Mekanis molekilè nan règleman progenitor ren: Konbyen moso nan devinèt la?

edmund.chen@wecistanche.com

Résumé:  rennan sourit, rat ak moun posede ansèyman ki kenbe omeyostazi chak jou epi ki patisipe nan pwosesis rejeneratif andojèn apre aksidan, akòz kapasite yo nan pwopagasyon ak diferansye. Nan konpatiman glomerulè ak tubulaires nefwon an, etid konsistan yo te montre ke byen karakterize, popilasyon diferan nan selil progenitor, lokalize nan epitelyal parietal kapsil Bowman ak gaye nan tubul proximal ak distal yo, te kapab jenere selil segman espesifik nan kondisyon fizyolojik. epi apre blesi tisi yo. Sepandan, repons rejeneratif ki defektye oswa nòmal nan zansèt sa yo ka kontribye nan kondisyon patolojik. Karakteristik molekilè yo nanrenansèyman yo te etidye anpil, revele ke anpil chemen klasik ak evolisyonèman konsève, tankou Notch oswa Wnt/-catenin, jwe yon gwo wòl nan règleman selil yo. Gen lòt, tankou asid retinoik, sistèm renin-angiotensin-aldosterone, TLR2 (Toll-like receptor 2) ak leptin, yo enpòtan tou nan pwosesis sa a. Nan revizyon sa a, nou rezime multitude de mekanis molekilè dirijerenrepons zansèt yo pandan omeyostazi ak apre yoblesi nan ren.Finalman, nou pral eksplore ki jan sekans RNA sèl-selil ta ka pote karakterizasyon anrenprogenitors nan pwochen nivo, pandan y ap konnen siyati molekilè yo ap pran enpòtans nan klinik la.

Mo kle:zansèt ren; mekanis molekilè; blesi nan ren; sekans RNA yon sèl selil; siyati molekilè

CISTANCHE AP AMELYORE MALADI REN/REN

Entwodiksyon Yo te pwopoze mekanis rejenerasyon andojèn ak reparasyon pou plizyè ògàn mamifè [1]. Ògàn rejeneratif klasik yo, tankou aparèy gastwoentestinal la ak po a, yo te etidye anpil pandan ane yo epi yo te pote nan limyè wòl nan pi gwo nan zansèt andojèn [2]. Nan trip la, selil souch entesten yo kenbe omeyostazi chak jou, pandan y ap distenk selil souch / ansèyman yo an chaj nan pwosesis reparasyon rapid apre aksidan [2]. Menm jan an tou, selil souch epidèm yo fòme yon pisin selil souch eterojèn k ap patisipe nan omeyostazi epidèm, osi byen ke reparasyon tisi, apre blesi [3]. Granmoun nanrense yon ògàn ki gen yon woulman selilè ki ba epi ki doue ak zansèt ki kapab pwopagasyon ak diferansye [4,5]. Pwopriyete ki gen anpil valè sa a pèmèt chèchè yo ak klinisyen yo kontanple nouvo avni terapetik yo retablifonksyon renapre aksidan. Isit la, nou pwopoze yon apèsi sou mekanis molekilè k ap fèt nan glomerular ak tubulairesrenprogenitors nan kondisyon fizyolojik ak patolojik (Figi 1) ak sou ki jan yon disregulation nan chemen sa yo ta ka nan orijin nanmaladi ren. Nou pral egzamine tou ki janrenprogenitors yo ta ka plis karakterize lè l sèvi avèk yon sèl selil RNA sekans (scRNAseq) teknoloji ak enpòtans klinik la nan siyati a molekilè nan selil sa yo.

Zansèt ren

Sagrinati et al te dekouvri zansèt ren yo. nan imenren, ki baze sou ekspresyon de makè selil souch CD133 ak CD24, nan absans oswa ekspresyon ki ba nan makè diferansyasyon [6,7]. Selil CD133 plis CD24 plis yo lokalize nan poto urin kapsil Bowman an, epi yo gaye sou konpatiman tubulaires nefwon an nan mitan selil tubulaires différenciés [6]. Gen kèkrenprogenitors, ki gen ladan sa yo lokalize nan kapsil Bowman la ak yon ti gwoup nan sa yo ki atè sou tubul la, eksprime tou CD106 (yo rele tou molekil adhesion selil vaskilè 1, VCAM1), pandan ke majorite progenitors lokalize sou tubul la pa fè sa [6, 8]. Diferans fenotip sa yo reflete yon kapasite fonksyonèl divès; Vrèmanvre, CD133 plis CD24 plis CD106- selil yo gaye sou tubul yo montre karakteristik fonksyonèl zansèt tubulèr yo, pandan y ap CD133 plis CD24 plis CD106 plis anguil epitelyal parietal (PECs) yo multipotan [6]. Anplis de sa, yon ti gwoup CD1 33 plis CD24 plis CD1 06 plis progenitors lokalize toupre poto distal kapsil Bowman a epi ki eksprime podokaliksin kapab jenere sèlman podosit [6]. Ansanm, obsèvasyon sa yo konfigirasyon yon liy yerarchize nanrenzansèt anndan anrenki raple sistèm emopoyetik la [9]. Yo te idantifye PEC ki gen karakteristik menm jan an ak lokalizasyon anatomik nan sourit ak ratren[4,10,11]. Tagging jenetik PEC yo nan yon liy sourit transjenik yo montre ke PEC yo imigre sou touf glomerulè a ​​epi yo distenge nan podosit nan sourit ad olescent [11]. Plis resansman, yo te idantifye Pax2 kòm yon makè pou souritrenzansèt yo, ak kreyasyon yon modòl sourit enduzib pou trase linaj nan popilasyon selil Pax2 plis la te pèmèt yo demontre diferansyasyon nan.renprogenitors lokalize nan mitan PEC yo nan podosit pandan kwasans glomerulè apre akouchman [4]. Plis etid te demontre ke glomeruli juxtamedulary ak kortikol gen diferan kantite Pax2 plis progenitors, ak cortical yo ki gen de fwa plis Pax2 plis progenitors pee glomerular podocyte konte nan kondisyon ki an sante [12]. Nan rat granmounren, selil frelikè ki eksprime molekil adezyon selil neral la (NCAM) ak makè selil progenitor CD24 yo te dekri nan mitan selil epitelyal ki kouvri kapsil Bowman rat la [10].

Balisaj jenetik Pax2 plis progenitors kapsil Bowman sourit yo te pèmèt yo demontre ke progenitors sa yo diferansye nan podosit nan modèl glomerulosclerosis segmantal fokal (FSGS), epi repons yo nan blesi detèmine rezilta maladi glomerulè yo, plis pwouve wòl yo kòm podosit. zansèt [4,12]. Dènyèman, lè l sèvi avèk yon modèl sourit transjenik nan ki podosit yo te make ak GFP (vèt pwoteyin fliyoresan) ak PECs yo te an menm tan make ak tdTomato, Kaverina ak kòlèg yo tou bay prèv fò ke PEC yo sèvi kòm yon sous podosit nouvo nan sourit adilt lè yo blese. Selil sa yo ko-eksprime de etikèt fliyoresan yo, akeri makè podosit yo epi yo montre pwosesis prensipal yo, segondè ak siperyè pye [13]. Yon repons pwogenitè nòmal nan aksidan ka kontribye tou nan maladi glomerulèr [4,10,14,15]. Vreman vre, nan sèten kondisyon, nan imen, sourit ak rat, yo te demontre yon migrasyon chaotic ak pwopagasyon nan selil progenitor kapsil Bowman yo kontribye nan fòmasyon kwasan ak sikatris glomerular [4,10,14]. Etid sou mounrenbyopsi yo konsistan avèk konsèp ke progenitors pwopagasyon yo jenere blesi ipèrplastik nan glomerulopathy crescentic ak efondreman [14], ak rezilta menm jan yo te jwenn nan rat [10]. Nan sourit, trase liy PEC yo te demontre ke pwopagasyon yo mennen nan yon ogmantasyon make nan nimewo selil ki nan kwasan nan nefrit serik nefrotoksik murin ak efondreman glomerulopathy [16] ak fòmasyon nan blesi sclerotic ak depo matris ekstraselilè nan FSGS [15]. Plis dènyèman, Suivi jenetik espesifik nan zansèt nan mitan PECs demontre patisipasyon yo nan jenerasyon blesi glomerulaire hyperplastic ki ta ka anvizaje kòm yon echèk nan rejenere podosit apre aksidan [4]. Soti nan tout etid sa yo, kounye a li klè kerenprogenitors lokalize nan mitan PEC yo reponn a blesi podosit, deklanche yon pwogram rejeneratif, men yon repons inefikas oswa twòp ka mennen yon tisi fonksyonèl vin yon tisi ki tankou mak ki konpoze de selil ak matris ekstraselilè dezoganize. Se poutèt sa, konnen mekanis yo ki kondwi yon repons kòrèk proliferasyon ak diferansye nanrenzansèt yo pandan omeyostazi ak blesi apre yo gen anpil enpòtans epi yo ka pèmèt idantifikasyon modulatè yo pou ranfòse potansyèl rejeneratif la.renzansèt yo.

Regilatè Fizyoloji Glomerular Progenitor: Lè Òkès la Melodi a 

Ki chemen siyal ki kontwole siyal glomerulè pwogenitè, pwopagasyon ak diferansyasyon nan direksyon podosit nan an sante.ren? Etid sou nephrogenesis te demontre ke aktivasyon -catenin/Wnt siyal reprezante yon etap esansyèl pou kondwi diferansyasyon PEC nan podosit pandan devlopman [17,18]. Vreman vre, sipresyon nan Ctnnb1 (-catenin 1) nan PECs nan yon sourit knockout kondisyonèl nan etap nan fen kò ki gen fòm S pwovoke anomali glomerulèr ak ranplasman PECs nan kapsil Bowman ak podosit byen diferansye. Trase nefrogenesis nan sourit knockout anbriyon kondisyonèl -catenin revele ke sa yo "podocytes parietal" sòti nan selil précurseur nan kouch parietal nan kò a ki gen fòm S pa switch liy liy dirèk. Rezilta sa yo montre ke siyal -catenin/Wnt obligatwa pou diferansyasyon apwopriye ak spirasyon PEC yo nan podosit [17]. WT1, yon regilatè mèt pwosesis sa a [19], se tou yon inibitè ki pisan nan chemen siyal -catenin/Wnt [18]. Etid ki fèt nan PECs trankil demontre ke ekspresyon WT1 siprime pa nivo segondè nan Pax2 ak pa ekspresyon nan nivo segondè nan microRNA-193a (miR{-193a) [20]. Lè PEC yo diminye ekspresyon miR-193a, sa pèmèt règleman wo WT1, ki siprime -catenin/Wnt siyal epi pwovoke diferansyasyon PEC nan podosit. Dènye rezilta in vitro te demontre ke apolipoprotein L1 (APOL1) kontwole tou fenotip molekilè PEC atravè modulasyon ekspresyon miR193a a e ke APOL1 ak miR193a pataje yon relasyon resipwòk fidbak [21]. Vreman vre, nan yon sistèm kilti, diferansyasyon PEC nan podosit te akonpaye pa yon diminisyon nan ekspresyon miR-193a. Menm jan an tou, sipresyon miR-193a amelyore ekspresyon APOL1 [21]. Travay nan lavni yo ta dwe detèmine si aks APOL1–miR-193a sa a fonksyone nan yon fason menm jan an vivo ak nan vitro nan modèl sourit transjenik ki enpòtan yo ak nan moun.ren. Enteresan, APOL1 se yon jèn sansiblite, ak varyant jenetik ki ogmante chans pou devlope podocytopathies [22].

Kontwòl desizyon selil-sò a ak pwopagasyon selil yo nan anpil sistèm diferan opere atravè siyal entegre Wnt la ak chemen siyal Notch la [23]. Lasagni et al. rapòte ke, nanrenprogenitors lokalize nan kapsil Bowman, Notch aktivasyon ankouraje antre nan faz S nan sik selilè a ak mitoz ki vin apre yo jiskaske yo nan yon eta endiferansye [24]. Sepandan, pwoblèm downregulation nan chemen an Notch pandanrendiferansyasyon progenitor pwovoke jenerasyon podosit ak kontni ADN nòmal ak lanmò apre yo pa katastwòf mitotik [24,25]. Rezilta ki sot pase yo sijere ke CXCL12 ki sòti nan podocyte (CXC motif chemokine ligand 12) inibit siyal Notch, kidonk kenbe trankil nan progenitors podocyte [12]. Notch downregulation asosye ak upregulation nan inibitè sik selil p21, p27 ak p57 ak downregulation nan cyclin D1 [24], konfere a podocyte karakteristik yo nan yon selil postmitotic, nonproliferative. CXCL12-medyatè mekanis fidbak podocyte-renal progenitor tou limite rejenerasyon podosit apre blesi glomerulèr [12]. Vreman vre, lè l sèvi avèk trase liy lan nan Pax2 plisrenprogenitors nan sourit ak nefropati Adriamycin-induit, chèchè yo te montre ke yon blokaj CXCL12 ankouraje fòmasyon de novo podocyte ak atenye glomerulosclerosis [12].

CISTANCHE AP AMELIORE FONKSYON REN/REN

Kòm amelyorasyon nanrendiferansyasyon progenitor nan podosit ka reprezante yon estrateji atire ki ka geri ou ankouraje remisyon nan maladi glomerulèr, plizyè etid yo te fèt yo idantifye diferan konpoze. Asid retinoik (RA) se dérivés de vitamin A ak benefis etabli nan tretman yon varyete kansè [26]. RA yo te montre tou pou pwoteje kontblesi nan rennan plizyè modèl eksperimantal nanmaladi ren,ki gen ladan maladi chanjman minimòm, nefropati manbràn, FSGS, viris iminodefisyans imen (VIH) ki asosye nefropati (HIVAN) ak nefrit lupus [27]. Anpil etid yo te souliye wòl RA nan diferansyasyon podocyte nan vitro [28,29], epi nou te itilize RA nan medya kilti selilè pou ankouraje.rendiferansyasyon progenitor nan direksyon podocyte liy [7]. Enteresan, ekspoze a albumin, ki mare RA ak gwo affinite, pandan kilti in vitro ka anpecherendiferansyasyon progenitor nan direksyon podosit pa sequestre RA. Nan vivo, nou te rapòte ke RA te lage nan espas Bowman apre blesi glomerulèr ak sispann sentèz RA andojèn nan yon modèl glomerulosclerosis segmantal fokal te vin pi mal albuminuria, blesi glomerulè ak mòtalite [30]. Administrasyon ekzojèn RA, netralize aktivite albumin an, pèmèt repons rejeneratif la.renprogenitors, etabli yon ogmantasyon nan nimewo podocyte ak amelyorasyon nanfonksyon ren[30]. Rezilta resan yo soti nan Lasagni et al. [4] konfime ipotèz ke apwòch famasi ki ogmante repons podosit nan siyal RA ta bese pwogresyon eksperimantal la.blesi nan ren. Vreman vre, tretman an vitro nanrenprogenitors ak RA nan prezans 6-bromo-indirubin-30 - oksim (BIO), yon inibitè glikojèn sintaz kinaz 3 (GSK3), pwovoke yon diferansyasyon fò nan imen.renprogenitors nan direksyon podocytes atravè aktivasyon an nan RA-responsive eleman (RARE) aktivite transkripsyon, sa vle di, ogmante sansiblite nan progenitor ren nan efè yo diferansye nan andojèn RA. Amelyorasyon diferansyasyon progenitor ren nan podosit lè l sèvi avèk BIO nan yon modèl murin nan FSGS te lakòz yon efè enpòtan sou maladi a, ogmante remisyon maladi a nan sourit trete. Nan yon modèl sourit etap pwogresif nan dyabèt tip 2 ki gen rapò ak obezite, BIO kòm yon adisyon nan sistèm doub renin-angiotensin (RAS)/transpòtè sodyòm-glikoz (SGLT) -2 anpèchman ak metformin, ramipril ak empagliflozin. diminisyon to glomerular fifiltrasyon (GFR) n bès nan plis diminye glomerulosclerosis, ogmante nimewo podocyte yo atravè espesyalizasyon soutni, osi byen ke pwovoke de novo diferansyasyon soti nan progenitors podocyte ak amelyore dansite fant fifiltrasyon an [31].

Endlich et al. demontre wòl Dach1 (Dachshund homolog 1) nan detèminasyon sò selil PEC nan podosit ak pou fonksyon podosit apwopriye. Podocytes eksprime nivo segondè nan Dach1 nan vivo ak nan vitro, pandan y ap PEC eksprime nivo ki ba anpil nan Dach1. Otè yo te jwenn ke endiksyon an nan ekspresyon Dach1 nan PEC siyifikativman upregulates pwoteyin podocyte-espesifik synaptopodin yo ak WT1. Enteresan, Dach1 se yon pati nan rezo regilasyon Eya-Six-Hox-Pax, e règleman ekspresyon synaptopodin te akonpaye pa yon downregulation koncomitan ekspresyon Pax2 [32].

Guhr et al. analize pa ki mekanismrenprogenitors kenbe potansyèl pou eksprime pwoteyin podocyte nan kondisyon fizyopatoloji epi yo demontre ke yo genyen yon sistèm ubiquitin-proteasome aktive (UPS) ki mennen nan degradasyon rapid nan pwoteyin podocyte ki fèk sentèz [33]. Nan lòt men an, UPS la kenbe idantite podocyte pa reglemante nivo yo nan pwoteyin podocyte-espesifik, tankou pwoteyin yo aktin-obligatwa -actinin 4 (ACTN4) ak synaptopodin (SYNPO), faktè transcription Wilms timè 1 (WT1), Podocin manm fanmi stomatin, nephrin pwoteyin dyafram fant la, pwoteyin adaptè NCK1 ak aktive pwoteyin kinaz Cλ (PKCλ) [33]. Se poutèt sa aktivite UPS se yon detèminan enpòtan nan fenotip selil glomerulè ak sitiyasyon diferansyasyon.Li se byen li te ye ke, nan laren,se anviwònman an mekanik sibi modifikasyon nan modèl etabli nan maladi glomerulèr epi li ka afekte eta a diferansye nan kalite selil anpil, ki gen ladan podosit [34]. Nou fèk analize enpak substra rèd sourenkonpòtman ansèyman, ki demontre ke, omwen nan vitro, fenotip nan imenrenprogenitors se trè depann sou modil Young la nan substra a, ki se yon mezi rèd nan materyèl la defini kòm rapò a nan estrès souch, ak substrats pi rèd ankouraje pwopagasyon progenitor ren ak migrasyon. Rigidité substrate modules tou kapasite derenprogenitors yo diferansye nan direksyon podosit, ak yon modil Young nan 12 kPa ki pi bon nan mitan sa yo analize. Sèvi ak inibitè chimik ak jenetik, nou demontre ke aktivite Rho kinaz (ROCK) oblije medyatè efè rèd sourenpwopagasyon pwogenitè, migrasyon ak diferansyasyon [35]. Yon rèd glomerulè redwi se yon karakteristik komen nan anpil fòm blesi glomerulèr, ki gen ladan FSGS [34,36], sijere yon wòl enpòtan pou ROCK tou nanmaladi ren.

Renin angiotansin aldosterone system inhibitors (RAAS-I) se dwòg ki efikas nan retade pwogresyon an.maladi renatravè yon varyete aksyon. Mekanis ki responsab pou efè terapetik dwòg sa yo, osi byen ke yorensib selilè, yo te lajman etidye nan plizyè modèl bèt nan imenmaladi ren. Done ki sot pase yo te demontre ke yo ta ka tou egzèse efè benefisye yo nan pwomosyonrendiferansyasyon progenitor nan podosit. Vreman vre, nan yon modèl rat nan blesi glomerulaire, yon tretman ak ACE-I pwovoke yon rediksyon nan pwopagasyon progenitor, diminisyon nan fòmasyon kwasan ak evite pwogresyon nan direksyon glomerulosclerosis [10]. Kidonk, modération nan aktivasyon selil progenitor pa dwòg retabli yon achitekti glomerulè nòmal [10]. Enteresan, ekspresyon anjyotansin (Ang) II reseptè, AT1, te limite a sa sèlman CD24 ra plis PEC nan moun nòmal.renmen li te ogmante nan blesi hyperplastic [37], ki sijere yon kontribisyon nan chemen an reseptè Ang II/AT1 nan pwomosyon nòmal.renmigrasyon progenitor ak pwopagasyon nan maladi proliferasyon [37]. An akò, nan yon pasyan ki afekte nan CGN (glomerulonefrit Crescentic), terapi ACE-I ki asosye ak regresyon blesi ipèrplastik ak nòmalize ekspresyon reseptè AT1 sourenzansèt yo. Rezilta sa yo bay yon lòt eksplikasyon sou efè benefis yo obsève apre tretman anjyotansin II reseptè blocker (ARB). Menm jan an tou, tretman ARB amelyore rezilta a nan yon modèl rat nan glomerulonefrit pwopagatif mezanjyal, pwovoke yon ogmantasyon nan kantite PEC ki eksprime makè selil souch [38].

Blesi nan podosit yo konsidere kòm yon kontribitè enpòtan nan dyabetikmaladi renpwogresyon nan etap final lamaladi ren[39–41]. Suganami et al. rapòte prevansyon ak ranvèse nanblesi nan renpa administrasyon leptin nan modèl bèt nan nefropati dyabetik [39]. Pi resamman, Pichaiwong et al. te demontre ke ranplase leptin ta ka ranvèse paramèt estriktirèl ak fonksyonèl nan nefropati dyabetik avanse nan leptin-defisi BTBR ob / ob sourit [41]. An patikilye, tretman an leptin, men se pa RAAS-I, te lakòz yon ogmantasyon siyifikatif nan dansite podocyte ak kantite ak nan yon ogmantasyon nan WT 1-pozitif pwopagasyon PEC. Mekanism ki kache nan pwosesis sa a te dekri plis nan yon papye swivi, kote yo te montre ke yon tretman doub nan leptin-defisi ob / ob sourit ak yon antagonist selektif nan endothelin-1 tip A reseptè (ETAR) an konbinezon. ak anpèchman RAAS te mennen nan yon fenotip amelyore [40], karakterize pa deklanchman PECs ak ogmante kantite podosit. Rezilta sa yo bay prèv endirèk ke PEC yo ka yon rezèvwa potansyèl pou retabli podosit ki pèdi yo e ke kapasite diferansye PEC yo ka yon eleman kle pou regression nefropati dyabetik ki ta ka modile pharmacologique.

Regilatè Glomerular Progenitors nan Patoloji: Lè òkès ​​la pa tunePandan kerenzansèt yo ka kondwi rejenerasyon podosit apre aksidan [4], yo kapab tou orijine blesi pwoliferatif ekstrakapilè oswa kwasan ki se karakteristik tou de maladi glomerulè enflamatwa ak non enflamatwa [42]. Vreman vre, prèv nan modèl eksperimantal [15] ak nan byopsi imen endike ke Crescent yo konpoze derenprogenitors [14] ki anòmal chanje reyaksyon yo soti nan reparasyon nan blese. Li pa konplètman konprann ki faktè ki responsab pou panche balans lan. CGN se maladi ki pi byen karakterize nan kirenzansèt yo se gwo koupab yo. Crescent selilè se chanjman mòfolojik tipik yo obsève nan CGN. Li se defini kòm akimilasyon yo plizyè kouch nanrenzansèt ak lòt kalite selil ki nan espas Bowman. Kontinwe, li fèmen priz pipi a ak koule nan pipi prensipal la, epi pita, nephron ki enplike nan gen pwoblèm. Eklatman nan kapilè glomerulaire nan maladi crescentic mennen nan ekspoze a nanrenal progenitors nan yon gwo konsantrasyon nan plasma ki dramatikman ogmante pwopagasyon imen anrenzansèt nan kilti [43]. Plizyè konpozan plasma ka kont pou fòmasyon Crescent, men, kounye a, gen done ki konsistan sèlman pou aktivasyon fifibrinogen, yon manm nan kaskad koagulasyon aktive pandan blesi vaskilè. Yon mank de fifibrinogen oswa fifibrinolysis anpeche fòmasyon kwasan nan plizyè modèl wonjè [43,44].

Nefropati efondreman ak pseudocrescents tou soti nanrenzansèt [14]. Nan diferans ak Crescents, li te pwopoze ke pseudocrescents orijine derenprogenitors kòm yon repons disregulated nan detachman podocyte masiv ak rapid ki fèt nan sèten kondisyon nan blesi dirèk podocyte (tankou ekspoze a sèten dwòg, maladi iminitè-medyatè oswa enfeksyon ki vize dirèkteman podosit la) ki rive nan absans la nan eleman enflamatwa epi ki mennen nan efondreman kapilè [22,45]. Blesi sa yo souvan obsève nan glomerulopathies viral, tankou VIH- ak parvovirus-nefropati [22]. Nan glomerulopathies viral sa yo, entèferon (IFN-)- ak IFN- pa sèlman deklanche enflamasyon lokal andedan glomerulus la, men tou, aji sou PECs ak podosit, ak IFN- anpeche migrasyon PEC yo ak tou de siprime.rendiferansyasyon progenitor nan podosit nan vitro [46]. An vivo, nan yon modèl nefropati Adriamycin, piki swa IFN- oswa IFN- agrave proteinuria ak glomerulosclerosis [46]. Dènyèman, yo te dekri FSGS efondreman nan pasyan ki gen dènye zansèt Afriken ak jenotip APOL1 ki gen gwo risk ak ki enfekte ak sendwòm respiratwa egi grav coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ​​[47,48]. Yo te pwopoze ke SARS-CoV-2 te kapab dirèkteman enfekte podosit la [49] ak/oswa deklanche yon kaskad enflamatwa ki enplike deklanchman nan chemen an entèferon-chemokine, ki, nan vire, kominike avèk jèn Variant APOL1 la. 50]. Jan sa endike anwo a,rendiferansyasyon progenitor nan podosit asosye ak ekspresyon APOL1 epi kidonk li ka patisipe nan nefropati ki asosye ak maladi coronavirus 2019 (COVID-19).

Plizyè etid resan te mete aksan sou yon wòl kritik pou ekspresyon de novo CD9 ak, answit, nan CD44 kòm yon switch patojèn nan PECs soti nan yon fenotip trankil nan yon fenotip aktive nan CGN ak nan FSGS [16,51,52], ki konfime wòl patojèn nan. nan PEC nan maladi sa yo ak ofri nouvo sib molekilè pou terapi maladi glomerulèr. Pou sipòte lide sa a, Kaverina et al. te montre ke PECs pèdi ekspresyon CD44 lè yo diferansye nan podosit nan glomeruli blese nan sourit fin vye granmoun, sijere ke yon ogmantasyon CD44 nan PECs reprezante pa yon tranzisyon rejeneratif men yon tranzisyon patolojik [53]. Nan FSGS, CD44 yo te montre yo gen yon wòl enpòtan nan migrasyon selilè nan direksyon baryè fifiltrasyon blese a, kote podosit blese kontwole faktè inhibitor migrasyon (MIF) ak faktè 1 stromal cellderived (SDF1) ki ankouraje ekspresyon CD44 ak CD {{12} }medyatè migrasyon [54]. Anplis de sa, PEC yo te pwodwi tou de PEC ki sòti ak podocyte-espesifik izofòm pwoteyin matrice ekstraselilè nan yon fason ki depann de CD44-[55]. Finalman, yon etid trase liyaj nan PECs sijere ke CD44 pa t 'pati nanrenrejenerasyon atravè diferansyasyon nan podosit epi sèlman patisipe nan yon chemen pro-fifibrotic [56].

Echafodaj ki zansèt yo

Renprogenitors ki soti nan kouch epitelyal parietal nan kapsil Bowman ka potansyèlman rejenere selil epitelyal proximal tubulaires nan junction glomerulotubular la [57]. Sepandan, progenitors ki te angaje nan tubulèr yo gaye nan tubul proximal ak distal yo egziste tou nan imen [6,58-60] ak nan sourit [5,61-63] epi ogmante sou blesi tubulaires nan pasyan ki afekte ak domaj egi oswa kwonik tubulaires [6. ]. Kumar et al. te fè trase liy liy nan selil ki ra Sox9-eksprime nan tubul proximal la epi li te idantifye yo kòm yon popilasyon progenitor tubular ki te enplike nan postak.blesi nan ren(AKI) rekiperasyon [64]. Sox9 se yon faktè transcription ki, nanrendevlopman, kontwole branch epitelyal epi li eksprime nan précurseurs nephron [64,65]. Enteresan, lè Sox9 te frape soti nan segman S1 ak S2 yo, yon rekiperasyon pi dousman nan fizyolojik la.fonksyon ren, amelyore blesi Echafodaj ki, osi byen ke ogmanterenfibroz te rive [64]. Apre nefrektomi pasyèl, selil Sox9 plis yo pwopagasyon epi jenere selil epitelyal nan tubil proximal la, bouk Henle a, tubul distal, kanal kolekte ak kouch paryetal glomerulus [66]. Dènyèman, Lazzeri et al. te bay prèv ki montre progenitors tubulaires sibi mitoz epi ranplase apeprè mwatye nan selil tubulèr yo pèdi irevokabl pandan AKI [5]. Fè trase liy Pax2 plis selil nan yon modèl sourit nan blesi Echafodaj, yo idantifye zansèt tubulèr kòm yon subpopulation selil tubulèr distenk ki te rezistan a lanmò ak parèt gwo aktivite klonojèn, ki mennen nan jenerasyon an nan segman tubul long [5].

Regilatè Fizyoloji Ansyen Echafodaj: Yon koral polifonik

Mounrenprogenitors eksprime lenfom B Mo-MLV (Moloney murin leukemia virus) rejyon ensèsyon 1 (Bmi-1) [57]. Bmi-1 se yon manm fanmi polycomb nan repressè transcriptional yo. Li patisipe nan règleman sik selilè ak senesans selil souch andojèn nan divès ògàn, tankou pwostat, ti trip ak poumon [67-70]. Nanren, Nivo BMI-1 te ogmante rapidman apre blesi nan yon modèl sourit AKI [71]. Konklizyon sa yo montre patisipasyon Bmi-1 ki eksprime nan progenitors tubulaires nanrenrejenerasyon. Vreman vre, Lv et al. te montre ke necrosis egi tubulaires te mennen nan yon ogmantasyon Bmi-1 ak mobilizasyon ki vin apre a tubulaires progenitor nan sourit ki kalite sovaj, pandan y ap pwogenitè tubulaires pa te mobilize nan Bmi-1 sourit knockout [72]. Bmi-1 sourit knockout parèt yon fòrenfenotip, ki gen ladan fifibroz entèstisyèl, atrofi tubulaires ak gravrenmalfonksyònman, ak pwopagasyon selil diminye, ogmante apoptoz selil ak senesans ak enfifiltrasyon selil enflamatwa [72,73]. Nan yon etid resan, Zhou et al. plis elicide wòl Bmi-1 nanrenzansèt yo, ki montre ke Bmi-1 te konsève renouvèlman pwòp tèt ou ak tij nanrenprogenitors pa kenbe balans redox la ak anpeche arèstasyon sik selil, atravè anpèchman espès oksijèn reyaktif (ROS), p16 ak p53 [74].

Yon lòt molekil enpòtan ki enplike nan règleman an nan progenitor la tubulaires se Toll-like receptor 2 (TLR2), oswa CD282, yon pwoteyin manbràn evolisyonè konsève ki jwe yon wòl enpòtan nan rekonesans patojèn ak aktivasyon an nan iminite natirèl. TLR2 aji kòm yon Capteur nan blesi tisi atravè deteksyon an nan molekil modèl molekilè domaj ki asosye (DAMPs) lage pa tisi domaje. Aktivasyon TLR2 mennen nan aktivasyon an nan faktè transcription en ki kontwole ekspresyon jèn siviv oswa sitokin proinflammatory ak chemokin [75-77]. Sallustio et al. te montre ke progenitors tubulaires eksprime TLR2, ki gen eksitasyon pa agonist ki imite medyatè enflamatwa oswa DAMPs pwovoke sekresyon an masiv nan pwoteyin chemoattractant monosit -1 (MCP{-1), interleukin 6 (IL{-6), interleukin 8 (IL-8) ak konpleman eleman C3 atravè NF-κB (faktè nikleyè kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) aktivasyon [59]. Anplis de sa, eksitasyon TLR2 modile pousantaj pwopagasyon ak kapasite diferansyasyon zansèt tubulèr yo, ki sijere yon wòl enpòtan nanrenreparasyon [59]. Swiv-up etid pa menm gwoup la idantifye seri distenk miRNAs espesifikman eksprime nan progenitors tubulaires [78]. Pami sa yo, miR-1915 ak miR-1225-5p kontwole ekspresyon CD133 ak PAX2, osi byen ke TLR2. Sallustio et al. Lè sa a, diseke mekanis yo rekiperasyon apre AKI epi li te jwenn yon wòl esansyèl pou TLR2 nanrenrejenerasyon [79]. Yo te etabli ke, apre aksidan, TLR2 deteksyon domaj mennen nan sekresyon nan inhibin-A ak dekorin pa zansèt yo tubulaires, ki, nan vire, ankouraje rejenerasyon tubulaires atravè pwopagasyon selil [79]. De cytokin sa yo fè pati TGF- (transfòmasyon kwasans faktè-) chemen siyal la epi yo patisipe nan règleman sik selil, ogmantasyon nan pwopagasyon selil ak anpèchman nan apoptoz [80-84].

Ekspresyon molekil ki soti nan chemen Wnt yo te rapòte nan granmounrenprogenitors nan sourit [85] ak imen [86]. Sèvi ak yon modèl sourit nan trase liyaj, Rinkevich et al. te montre ke, tou de pandan omeyostazi ak apre aksidan, mamifè granmounrensibi segman-espesifik ekspansyon klonal soti nan selil ki sòti nan précurseurs WNT reponn [63]. Yo sijere ke kapasite nan reponn a siyal WNT chwazi pou selil yo ki pral finalman pote soti gaya ekspansyon klonal. Etid nan SIX2 plis pipi ki sòtirenprogenitors te endike ke activation chemen WNT pa GSK3 anpèchman pwovoke différenciation derenzansèt yo nan renselil epitelyal proximal tubulaires [87]. Anplis de sa, Wnt3 egzèse efè pro-rejeneratif e li te upregulated nan CD133 plisrenprogenitors nan yon modèl in vitro nan aksidan sisplatin [88]. Nan etid sa a, otè yo te revele wòl fonksyonèl CD133 tèt li nan reparasyon tubulaires ren yo atravè antretyen repons proliferasyon ak kontwòl senesans lè yo aji kòm yon faktè toleran pou siyal -catenin, anpeche degradasyon li nan sitoplasm la [88]. Nan zebrafifishren,andomaje tubules te ranplase pa nouvo nephrons derenprogenitors ki eksprime reseptè Wnt frizzled9b ak faktè transcription lef1. Apre aksidan, ekspresyon Wnt ligands Wnt9a ak Wnt9b te pwovoke nan blese.rennan sit kote selil zansèt yo fòme nouvo nefwon [89]. Rezilta sa yo sijere ke wòl esansyèl Wnt/frizzled siyal chemen an nanrenrejenerasyon trè konsève pami espès yo.

CISTANCHE AP AMELYORE MALADI REN/REN

Kòm mansyone deja, siyal Notch se yon chemen evolisyonè konsève ki gen yon wòl kritik nanblesi nan renak reparasyon [24,90-93], patikilyèman pandan AKI [94,95]. Kang et al. te montre ke Sox9 plisrenzansèt yo te eksprime nivo segondè nan Notch, ak ekspresyon ekspresyon nan domèn entraselilè Notch1 (NICD1) nan Sox9 plis popilasyon an te amelyore.renistoloji nan yon modèl asid folik pwovoke nan AKI [62]. Ma et al. rapòte ke aktivasyon an nan Sox9 plis zansèt ren, ki gen wòl esansyèl nanrenreparasyon, te medyatè pa chemen Notch la, ki konfime rapò anvan yo ke nivo ekspresyon Notch1-3, Jagged1/2, Dll4 ak Sox9 ogmante apre aksidan ischemi-reperfusion (IRI) [66]. Vreman vre, nan lòt ògàn tankou pankreyas la, Sox9 deklanchman modile chemen Notch la nan reglemante Hes1 pou kenbe pisin selil progenitor la [96]

Plizyè dwòg yo te montre amelyorerenrejenerasyon, ak, pami sa yo, inibitè histone deacetylase (HDAC) (HDACis) ka yon opsyon terapetik pwomèt pou tretman AKI [97-102]. HDAC yo fòme yon gwoup anzim ki enplike nan plizyè pwosesis selilè lè yo retire gwoup asetil la nan pwoteyin histon oswa nonhistone [103]. Marumo et al. rapòte yon rediksyon nan aktivite HDAC5, ogmante asetilasyon histon ak reyaktivasyon pwoteyin mòfojenetik zo 7 (BMP-7) nan selil tubulèr proximal yo pandan faz rekiperasyon an apre.renIRI [104]. Obsèvasyon sa yo sijere ke HDACis ta ka egzèse efè benefisye yo sourenrekiperasyon atravè ekspresyon ogmante nan BMP-7, yon pwoteyin ki kenbe yon pisin progenitor ren nan sitiyasyon endiferansye pandanrendevlopman [105]. Enteresan, tretman an ak HDACis elaji larenpopilasyon selil progenitor nan zebrafifish [106]. Nan modèl nephrotoxic sewòm nefrit nanglomerulonefrit nan sourit, yon tretman trichostatin A (TSA) aktiverenselil popilasyon bò (SD) [107]. Selil SD yo fòme yon sou-ansanm selil ki gen potansyèl miltiliyay ak pwopriyete renoprotective li te ye ki atténue kwonik.maladi ren(CKD) atravè yon ogmantasyon nan ekspresyon BMP-7 [107]. Sèvi ak apwòch trase liyaj ki dekri pi wo a, Lazzeri et al. te montre ke yon tretman ak de HDACis lajman itilize, TSA ak 4-phenylbutyrate (4-PBA), te mennen nan Pax2 plis pwopagasyon progenitor, kidonk evite devlopman nan fibwoz tisi ak CKD [5]. Devlopman HDACis selektif, ak efikasite amelyore ak mwens toksisite, ta amelyorerenrekiperasyon atravè pwopagasyon pwogenitè tubulaires. Nan nòt, HDACis te montre efè terapetik benefisye nan anpil modèl eksperimantal nanmaladi renanplis AKI, ki gen ladan glomerulosclerosis, fibroz tubulointerstitial, enflamasyon glomerulèr ak tubulointerstitial, nefrit lupus, polikistik.maladi renepirenkansè selil (RCC), jan yo revize nan [108]. Plizyè HDACis kounye a nan Faz 1 oswa 2 esè pou tretman RCC ak ensifizans ren (clinicaltrial.org).

Regilatè progenitors Echafodaj ki nan patoloji: yon koral Cacophonus

Karakteristik byolojik ak molekilè nanrenkansè sijere sarenzansèt yo ta ka nan orijin nan devlopman nan diferanrenkalite timè yo. Nan yon etid resan, Peired et al. te montre ke mounrenprogenitors overexpressing NICD1 te gen yon ogmante kapasite proliferasyon ak fòme mitoz aberan nan kilti 2D epi yo te kapab jenere yon mas ki tankou timè nan kilti 3D [8]. Menm jan an tou, Pax2 plisrenprogenitors overexpressing NICD1 apre endiksyon transjèn nan sourit adilt oswa apre IRI te nan orijin adenom papilè ak RCCs [8]. Nan konfimasyon sa a jwenn, yon tretman bloke andojèn AKI-induit deklanchman NOTCH1 te mennen nan devlopman nan mwens timè [8]. Dènyèman, de etid sijere ke angiomyolipomas soti nan multipotanrenselil epitelyal ki lokalize nan tib la epi ki sibi ekspansyon klonal an repons a sipresyon jèn tuberous sclerosis complex (TSC) [109,110]. Tou de etid pwopoze selil sa yo ta karenzansèt ak kapasite diferansyasyon miltiliyay [109,110]. Enteresan, Cho et al. te revele ke aktivasyon an nan yon bouk regilasyon Rheb-Notch-Rheb ki pa te deja pa rapòte, nan ki obligatwa siklik Notch1 nan eleman yo Notch-responsive (NREs) sou pwomotè Rheb la se yon evènman kle, se te mekanis prensipal la dèyè jenerasyon an. plizyè linyon prezan nan angiomyolipoma [109]. Ansanm, rezilta sa yo endike ke yon déréglementation nan chemen an Notch nanrenzansèt yo ka mennen nanrenpatoloji.

Wan et al. obsève ke ekspresyon SOX9 te upregulated nan pasyan RCC ak Koehle ak klas la patolojik avanse [111]. Pasyan RCC ki gen nivo SOX9 wo tou te gen siviv pi kout [111]. Done sa yo konfime yon etid presedan ki asosye ekspresyon SOX9 ak nòt RCC Fuhrman epi li montre ke pasyan ki gen SOX9 () te gen yon pi bon repons ki ka geri nan inibitè tirozin kinaz pase sa yo ki gen SOX9 (plis) [112]. Se poutèt sa, nou ta ka ipotèz ke yon ogmantasyon nan ekspresyon SOX9 nan SOX9 plisrenzansèt yo ka kontribye nan devlopman RCC. Yon mekanis menm jan an te dekri nan kansè nan tete ki sanble ak fondamantal, kote ekspresyon SOX9 nan selil tij / progenitor luminal te kapab kontwole plastisit liy lan pou kansè nan deklanchman siyal NF-κB [113].

Pespektiv sou lavni an nan zansèt ren

Sekans RNA yon sèl selil: Se pou nou anfòm ak Times yoDevlopman rapid nan scRNAseq ap louvri nouvo pèspektiv pou diseksyon pwosesis molekilè ki enplike nanrenregilasyon progenitor nan kondisyon fizyolojik ak patolojik. ScRNAseq konsiste nan jwenn pwofil ekspresyon jèn nan yon rezolisyon yon sèl selil, mete nan prèv diferan eta selilè yo ak dinamik molekilè nan menm subpopulations ki pi ra yo. Teknoloji nouvo sa a te itilize avèk siksè nan plizyè ògàn—pa egzanp, pou etidye progenitors fwa Prominin 1 plis [114], Dach1-downregulated lymphoid progenitors [115] ak KTR5 plis progenitors nan poumon nan pasyan COVID-19 [116]. Nan kèk ane ki sot pase yo, yon kantite gwoup rechèch ogmante te aplike estrateji sa a pou defini popilasyon selil yo.rennan sourit ak imen [117-120]. Nan yon etid trè resan, Rudman-Melnick et al. idantifye siyati transkripsyon tout popilasyon selil yo nan yon modèl eksperimantal AKI, ki mete aksan sou prezans molekil ki gen rapò ak blesi ki te deja pa dekri [119]. Yon apwòch konsa ta ka revele nouvo mekanis aktive nanrenprogenitors apre AKI, ki mennen nan idantifikasyon potansyèl sib molekilè. Nan papye prensipal yo, Young et al. yo te kapab matche ak selil klè ak selil RCC papilè ak yon subtip nan selil tubulèr proximal konvolute defini pa ekspresyon SLC17A3 ak VCAM1 [117]. Kòm mansyone pi bonè, ekspresyon VCAM1 oswa CD106 karakterize, ansanm ak CD133, yon popilasyon ra nanrenprogenitors yo gaye sitou nan tib proximal la [6]. Yon analiz de done scRNAseq yo te revele ke transcriptom progenitor ren imen an montre resanblans ak PT1, selil ki gen orijin RCC papilè imen [8]. Obsèvasyon sa yo pwouve ipotèz nou an ke RCC papilè soti nan transfòmasyon Notch-medyatè ak pwopagasyon nan yon popilasyon tubul proximal nan progenitors ren [8].

Aplikasyon nan klinik: Klinik la rele Tune la

Terapi ki baze sou progenitor ren reprezante yon nouvo fwontyè pwomèt nan tretman anmaladi ren, kòm plizyè etid sijere ke yo amelyorefonksyon renapre blesi [121]. Sepandan, enjekterenzansèt dirèkteman nan modèl bèt nanblesi nan renpwovoke rejenerasyon tisi prezante limit enpòtan ki te ekspoze yon lòt kote [121]. Opozisyon sa yo ta ka kontourne gras a pwopriyete yo ki fèk eksplwate nanrenprogenitors, ki se kapasite yo pou sekrete faktè twofik, sitokin oswa chemokin ki efikasman medyatè.renreparasyon nan yon fason parakrin oswa otokrin (Figi 2). Kenji et al. rapòte ke piki a intraperitoneal nan surnatant kilti jwenn nan rat granmounrenprogenitors siyifikativman siprime apoptoz selil tubulaires nan rezidyèlrenselil yo, diminye enflamasyon an ak ankouraje pwopagasyon selil frelikè nan yon modèl IRI eksperimantal atravè liberasyon HGF (faktè kwasans epatosit), EGF (faktè kwasans epidèm), TGF- ak Epo (eritropoyetin) [122]. Vreman vre, yo te rapòte itilizasyon ki ka geri ou nan anpil faktè kwasans amelyoreblesi nan ren, tankou HGF, BMP7, EGF, TGF- ak VEGF (vaskilè endothelial kwasans faktè) [123-127]. Sallustio et al. rapòte ke mounrenprogenitors pa sèlman siyifikativman repare domaj selil tubulèr yo, men tou, montre efè antifibrotik atravè sekresyon CXCL6 (CXC motif chemokine ligand 6), SAA2 (amyloid serom A2), SAA4 (amyloid serom A4) ak BPIFA2 (BPI (pèmeyabilite bakterisid). -ogmante) manm fanmi A ki gen pliye 2) atravè yon mekanis parakrin [128]. Aggarwal et al. rapòte ke larensekresyon progenitor nan limit Eporenfibwoz apre blesi tubulaires [129]. Anplis de faktè idrosolubl, progenitors ren sekrete vesik ekstraselilè (EVs), nanomèt-gwosè lipid lipid-delimite patikil ki pote lipid bioaktif, pwoteyin ak RNAs ki pèmèt kominikasyon selil-a selil atravè aksyon parakrin. Kalite ki pi piti ak pi byen dekri nan EV yo se exosomes yo, ki te fèk envestige pou efè pwoteksyon yo kont IRI-induit AKI [130,131]. Li et al. te demontre ke exosomes ki sòti nan progenitor ren yo te kapab retabli estrikti ren ak fonksyon atravè kapasite imunomodulateur, antiapoptotik ak pwopagasyon eksitasyon yo nan modèl AKI. MicroRNAs (miRNAs) se te eleman ki pi abondan nan exosomes yo, e pami sa yo, miR-146a te idantifye kòm jwè kle nan medyasyon efè cytoprotective pa downregulating IRAK1 (interleukin 1 reseptè kinaz kinaz 1)/NF-kB siyal. [130]. Nan yon modèl nefropati dyabetik, yo te jwenn exosomes ki sekrete nan pwogenitè urin pou diminye apoptoz podosit lè yo siprime kaspas-3 ak ankouraje rejenerasyon vaskilè, ki ka gen rapò ak cytokines VEGF, TGF{- 1, angiogenin ak BMP. -7 ki genyen nan exosomes ki sòti nan progenitor urin [132]. Anpèchman apoptoz podosit la te tou ki gen rapò ak ekspresyon miR-16-5p nan exosomes ki sekrete ak pwogenitè urin pa siprime VEGF-A [133].

Molekil ak exosomes sekrete parenzansèt ankouraje rekiperasyon soti nanmaladi rengrasa kapasite yo genyen pou yo egzèse yon seri efè renoprotective ak rejeneratif gras a iminite redui yo ak risk pi ba pou maldiferansyasyon ak tumorigenez konpare ak terapi selilè. Karakteristik remakab sa yo fè yo atire pou aplikasyon klinik. Yon lòt defi nan apwòch klinik lamaladi rense dekouvèt nouvo zouti pou fè dyagnostik ak siveyansmaladi renki ta ka fasilman aksesib ak pwosedi non-invasive. Nan kontèks sa a, pipi reprezante yon biofluid ki gen anpil valè akòz aksè li yo, echantiyon rapid ak fasil ak gwo varyete pwoteyin, metabolit, selil ak kontni selilè ki soti nan aparèy urojenital la [134]. Prezans selil nan pipi ki montre pwopriyete selil souch te premye dekri pa Zhang et al. an 2008 [135]. Nan ane ki vin apre yo, plizyè gwoup te devlope teknik pou izole ak karakterize pitit pitit ki sòti nan pipi ki soti nan donatè ki an sante ak pasyan ki genrenmaladi [136]. Pa gen okenn konsansis fòmèl ki poko rive sou ki makè yo ka itilize pou defini pitit pitit ki sòti nan pipi. Pifò etid yo endike ke yo eksprime makè selil souch mesenchymal (CD44, CD73 ak VIM) ak makè selil souch (tankou POU5F1, SSEA4 ak TRA-1-81, osi byen ke CD117) men pa gen makè ki soti nan ematopoyetik oswa urotelyòm. linyon selilè ak nivo ki ba nan makè espesifik tubulèr oswa podosit [136]. Konsènan orijin yo, Bharadwaj et al. te montre ke pipi-sòtirenzansèt yo te pote kwomozòm Y nan yon gason ak fitransplantasyon renbenefisyè, ki endike ke yo soti nanren[137]. Selil sa yo gen kapasite pou yo diferansye nan podosit [138] epi eksprime makè pwoteyin espesifik pou podosit ak PEC [137,139], ki sijere ke yo soti nan PECs. Yon analiz transcriptome konparatif nan pipi ki sòtirenzansèt akrenki sòti nan byopsirenselil proximal epitelyal yo konfime idantite progenitor ren nan pitit pitit ki sòti nan pipi [87], sa ki endike ke yo te kapab tou soti nan zansèt echafodaj ki gaye. Selil sa yo ka repwograme nan selil souch pluripotent (iPSC) epi yo ka itilize pou medikaman rejeneratif, modèl maladi oswa tès famasi [140,141].

Dènyèman, li te pwopoze ke ekspresyon an nanrenprogenitor marker CD133 nan urin EVs reprezante yon bon makè pou evalyasyon fonksyonèl lòj tubulaires ren yo ak prezans selil ki gen aktivite proliferasyon ak reparasyon nan tubul apre aksidan. Vreman vre, de etid rapòte ke CD133 plis nivo EV urin, ki wo nan matyè ki an sante, pa sèlman diminye nan pasyan ki gen domaj egi tubulaires [142], men tou, nan kondisyon glomerulè egi ak kwonik [143]. Anplis de sa, prezans nan progenitors ren tèt yo nan pipi ka reflete estati a fizyopatoloji nanrentisi. An patikilye, Manonelles et al. bay prèv ki montre izolasyon CD133 plis CD24 plis zansèt ren nan pipi moun ki resevwa allogref ki estab nan sis mwa te kapab predi move rezilta alontèm transplantasyon an nan dezan [144]. Pwopagasyon progenitor ren ak migrasyon soti nan kapsil Bowman nan touf glomerulè atravè espas pipi a yo nan lòd yo ranplase podosit detache ka eksplike eskresyon an nan progenitor ren epi, si soutni sou tan, ka echwe pou konsève fonksyon alogrèf la, sa ki lakòz yon bès GFR, albuminuria ak devlopman blesi glomerulè kwonik [144].

Pipi ki sòtirenselil ta ka tou yon pwisan zouti pèsonalize pou etid fonksyonèl sou kandida kandida nan erityemaladi ren. Jan sa dekri pa Lazzeri et al., pipi ki sòtirenprogenitors yo jwenn nan pasyan ki pote mitasyon patojèn nan jèn ki kode pou pwoteyin podocyte elaji nan kilti men devlope anomali nan ekspresyon an oswa lokalizasyon nan pwoteyin podocyte apre diferansyasyon podocyte [138]. An akò ak prèv sa a, yo te itilize menm teknik la pou demontre patojèn nan yon varyant jèn NPHS1 ki gen siyifikasyon enkoni nan yon pasyan ki gen nefrit lupus refractory [145]. Yon lòt etid souliye posiblite pou itilize selil epitelyal ren ki sòti nan pipi pou fè etid RNA ak fonksyonèl souren-jen espesifik, ki valide patojèn nan yon variant synonyme nan PKHD1 (policysticrenak maladi epatik 1) ak konfime dyagnostik jenetik ARPKD (Autosomal Recessive PolycysticMaladi ren) nan yon pasyan ki gen CKD ki asosye ak polikistik atipikren [146].

Konklizyon

Yon kò vas nan literati dekri mekanis yo anpil nan règleman an nanrenprogenitors nan glomerulèr la ak nan konpatiman yo Echafodaj ki pèmèt nou gen yon vizyon mondyal nan konpleksite nan pwosesis yo molekilè k ap fèt nan fizyolojik la ak nan kondisyon patolojik. Lè w konnen siyati molekilè arenprogenitors ouvri pòt pou idantifye nouvo sib pou dwòg yo kenberenrejenerasyon oswa biomarqueurs pou kontwolerensante.