Eritaj Metchnikoff a: nati displastik iminite natirèl nan sendwòm myelodysplastic

Plis pase yon syèk de sa, envestigasyon Metchnikoff te fè nan lanmè sou repons yon òganis ekaryotik nan enflamasyon pwovoke te mennen nan konmansman an nan konpreyansyon nou sou sistèm iminitè natirèl la. milye iminolojik pou devlopman maladi otoiminitè nan spectre maladi sa a.

Sistèm iminitè natirèl la se yon fòs defans iminitè kò imen an fèt ak. Li ka idantifye ak atake patojèn etranje ki anvayi kò a pa pwodwi yon seri de sibstans anti-bakteri ak fagosit, pwoteje kò imen an kont maladi ak enfeksyon. Iminite se sòm tout defans iminitè nan kò a, ki gen ladan sistèm iminitè natirèl la ak sistèm iminitè akeri a. Anplis iminite natirèl, nou bezwen tou peye atansyon sou amelyorasyon nan iminite chak jou. Soti nan resous yo, nou te jwenn ke Cistanche ka amelyore iminite epi yo ka itilize kòm yon sipleman dyetetik chak jou. Cistanche gen plizyè engredyan biyolojik aktif, tankou polisakarid ak de dyondyon, Huangli, elatriye engredyan sa yo ka ankouraje selil divès kalite nan sistèm iminitè a ak ogmante aktivite iminitè yo.

Klike sou benefis sante nan cistanche

Etandone kontribisyon nannan nan selil myeloid ak lenfoyid nan iminite natirèl, li pa inatandi ke dysregulation nan selil sa yo gen yon enpak sou maladi kwonik myeloid klon san, patikilyèman MDS. anomali iminolojik yo, mikwo-anviwònman mwèl zo enflamatwa, estati mitasyon selil souch ematopoyetik, ak vilnerabilite nan sitokin inhibiteur.

Plizyè etid epidemyolojik ak klinik te demontre yon ogmantasyon ensidans (10-30 pousan) nan maladi otoiminitè ak enflamatwa an asosyasyon ak MDS,3-5 soti nan manifestasyon ematolojik limite, tankou anemi emolitik otoiminitè ak purpura tronbositopenik iminitè, rive. maladi sistemik ki afekte plizyè ògàn, tankou vaskulit, maladi tisi konjonktif, atrit enflamatwa, ak maladi netrofil.3-5 Kèk nan maladi sa yo ka asosye ak rezilta negatif (egzanp, vaskulit) oswa pwogresyon MDS la. Okontrè, pasyan ki gen maladi otoiminitè yo gen plis chans pou yo devlope MDS pase manm popilasyon jeneral la.6

Etid ki evalye pwosesis byolojik deranje ki enplike iminite natirèl ki kache nan mesh sa yo maladi neoplastik ak otoiminitè/enflamatwa yo te bay Sur enpòtan nan patojèn nan ko-ensidans yo. Selil T regilasyon (Treg) jwe yon wòl enpòtan nan kontwole enflamasyon ak maladi otoiminitè7 epi yo prezan nan yon frekans segondè nan mwèl zo a.

Nan MDS ki pi ba risk yo, yo te montre kantite Treg yo diminye, kidonk potansyèlman pèmèt aparisyon repons otoiminitè yo, ki gen ladan sa ki dirije kont klonaj displastik la.8 Anplis de sa, li te separeman demontre ke gen interleukin (IL){{ 2}} pwodwi selil T ak nivo serik wo nan sitokin pro-enflamatwa IL-7, IL12, RANTES, ak entèferon- nan MDS ki pi ba risk yo.

In chronic myelomonocytic leukemia (CMML) and some MDS patients, monocytes demonstrate a strikingly abnormal functional imbalance, comprised of >90 pousan monosit klasik,9 ki, sou eksitasyon patojèn, pwodui nivo segondè nan yon pakèt sitokin, ki gen ladan faktè ki ankouraje koloni granulosit, IL-10, CCL2, IL{-6, ak pwoteyin enflamatwa S100. . Pwoteyin lèt yo pwodwi an repons a deklanchman piroptoz, yon pwosesis enflamasome medyatè nan lanmò selil nan twoub klonal myeloid.2 Ogmantasyon reyaksyon nan neoplastic CMML selil ematopoyetik precurseur nan sitokin enflamatwa mikwo-anviwònman, tankou granulocyte-macrophage faktè, gen koloni-stimulan. yo te demontre tou.

Gwosè yon popilasyon selil òkestre pa apoptoz, yon fòm òdone nan lanmò selil pwograme, ki rive varyab pandan diferan etap nan yon trajectoire maladi. Sepandan, nan anviwònman klinik la kote maladi enflamatwa rive, piroptoz ki te pwodwi pa inflammasomes aktive tou kontribye anpil nan lanmò selil nan MDS.2 Inflammasomes yo se yon klas nan konplèks poli-pwoteyin entraselilè prensipalman ki konpoze de yon Capteur, yon pwoteyin adaptè, ak yon efèktè. 10,11 Domèn nukleotid-obligatwa-(NOD) tankou reseptè NLRP3, se yon Capteur cytosolic redox-sansib ki rekrite pwoteyin adaptè ASC (apoptoz ki asosye ak speck-like pwoteyin ki gen yon domèn rekritman kaspase). NEK7, yon manm fanmi kinaz ki gen rapò ak NIMA (NEK), enplike nan kontwòl fonksyon efè enflamasome.12

An repons a divès estimilis patojèn ki deklanche yon kaskad nan reyaksyon en, omeyostazi selilè dezòdone, ki gen ladan malfonksyònman mitokondriyo ak siyal reseptè peyaj atravè espès oksijèn reyaktif (ROS) se siyal ki kontwole deklanchman NEK7-medyatè NLRP3 enflamsòm.{{2 }} Entèraksyon sa a nan vire lakòz polimerizasyon ASC nan gwo total sitoplasmik yo refere yo kòm tach ASC, ki pèmèt debakadè ak aktivasyon kapasaz-1, ki pwodui IL-1 ki gen matirite ak IL-18 (interferon). - inducing factor) proinflammatory cytokines ki sekrete nan espas ekstraselilè a kòm efè enflamatwa nan piroptoz.

Nan pwoblèm sa a nan Haematologica, Wang et al.13 dekri prezans nan plasma nan yon makè (ASC specks) nan lanmò selil piroptotik ki te pwodwi pa aktivasyon nan enflamazom nan nan selil mwèl zo MDS nan pasyan trete ak eritropoyetin recombinant ak lenalidomid. Otè yo te itilize mikwoskopi konfokal ak elèktron pou visualiser ak sikometri koule pou quantifier tach sa yo, ki lage sou cytolysis epi sikile nan san periferik pou peryòd pwolonje akòz rezistans nannan yo nan degradasyon.

Yo bay done ki sijere itilite potansyèl mezi sa yo pou defini aktivasyon enflamasome, ki idantifye pa biomarker piroptotik sa a (tach ASC) epi sijere ke karakteristik sa a, ansanm ak yon evalyasyon nivo eritropoyetin serik, ka reprezante yon metòd pou detekte pasyan MDS ki pi ba risk yo. ki gen anemi ta ka benefisye de tretman ak lenalidomid ak eritropoyetin. Konklizyon sa yo bay yon apwòch potansyèlman itil nan evalyasyon klinik la nan enflamasyon. Sepandan, yo bezwen plis konfimasyon, espesyalman konsènan espesifik yo ak sansiblite yo nan reyaksyon pasyan MDS yo nan terapi.

Gen yon baz jenetik pou fenomèn enflamatwa ki kontribye nan kèk nan kondisyon klinik ki asosye ak MDS. Tou de jèm ak mitasyon somatik yo te asosye ak maladi enflamatwa ki asosye ak myeloid, ki gen ladan sendwòm Schwachman-Diamond, yon maladi eritye otozomal resesif ki gen echèk mwèl zo ak sentòm enflamatwa, ak sendwòm peryodik ki asosye ak kriyopirin ki gen restriksyon nan myeloid (CAPS), yon otoenflamatwa. maladi ki gen rapò ak mitasyon nan jèn NLRP3 la.14 Polymorphisms nan jèn sa a ka jwe yon wòl nan karakteristik yo varyab enflamatwa klinik nan pasyan MDS. TET2 ak mitasyon jèn episur, komen nan MDS, kontribye nan ekspresyon jèn enflamatwa nan makrofaj epi yo asosye ak komorbidite kadyovaskilè enflamatwa. Transfòmasyon leukemic egi se pi souvan nan pasyan MDS ki gen karakteristik otoenflamatwa pase nan moun ki pa gen.

Dènyèman, yon maladi otoenflamatwa grav nan klinik ki asosye ak MDS ak lòt maladi myeloid yo rele sendwòm VEXAS (karakterize pa Vacuoles nan précurseurs myeloid, E1-fonksyon nòmal anzim ubiquitinating, X-lye, Troubles otoenflamatwa, mitasyon somatik) yon mitasyon somatik nan jèn UBA1 la.15 Twoub sa a te chape anpil atansyon klinik anvan yo paske jèn nan pa kaptire pa pi fò panno mitasyon sekans pwochen jenerasyon aktyèl yo.\

Tretman nan pasyan MDS ki gen dezòd eleman iminolojik ak enflamatwa te pwoblèm. Sèten maladi ki asosye, tankou CAPS ak sendwòm Schnitzler ak aktivasyon NLRP3, IL-1, ak antagonis reseptè IL1 yo te benefisye nan jesyon maladi epi kounye a yo konsidere kòm pou MDS.11,12,16 Malgre ke kèk pasyan MDS ki gen tou de. eleman maladi yo ka reponn a terapi ak ajan ipometilasyon oswa antagonis IL-1 oswa IL{-6 oswa reseptè respektif yo, dwòg sa yo sanble gen sèlman efè tanporize nan anviwònman maladi sa a; kanmenm, yo ka epanye esteroyid kòm yon èd nan jesyon sentòm yo.17

Lòt sib molekilè yo te evalye pou tretman pasyan sa yo, ki gen ladan anpèchman reseptè Toll oswa Bruton tyrosine kinase signaling.2 Konpozan NEK7 ki fèk dekouvri nan aktivasyon NLRP3 ka bay yon nouvo sib pou inibitè nan bra efektè enflamasome a.12 Anplis de sa, bay wòl enpòtan Treg nan kontwole enflamasyon ak defisyans li nan pasyan MDS ki pi ba risk yo, konsiderasyon itilizasyon Treg kòm yon karakteristik nan apwòch terapetik selilè pou pasyan sa yo ka pwouve gen anpil valè nan maladi neoplastik sa a ak iminite natirèl dezòdone.18

Se konsa, papye a pa Wang et al.13 anonse metòd pou amelyore konpreyansyon yo genyen sou mekanis patojèn ki kache entèraksyon kritik ant enflamasyon ak neoplasi myeloid. Pwogrè sa yo ta dwe fasilite devlopman apwòch ki pi efikas nan tretman iminite natirèl displastik ki enplike nan nati emato-enflamatwa MDS.

Divilgasyon

Pa gen konfli enterè pou divilge.

Referans

1. Gordon S. Elie Metchnikoff: papa iminite natirèl. Eur J Immunol. 2008;38(12):3257-3264.

2. Sallman D, Lis A. Wòl santral la nan siyal enflamatwa nan patojèn nan sendwòm myelodysplastic. San. 2019;133(10): 1039-1048.

3. Mekinian A, Grignano E, Braun T, et al. Manifestasyon enflamatwa sistemik ak otoiminitè ki asosye ak sendwòm myelodysplastic ak lesemi myelomonocytic kwonik: yon etid retrospektiv multisant franse. Rimatoloji (Oxford). 2016;55(2):291-300.

4. Enright H, Jacob HS, Vercellotti G. Paraneoplastic otoiminitè fenomèn nan pasyan ki gen sendwòm myelodysplastic: repons a terapi imunosuppressive. Br J Haematol. 1995;91(2):403-408.

5. De Hollanda A, Beucher A, Henrion D, et al. Manifestasyon sistemik ak iminitè nan myelodysplasia: yon etid retrospektiv multisant. Swen Atrit Res (Hoboken). 2011;63(8):1188-1194.

6. Ertz-Archambault N, Kosiorek H, Taylor GE, et al. Asosyasyon terapi pou maladi otoiminitè ak sendwòm myelodysplastic ak lesemi myeloid egi. JAMA Oncol. 2017;3:936-943.

7. Plitas G, Rudensky A. Selil T regilasyon nan kansè. Ann Rev Cancer Biol. 2020;4:459-477.

8. Kordasti SY, Ingram W, Hayden J, et al. CD4 plis CD25 segondè Foxp3 plis selil T regilasyon nan sendwòm myelodysplastic. San. 2007;110(3): 847-850.

9. Selimoglu-Buet D, Wagner-Ballon O, Saada V, et al. Repartisyon karakteristik monosit kòm yon siyati dyagnostik nan lesemi myelomonocytic kwonik. San. 2015;125(23):3618-3626.

10. Basiorka AA, McGraw KL, Eksioglu EA, et al. NLRP3 inflammasome fonksyone kòm yon chofè nan fenotip sendwòm myelodysplastic la. San. 2016;128(25):2960-2975.

11. Shen HH, Yang YX, Meng X, et al. NLRP3: yon sib terapetik pwomèt pou maladi otoiminitè. Autoimmun Rev. 2018;17:694-702.

12. Liu G, Chen X, Wang, Q, Yuan L. NEK7: yon potansyèl sib terapi pou NLRP3-maladi ki gen rapò. Tandans BioScience. 2020;14(2):74-82.

13. Wang C, McGraw KL, McLemore AF, et al. Biomarkers piroptotik doub predi repons erythroid nan sendwòm myelodysplastic ki pi ba risk ki pa del(5q) trete ak lenalidomid ak eritropoyetin recombinant. Ematolojik. 2022;107(3):737-739.

14. Nigrovic PA, Lee PY, Hoffman HM. Maladi otoenflamatwa monojenik: apèsi konseptyèl ekspresyon, fenotip, ak apwòch klinik. J Alèji Clin Immunol. 2020;146(5):925-937. 

15. Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Mitasyon somatik nan UBA1 ak maladi otoenflamatwa grav ki kòmanse granmoun. N Eng J Med. 2020;383(27):2628-2638.

16. Dinarello, CA A, van de Meer J. Tretman enflamasyon pa bloke interleukin -1 nan yon gwo spectre de maladi. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(8):633-652.

17. Fraison JB, Mekinian A, Grignano E, et al. Efikasite azacitidine nan maladi otoiminitè ak enflamatwa ki asosye ak sendwòm myelodysplastic ak lesemi myelomonocytic kwonik. Leuk Res. 2016;43:13-17.

18. Sharabi A, Tsokos M, Ding Y, et al. Selil T regilasyon nan tretman maladi a. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(11): 823-844.

Pyè L. Greenberg

Stanford Kansè Institute, Stanford, CA, USA

Imèl: PETER L. GREENBERG - peterg@stanford.edu

doi:10.3324/Haematol.2021.279419

For more information:1950477648nn@gmail.com