Mechanistic Insight sou Diosmin-pwovoke neropwoteksyon ak amelyorasyon memwa nan modèl rat asid intracerebroventricular-quinolinic: rezirèksyon fonksyon mitokondriyo ak antioksidan Pati 1

Neurodegeneration se evènman final la apre yon kaskad mekanis patojèn nan plizyè maladi nan sèvo ki mennen nan pèt mantal ak newolojik. Asid kinonik (QA) se yon eksitotoksin ki sòti nan chemen metabolis triptofan e li enplike plizyè maladi, tankou alzayme, Parkinson, Huntington ak maladi sikoz.

Kòm moun ki gen laj, neurodegeneration te piti piti vin yon fenomèn komen. Neurodegeneration ka gen efè negatif sou kapasite fizik ak mantal moun, espesyalman sou memwa. Sepandan, nou ka ralanti neurodegeneration ak amelyore memwa atravè aksyon.

Premyèman, kenbe yon atitid pozitif nan direksyon lavi ka ede soulaje neurodegeneration. Etid yo montre ke yon atitid pozitif ka ankouraje kwasans ak rekonstriksyon newòn yo, kidonk amelyore fonksyon mantal moun yo. Apre yo tout, yon atitid kè kontan gen yon enpak pozitif sou sante nan sèvo a.

Dezyèmman, nou ka amelyore memwa ak ankouraje rejenerasyon neral atravè egzèsis. Egzèsis apwopriye ka ankouraje newòn nan sèvo a pou fè nouvo koneksyon, kidonk amelyore kapasite mantal ak memwa moun yo. Anplis de sa, pou granmoun aje yo, fè egzèsis kapab tou redwi apeti nève ki lakòz neurodegeneration, ki ede kenbe sante nan sèvo a.

Anplis de sa, kenbe divèsite ak defi aktivite chak jou se tou yon fason enpòtan pou amelyore memwa. Aktivite regilye ak repetitif chak jou ap fè aktivite sèvo a trè mekanik ak monotone. Okontrè, aktivite divèsifye rajenisman sèvo a ak amelyore kapasite mantal ak memwa moun.

An rezime, byenke neurodegeneration ka gen efè negatif sou memwa moun, nou ka pran aksyon korespondan yo ralanti efè sa a. Panse pozitif, bon egzèsis, ak divès aktivite ka amelyore memwa ak ankouraje rejenerasyon nè. Se pou nou pran swen ak pwoteje sèvo nou pou kenbe yo an sante ak jèn. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa. Cistanche ka siyifikativman amelyore memwa paske li kapab tou kontwole balans nerotransmeteur, tankou ogmante nivo asetilkolin ak faktè kwasans, ki trè enpòtan pou memwa ak aprantisaj. Anplis de sa, Cistanche kapab tou amelyore sikilasyon san ak ankouraje livrezon oksijèn, sa ki ka asire ke sèvo a jwenn ase nitrisyon ak enèji, kidonk amelyore vitalite nan sèvo ak andirans.

Klike sou konnen fason pou amelyore memwa ou

Diosmin (DSM) se yon flavonoid natirèl ki gen pwopriyete sa yo ki ka sispann kou pwogresyon neurodegenerative. Nan syans sot pase yo, scavenging radikal gratis, ansanm ak pwopriyete, tankou pwopriyete anti-ipèglisemi, anti-enflamatwa, ak vazoaktif, nan DSM yo te pragmatik. Pakonsekan, nan eksperimantasyon aktyèl yo, yo te envestige aktivite neropwotektif DSM nan pwototip QA rat la.

QA te administre atravè wout entracerebroventricular (QA-ICV) nan rat nan premye jou a, epi DSM (50 ak 100 mg / kg, wout intraperitoneal) yo te bay soti nan jou 1 a 21. Memwa, demach, fonksyon sansomotè, ak byomarkè nan mutilasyon oksidatif. ak fonksyon mitokondriyo yo te evalye nan tout sèvo a. Rezilta yo te montre siyifikatif deteryorasyon pèfòmans sansomotè, demach, ak memwa travay ak alontèm nan rat pa QA-ICV. Anomalie konpòtman sa yo te siyifikativman atténué pa DSM (50 ak 100 mg/kg) ak donepezil (estanda dwòg).

QA-ICV-induit diminisyon nan mas kò (g), rejim alimantè, ak enjèstyon dlo yo te tou atenye pa tretman DSM oswa donepezil. QA-ICV inibit aktivite konplèks mitokondriyo I ak II e li te lakòz yon ogmantasyon nan estrès oksidatif ak nitrozatif ansanm ak yon rediksyon nan antioksidan andojèn nan sèvo a. DSM dòz-depandan amelyore fonksyon mitokondriyo ak diminye estrès oksidatif nan rat QA-ICV-trete. DSM kapab yon altènatif posib nan trete maladi neurodegenerative ak patoloji malfonksyònman mitokondriyo kache.

1. Entwodiksyon

Neurodejenerasyon pwogresif ak defisi kognitif ak newolojik se manifestasyon prensipal yo nan plizyè maladi nan sèvo, tankou alzayme a (AD), Parkinson a (PD), ak maladi Huntington a (HD).

Diminisyon sinaptik ak potansyasyon ki dire lontan akòz diminisyon nan ekspresyon nerotrofin (egzanp, faktè nerotwofik, calcineurin, ak faktè devlopman neral), aberasyon nerochimik (egzanp, asetilkolin, glutamate, monoamin, ak asid c-aminobutyric), neuropeptides (egzanp, oksitosin, sibstans P, somatostatin, ak orexin), ak chanjman nan milye entèn nan sèvo a mennen nan deteryorasyon nan kout tèm ak memwa alontèm [1].

Chemen eksitasyon medyatè pa reseptè glutamatergic yo souvan asosye ak konsolidasyon memwa alontèm nan ipokanp ak cortical nan sèvo a [2]. Reseptè tankou N-methyl D-aspartate (NMDARs) se yon eleman esansyèl nan potansyasyon ak depresyon ki dire lontan, ak aflu kalsyòm atravè NMDARs ak chanèl kalsyòm vòltaj-gated (Ca2+) (VGCCs) ranfòse sinaps la.

Sepandan, twòp eksitasyon nan sèvo a fini nan sèvo a atravè radikal gratis, sitokin pro-enflamatwa, ak aktivasyon nan chemen lanmò selil [3, 4].

Asid kinonik (QA) se yon pwodwi nan kynureninepathway nan metabolis triptofan epi li se yon ligand andojèn nan NMDARs [5]. Malgre ke triptofan obligatwa pou biosentèz serotonin ak triptamin, > 95% nan triptofan metabolize atravè chemen kynurenine [6].Metabolit chemen Kynurenine (egzanp, asid kynurenic) se neroaktif, ki gen ladan QA, epi yo enplike enskizofreni, AD, ak HD [7]. ].

QA aktive sistèm iminitè a (mikrogli ak astwosit), ogmante ekspresyon faktè chemotaktik (egzanp, monocyte chemoattractantprotein-1, RANTES) ak ankouraje radikal gratis. Yon ogmantasyon nan pénétrabilité baryè san-sèvo (BBB) ​​anpeche efè pwoteksyon kont QA, ki predispoze sèvo a pou depase QA foul. QA se yon inibitè metabolik ki fè li yon neurotoxin ki pisan [8].

QA inibit monoamineoksidaz-B (MAO-B), gluconeogenesis (via fosfoenolpyruvate carboxykinase), kreatin kinase, mitokondrialcomplexes, ak respirasyon selilè, epi diminye nivo ATP [9].

QA ka ogmante estrès oksidatif ak diminye antioksidan nan yon fason ki depann de NMDAR oswa ki endepandan. QA-Fe2+entèraksyon ankouraje radikal gratis, ki mennen nan peroksidasyon lipid ak mutilasyon ADN ki pwouve pa yon ogmantasyon nan radikal inhydroxyl, aktivite poly (ADP-ribose) polymerase (PARP), ak aktivite laktat dehydrogenase (LDH) [10].

Konklizyon klinik yo te revele tou ke QA amelyore nan sèvo, san, ak likid serebrospinal (CSF) nan pasyan AD ak HD [5]. Konklizyon nan tan lontan an endike ke QA ka lakòz defisi kognitif ak lòt anomali konpòtman bèt ki pa eksperimantal [11].

Etid resan yo te revele ke pwodwi natirèl yo te kapab amelyore sentòm yo nan malfonksyònman mantal ak amelyore rezilta a terapetik nan maladi neurodegenerative [12, 13]. flavon -7-ramnoglukozid), se souvan ekstansyon perikarp nan fwi Citrus (Rutaceae) [14].

Diosmin(DSM) konsiste de yon gwoup disakarid (6-O-(-L-rhamnopyranosyl)- -D-glucopyranosyl) ki tache ak yon moso aglikon (diosmetin) atravè lyezon glikozidik epi li ka biosentèz soti nan hesperidin.

Flora entesten transfòme glikozid DSM nan yon moso aglikon, ki se rapidman absòbe nan aparèy gastwoentestinal la. Moun ki pa imen, mwatye lavi DSM se 26 a 43 èdtan lè yo bay yo atravè wout oral la [15].

Li se yon dwòg vazoaktif ki amelyore mikro-sirkulasyon, ak drenaj lenfatik, ak amelyore fleksibilite nan venn nan atenuasyon norepinephrinemetabolism pa catechol-O-methyl transferase. DSM anile pèmeyabilite mikwovaskilè, ekstravazasyon lekosit, ak aparans nan molekil adezyon, tankou ICAM-1ak VCAM-1 [14, 15].

Plizyè etid endike radikal gratis ak pwopriyete amonize iminitè DSM nan sèvo a [16, 17]. Prèv klinik rekòmande ke DSM se yon dwòg ki byen toleran, san danje epi ki pa toksik [15]. Nan nutraceuticals, DSM (Daflon) souvan pwopoze pou trete maladi venn, ki gen ladan emoroid ak kondisyon ipèglisemi.

Konklizyon anvan yo te endike ke DSM te kapab ankouraje liberasyon ensilin nan selil yo, metabolis idrat kabòn, ak ekspresyon transpò glikoz (GLUTs). Epitou, li diminye konplikasyon dyabetik [15].

Itattenuates dyslipidemia ak glikoneogenesis epatik [16]. Nan etid anvan yo, DSM amelyore fonksyon mantal, diminye sentòm eskizofreni, epi li te montre efè neuroprotective nan bèt eksperimantal [16-19].

Sawmiller et al. [20], nan yon etid, te note yon diminisyon DSM-medyatè nan amyloid- ak tau hyperphosphorylation pa atténuation glycogen synthase kinase 3 nan modèl la 3 × Tg-ADmouse. Konklizyon sa yo byen vle di ke DSM gen potansyèl pou amelyore malfonksyònman nan sèvo kont QA. Nan etid sa a, QA te itilize pou pwovoke demans ak lòt defisi newolojik nan rat.

QA ka aji kòm yon neurotoxin ki pisan ki anpeche plizyè chemen ak mekanis molekilè nan sèvo a pwovoke neurodegeneration pwogresif ak atrofi nan sèvo. .e ankèt kontanporen te fèt pou eksplore rezilta DSM nan pwototip rat QA-ICV.

2. Materyèl ak Metòd

2.1. Bèt eksperimantal.

.sa rechèch te pèmèt pa IAEC anba pwotokòl No. ASCB/IAEC/14/20/145. Rat AlbinoWistar (swa sèks, 200 g a 250 g, ki gen laj 8 a 9 mwa) yo te kenbe nan patiraj kib polypropylène gwosè tipik anba anviwònman atifisyèl nan tanperati (23 ± 2 degre), 12:12 èdtan sekans nwa / limyè, ak imidite (40 ± 10%) nan kay bèt enstitisyonèl la. .E rongeurs yo te manje yon estanda manje nourisan (Ashirwad Manufacturers, Punjab) ak dlo pirifye nan volonte.

Tout pwosedi bèt yo fèt sèlman dapre direktiv CPCSEA, GOI, New Delhi. .E gadyen bèt yo ak moun k ap okipe bèt yo te avèg konsènan diferan rejim terapetik yo te fasil pou kowòt bèt yo.

Yo te egzekite esè envestigatif sou bèt, yo te reyisi omwen yon sèl kenz jou nan dire familyarize. Tout ankèt sou bèt yo te fèt ant 0900- ak 1600-èdtan èdtan pa jou.

2.2. Dwòg ak pwodwi chimik yo.

Diosmin (DSM: 520-27-4), asid kinonik (QA: 89-00-9), ak analit estanda yo te jwenn nan Merck (Lend). Fosfat diidwojèn sodyòm (NaH2PO4), idroksid sodyòm (NaOH), potasyòm fosfat dibazik (K2HPO4), nitrobluetetrazolyòm (NBT), fenazine metosulfat (5-methylphenazinium methylsulfate), asid etilèndiaminetetraacetic (EDTA), albumin bovineserum (BSA), 7}[4-(2-idwoksietil)piperazin-1-il]etanesulfonik asid (HEPES), 1,2-bis[2-[bis(karboxymethyl) amino]ethoxy]etan (EGTA), riboflavin, sodyòm cyanide (NaCN), natriumazid (NaN3), tetrasodyòm pirofosfat, oksijene idwojèn (H2O2), NADH disodium (DPNH), NADPH tetrasodium (Coenzyme II redwi sèl tetrasodyòm), asid fosfò, Folin ak fenol Ciocalteu a (FCR), ak asid sulfosalisilik (5-SSA) reyaktif (HiMedia Laboratories, Maharashtra, peyi Zend); diglizin, asid acetic glacial (CH3COOH), reyaktif Ellman (3-Carboxy-4-nitrophenyldisulfide, DTNB), azabenzèn (C5H5N), ak sodyòm laurylsulphate (SLS) (LobaChemie, Mumbai, peyi Zend); 4, 6-Dihydroxy-2-mercaptopyrimidine (2-TBA), kabonat disodyòm (Na2CO3), ak (2-mercaptoethyl)trimethylammonium yodide asetat (TCI pwodwi chimik yo, peyi Zend); silfat zenk (ZnSO4), sèl Rochelle (potasyòm sodyòm L(+)-tartrat), 2-({1-Naphthylamino)etilamin dihydrochloride, asid nitre sodyòm (NaNO2), ak p-aminobenzènsulfonamid (SiscoResearch Laboratories, India). ); alkòl butyl (Fisher Scientific, peyi Zend) yo te itilize.

2.3. Piki intracerebroventricular asid kinonik.

Bèt yo te sibi anestezi pa administre intraperitoneally (ip) ketamin (90 mg / kg) ak xylazine (10 mg / kg) bwason lè l sèvi avèk dlo esteril pou piki. .ebody te mete nan pozisyon ki gen tandans sou yon kousen chofaj cho, ak sou mòn lan nan yon enstriman operasyon stereotaxic, tèt la te sitiye. Yo te ensize po tèt la nan pwen sajital la, epi zo bwa tèt la te dekouvri lè yo retire po a apa.

Nenpòt youn nan de vantrikul lateral yo te chwazi abitrèman, epi nan zo bwa tèt la, zo parietal la te anwiye (kowòdone estereyotaksik -0.8 mm anteroposterior soti nan bregma, ±1.5 mm medyolateral soti nan midsagittal suture, ak ±3.6 mm dorsoventral soti nan sifas zo parietal la. ) pou fè yon twou burr [21].

Nan premye jou a, solisyon kinolinikasid (QA) te fèk konstitye (240 nmol) nan PBS (Na+-K+ [PO4]2- tanpon saline, pH 7.4) epi yo te enjekte gradyèlman lè l sèvi avèk yon mikwosereng Hamilton nan yon debitman de. 1 µl/minit nan vantrikul serebral gòch oswa dwat nan rat yo ki dire plis pase 5 a 6 minit ak volim nan piki 5 µl ICV-veyikil [22].

Apre inokulasyon dwòg la antye, microneedle a pa te deloge pou 4 a 5 minit pou pèmèt difizyon dwòg la nan likid serebrospinal la ak anpeche regurgitation li yo. Yo te administre yon volim ekivalan (10 µl) nan PBS-veyikil ICV nan shamrats ki te opere idantik, sepandan, QA pa te enjekte.

Apre piki dwòg, twou yo te retabli lè l sèvi avèk yon ajan luting (fosfat zenk, PYRAX®), epi yo te fè koud po a. Pou evite kontaminasyon (kwasans bakteri), yo te aplike Neosporin® pro re nata.

Pou evite sepsis apre operasyon, yo te administre Orizolin (Zydus Cadila), yon dòz 30 mg / kg (ip). Yo te bay chak rat yon anviwònman cho (37 ± 0.5 degre) pou evite ipotèmi apre operasyon. Chak rat te pèmèt manje semisolid (andedan kalòj la) ak dlo gratis apre operasyon pandan sèt jou epi yo te loje diskrèman nan yon kaj diferan (30 × 23 × 14 cm3).

2.4. Pwotokòl eksperimantal. DSM te enjekte nan dòz 5 0 ak 100 mg / kg pou chak pwa kò (bw) nan rat atravè wout intraperitoneal (ip) lè l sèvi avèk 0.5% dimethylsulfoxidvehicle nan saline nòmal (dòz-volim 5 ml / kg) [17].

Bèt yo te ale owaza nan 5 grap nan yon sèl-blindmode (n � 5): (i) sham (S), (ii) QA, (iii) QA + DSM50, (iv)QA + DSM100, ak (v) QA. + DNP. Rat yo te sibi administrasyon intracerebroventricular QA (QA-ICV) oswa operasyon simulation nan premye jou a. DSM te administre pou 21 jou konsekitif chak jou 120 minit apre QA-ICV soti nan dayone ivè.

Donepezil (DNP) te anplwaye kòm yon dwòg estanda nan etid sa a ak sou fòm piki (dòz 3 mg / kg, ip) nan rat QAICV-enjekte pou 21 jou siksesif. Yo te administre bèt nan gwoup kontwòl Sham ak QA yo (esteril 0.5% dimethylsulfoxide nan saline nòmal nan volim dòz 5 ml/kg) soti nan jou 1 rive 21. Yo te fè tout etid selon konplo a montre nan Figi 1.2.5. Aktivite Lokomotè.

Nan tout grap rat yo, yo te dokimante aktivite locomoteur mwayèn lè l sèvi avèk yon aparèy aktofotomètr pou 5 minit. Yo te mete yon bèt apa nan aktofotomèt la pou 3 minit nan aklimatasyon. Lè sa a, rat yo te bay 5 minit, epi rezilta yo te deklare kòm konte pou chak 5 minit [11].

2.6. Rotarod Test. In rodents, the rotarod test typically evaluates the equilibrium and muscle synchronization facets of sensorimotor functions. .e rats were presented to acquisition trials until their ability to run reached >60 segonn nan baton an k ap vire nan nèf wotasyon pa minit (rpm).

Apre esè akizisyon yo, yo te pozisyone yon rat apa sou arbr silendrik la, epi vitès revolisyon an te ogmante nan yon entèvansyon konstan 10 segonn soti nan 6 rpm (vitès preliminè) a 30 rpm (vitès konklizyon), spanningover 50 segonn. .E vle di latansi tonbe (an segonn) soti nan arbr silendrik k ap vire a te deklare nan rezilta yo.

2.7. Analiz anprint. Prensip ki dèyè fè analiz anprent nan rat se evalye anomali demach yo.

Pou anprent pye yo, pye rat yo te benyen nan kat koloran manje ki pa toksik ki gen koulè divès epi yo te pèmèt yo kouri sou yon pasaj ki enkline (70 cm × 10 cm × 8 cm). Baz pis aterisaj la te fèmen ak yon fèy seluloz koulè blan. Rat yo te motive pou ale nan yon seksyon ki fèb monte nan fen pist la pou jwenn anprint klè. Yo te retire lank nan chak bèt lè l sèvi avèk dlo tyèd apre esè yo. Yo te tcheke mak pye yo, epi yo te mezire "longè stride la" lè l sèvi avèk yon règ estanda. Longè Stride te kalkile nan kalkile distans ki genyen ant plasman sekans paw rat idantik la [11].

For more information:1950477648nn@gmail.com