H. Absorption ak degradasyon pwoteyin pa lizozòm fwa rat izole. Sijesyon nan chemen amiroautophagic nan proteolysis. Laboratwa. Investig. J. Tech. Metòd Pathol. 1982, 47, 523–532.

7. Kaushik, S.; Cuervo, AM Chaperone-medyatè otofaji: Yon fason inik yo antre nan mond lan lizozom. Tandans Cell Biol. 2012, 22,407–417. [CrossRef]

8. Kaushik, S.; Massey, AC; Mizushima, N.; Cuervo, AM Aktivasyon konstititif nan otofaji chaperone-medyatè nan selil ki gen makroofaji ki gen pwoblèm. Mol. Biol. Cell 2008, 19, 2179–2192. [CrossRef]

9. Klionsky, DJ Autophagy: Soti nan fenomènoloji nan konpreyansyon molekilè nan mwens pase yon deseni. Nat. Rev Mol. Selil Biol. 2007,8, 931–937. [CrossRef]

10. Kim, J.; Kundu, M.; Vyolèt, B.; Guan, K.-L. AMPK ak mTOR kontwole otofaji atravè fosforilasyon dirèk Ulk1. Nat.Cell Biol. 2011, 13, 132–141. [CrossRef]

11. Zakari, M.; Ganley, IG Mamifè konplèks ULK1 ak inisyasyon otofaji. Esè Biochem. 2017, 61, 585–596. [CrossRef][PubMed]

12. Hosokawa, N.; Hara, T.; Kaizuka, T.; Kishi, C.; Takamura, A.; Miura, Y.; Iemura, S.; Natsume, T.; Takehana, K.; Yamada, N.; et al.Asosyasyon mTORC1 ki depann de eleman nitritif ak konplèks ULK1-Atg13-FIP200 ki nesesè pou otofaji. Mol. Biol. Cell 2009, 20,1981–1991. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com