Siyati neral kodaj memwa nan eskizofreni yo modile pa tretman antisikotik

Pou plis enfòmasyon:ali.ma@wecistanche.com

Résumé

Pa gen okenn tretman famasi pou remèd defisyans mantal nan eskizofreni (SZ). Li enperatif pou karakterize patoloji ki kache nan pwosesis memwa pou devlope efektivman nouvo tretman.

Nan etid longitudinal sa a, nou konbine fMRI pandan yon travay kodaj memwa ak proton MR Spectroscopy pou mezire ipokanp glutamate plis glutamin (Glx). Yo te tcheke disèt SZ pandan yo pa t pran medikaman epi apre 6 semèn nan tretman ak risperidone epi yo te konpare ak yon gwoup kontwòl sante matche (HC) analize 6 semèn apa.

Klike sou benefis Cistanche ak efè segondè pou memwa

Pasyan ki pa pran medikaman yo te montre diminye repons ki depann de nivo oksijèn nan san (BOLD) nan plizyè rejyon, ki gen ladan ipokanp la, ak pi gwo repons BOLD nan rejyon rezo mòd default (DMN) pandan kodaj memwa kòrèk. Kontrèman apre sa ki soti nan entèraksyon siyifikatif gwoup-pa-tan yo endike yon rediksyon repons ipokanp BOLD nan debaz ak ogmantasyon ki vin apre apre tretman an. Hippocampal Glx pa t diferan ant gwoup nan debaz, men nan semèn 6, ipokanp Glx te siyifikativman pi ba nan SZ konpare ak HC. Finalman, nan SZ san medikaman ki pi wo ipokanp Glx prevwa mwens dezaktivasyon nan repons BOLD nan rejyon DMN la.

Sèvi ak de mòd D 'nan sèvo pèmèt nou an menm tan mennen ankèt sou diferan mekanis ki enplike nan malfonksyònman kodaj memwa nan eskizofreni. Patoloji ipokanp pandan kodaj memwa a soti nan rekritman ipokanp diminye ak dezaktivasyon defo nan DMN a, ak rekritman ipokanp pandan kodaj ka modile pa tretman antisikotik. Segondè Glx nan pasyan san medikaman prevwa mwens dezaktivasyon DMN la; rezilta sa yo sijere yon mekanis pa ki defektye dezaktivasyon DMN, yon karakteristik nan rezilta patolojik nan SZ, se reyalize.

Demet Gurler1, David Matthew White1, Nina Vanessa Kraguljac1, Lawrence Ver Hoef2,

Clinton Martin1, Blake Tennant1, Adrienne Carol Lahti1,*

1 Depatman Sikyatri ak Konpòtman nerobyoloji, University of Alabama nan Birmingham

2 Depatman neroloji, University of Alabama nan Birmingham

Mo kle:

kodaj; rekiperasyon; ipokanp; rezo mòd default (DMN); glutamat; tretman antisikotik; fonksyonèl MRI; espektroskopi sonorite mayetik (MRS)

Entwodiksyon

Apeprè 75-85 pousan nan pasyan eskizofreni montre defisyans nan koyisyon ak defisi selektif nan aprantisaj ak memwa (1). Sa ki enpòtan, andikap nan memwa epizòd yo pa sèlman eksplike pa pwoblèm jeneral nan IQ oswa fonksyone egzekitif (2). Dènyèman, yon konbinezon de teknik D 'nan sèvo te vin tounen yon pratik komen nan rechèch yo pran avantaj de enfòmasyon kwa ak amelyore sou idantifikasyon an nan siyati patolojik nan maladi (3). Koelèl neral nan pwosesis memwa episodik nan pasyan ki gen eskizofreni (SZ) ka etidye lè l sèvi avèk paradigm konpòtman apwopriye ansanm ak fonksyonèl D 'sonans mayetik (fMRI) (4, 5). Pwoton espektroskopi sonorite mayetik (1H-MRS) pèmèt pou mezi in vivo nan metabolit nan sèvo tankou glutamate, yon asid amine ki enplike nan neurotransmisyon eksitasyon (6) ak metabolis (7, 8). Bay wòl nan glutamate kòm prensipal nerotransmeteur eksitasyon ki enplike nan koyisyon (9) ak wòl nan ipokanp nan aprantisaj ak pwosesis memwa, mezi glutamate nan ipokanp la ta ka bay insight nan patoloji nan aprantisaj la ak andikap memwa nan SZ. Sa ki enpòtan, plizyè gwoup te rapòte kounye a nivo ki wo nan glutamate nan SZ nayif oswa san medikaman nan diferan rejyon nan sèvo (10, 11), ki gen ladan nan ipokanp la (12).

Prèv kimilatif endike ke defisi memwa nan SZ ta ka gen rapò ak andikap nan kodaj entansyonèl (13, 14). Etid anvan yo te montre yon relasyon pozitif ant siksè kodaj ak repons nivo oksijèn nan san ipokanp (BOLD), montre wòl ipokanp la nan entegrasyon enfòmasyon ki soti nan diferan rejyon cortical (15-17). Li te montre ke ipokanp ak parahippocampal gyrus aktivasyon pandan kodaj se prediksyon siksè rekiperasyon ki vin apre (18, 19). Plizyè etid neuroimaging rapòte anomali siyal BOLD nan ipokanp la ak gyrus parahippocampal tou de nan SZ (20) ak nan fanmi ki pa afekte (21-24). Sepandan, etid sa yo te pwodwi konklizyon ki pa kòrèk, ki montre tou de ogmante ak diminye repons BOLD nan SZ pandan travay memwa (25).

Suppression de default mode network (DMN) rejyon yo pandan kodaj memwa jwe yon wòl enpòtan nan reyalize pi bon pèfòmans memwa (26). DMN a siprime pandan demann mantal men angaje pandan repo (27). Nan SZ, ipèaktivasyon DMN pandan travay mantal yo te rapòte anpil (28, 29). Konfòm ak wòl glutamate nan neuroenergetics (30), Hu et al. (31) rapòte yon relasyon pozitif ant gwo konsantrasyon glutamate nan DMN a posterior ak dezaktivasyon DMN redwi pandan yon travay memwa travay. Anplis de sa, Kapogiannis et al. idantifye yon relasyon ant glutamate DMN dèyè (cortical posteromedial) ak koneksyon fonksyonèl intrinsèques DMN a (32). De etid yo kounye a te idantifye yon relasyon ant glutamate anterior cingulate cortical (ACC) ak repons BOLD nan DMN a posterior nan kontwòl ki an sante ak relasyon sa a te jwenn yo dwe opoze nan SZ (33, 34). Gen yon bezwen klarifye nerochimik nan ipèaktivasyon DMN nan SZ.

A vas majorite de etid imaj nan fonksyon memwa te enskri SZ medikaman, sepandan, li te montre ke medikaman antisikotik gen efè modulation sou fonksyon nan sèvo pandan repo (35, 36), ak pandan travay mantal (37). Se poutèt sa, li pa klè nan ki nivo rezilta sa yo ki gen rapò ak tretman antisikotik olye ke karakteristik intrinsèques nan maladi a. Anplis de sa, byenke wòl kritik medikaman antisikotik pou soulajman sentòm, tankou alisinasyon oswa alisinasyon, byen etabli, benefis yo sou fonksyon mantal yo gen plis kontwovèsyal (38). Sepandan, etid ki gen ladann gwo kantite sijè tankou CATIE (39) ak EUFEST (40) te montre ke tretman ak yon gran varyete tou de premye ak dezyèm jenerasyon antisikotik asosye ak amelyorasyon modere nan tès mantal yo. Ki gen rapò ak objektif nou yo, etid resan yo te rapòte ke medikaman antisikotik diminye nivo glutamate (41-43).

Objektif etid aktyèl la se te egzamine kodaj ki gen rapò ak repons BOLD ak repoze-eta nivo glutamate ipokanp nan SZ lè l sèvi avèk yon konsepsyon longitudinal (anvan, pandan y ap san medikaman, epi apre 6 semèn nan tretman antisikotik) pou konpare kontwòl sante ak repons SZ san efè a. nan medikaman kòm yon faktè konfonn ak mennen ankèt sou efè a nan medikaman sou repons sèvo nan SZ. Nou te fè ipotèz ke nan SZ nou ta repwodui rezilta redwi repons BOLD nan rejyon yo te deja jwenn ki asosye ak pwosesis memwa, ak ogmante repons BOLD nan rejyon DMN a, osi byen ke chanjman kòm yon rezilta nan tretman an. Baze sou rezilta anvan yo, nou te sipoze ke nivo glutamate ipokanp yo ta dwe elve anvan epi redwi apre tretman an. Anplis de sa, nou eksplore relasyon ki genyen ant glutamate ipokanp ak repons BOLD nan DMN la anvan ak apre tretman an.

Materyèl ak Metòd

Patisipan yo

Sijè ki gen eskizofreni ak twoub eskizoafektif (SZ) yo te rekrite nan klinik sikyatri pou pasyan ekstèn ak sal ijans nan University of Alabama nan Birmingham pou patisipe nan etid la ki baze sou yo te koupe medikaman antisikotik pou omwen 10 jou (medikaman pa te sispann satisfè sa a). kritè). Pami yo, 17 pasyan te konplete tou de sesyon kode ak rekiperasyon paradigm memwa a nan pwen de fwa (debaz / san medikaman ak semèn 6). Yo te rekrite disèt matyè kontwòl sante (HC), san istwa pèsonèl oswa familyal nan yon fanmi premye degre maladi DSM-IV-TR aks I enpòtan yo, yo te rekrite lè l sèvi avèk piblisite nan flyers ak jounal inivèsite a. Kritè eksklizyon yo te pi gwo kondisyon medikal, abi sibstans oswa depandans (eksepte pou nikotin) nan sis mwa nan D ', blesi nan tèt anvan, yon maladi newolojik, pèt konesans pou plis pase de minit, ak gwosès. Komisyon Konsèy Revizyon Enstitisyonèl University of Alabama nan Birmingham te bay apwobasyon pou etid la ak tout matyè yo te bay konsantman eklere alekri anvan yo te patisipe. Dyagnostik yo te etabli lè l sèvi avèk dosye medikal sijè yo ak Entèvyou dyagnostik pou etid jenetik (DIGS) (44). Fonksyon kognitif jeneral pou chak sijè te karakterize pa batri a repete pou Evalyasyon estati neropsikolojik (RBANS) (45).

Yo te tcheke pasyan yo pandan yo pa t pran medikaman epi yo te antre nan yon esè 6-semèn ak risperidone (rejim dòz fleksib), nan fen kote yo te resevwa yon dezyèm eskanè. Severite sentòm yo te evalye ak Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) (46) ak subscale pozitif ak negatif li yo. Konfòmite medikaman yo te kontwole pa konte grenn. Yo te tcheke HC de fwa nan 6-semenn entèval. Anvan chak sesyon eskanè, tout sijè yo te sibi yon tès dwòg pipi.

Konsepsyon travay ak analiz konpòtman

Travay memwa epizod la (gade nan (4, 47) pou plis detay) te fèt nan yon faz kodaj entansyonèl, ki te swiv pa yon faz memwa rekonesans apre yon reta 15-minit. Pou maksimize pèfòmans rekipere, yo te itilize yon paradigm kodaj gwo twou san fon ki itilize yon desizyon animacy. Pandan travay la kodaj, patisipan yo te wè yon seri mo 60, prezante youn nan yon moman pou 300msec ki te swiv pa yon ekran fiksasyon. Yon 2-dezyèm siy prestimulus ("Vivan?") te endike ke patisipan an te oblije reponn ak peze bouton si mo k ap vini an te vivan oswa pa vivan. Apre yon entèval 15 minit, patisipan yo te fè travay rekiperasyon an, kote yo te wè 60 mo, ki gen ladan 30 mo te deja wè (ansyen mo) ak 30 nouvo mo, prezante youn nan yon moman pou 300 ms. Yon 2-dezyèm estimilis avètisman ("Pare?") te endike ke patisipan an te oblije reponn ak peze bouton si mo k ap vini an te "ansyen" oswa "nouvo." Tou depan de repons patisipan yo, atik sa yo te klase kòm frape, rate, rejè kòrèk, ak fo alam. Yon sistèm IFIS-SA (In Vivo Corp., Orlando, Florid) ki te kouri lojisyèl E-Prime (vèsyon 1.2; Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania) kontwole livrezon estimilis ak anrejistre repons ak tan reyaksyon.

Yon mo te konsidere kòm kode kòrèkteman si li te avèk siksè rekipere nan sesyon rekiperasyon ki vin apre a. Angajman travay yo te kalkile lè l sèvi avèk peze bouton pandan esè kodaj. Nou te itilize d-prime (d'), kalkile ki baze sou enfòmasyon yo pandan sesyon rekiperasyon yo, kòm mezi pèfòmans memwa prensipal la. d' se yon mezi sansiblite lè w kalkile distans ant siyal ak bri nan inite devyasyon estanda (d′=z(HITS) − z(FO ALARM)) (48)

Paramèt D '

Tout done D yo te akeri nan de sesyon sou yon eskanè tèt-sèlman 3T (Siemens Allegra, Erlangen, Almay), ekipe ak yon bobin tèt transmèt / resevwa polarize sikilè. Done fMRI yo te akeri lè l sèvi avèk gradyan raple echo-planar D '(EPI) sekans (tan repetisyon / tan eko [TR/TE]=2100 / 30msec, ang baskile=70 degre, jaden de vi {{6} }} × 24cm2, 64 × 64 matris, 4mm epesè tranch, 1mm espas, 26 tranch axial). Yon eskanè estriktirèl segondè-rezolisyon te akeri lè l sèvi avèk T1-magnetizasyon pondere prepare rapid akizisyon gradyan-eko (MPRAGE) sekans (TR/TE/tan envèsyon [TI]= 2300/3.93/ 1100mseg, ang baskile).=12 degre , 256 × 256 matris, 1mm voxels izotwòp). Yo te jwenn yon seri analiz anatomik sagittal, coronal, ak axial T1-ki sèvi kòm lokalizatè MRS pou plasman voxel espektroskopik. Tranch yo te aliyen ak liy mitan anatomik la pou kontwole pou enklinezon tèt. Pou fasilite plasman voxel, yo te jwenn imaj axial yo sou aks long ipokanp la, jan yo wè nan imaj sagittal yo. Yo te mete voxel a nan ipokanp gòch la konsa ke kantite matyè gri yo te maksimize (gwosè voxel 2.7 × 1.5 × 1cm3). Manyèl shimming te fèt pou optimize omojèn jaden atravè voxel la, ak chanjman chimik selektif (CHESS) pulsasyon yo te itilize pou siprime siyal dlo a. Spectra yo te akeri lè l sèvi avèk sekans spèktroskopi ki rezoud pwen (PRESS; TR/TE=2000/80ms pou optimize siyal glutamate a (49) epi minimize kontribisyon makromolekil; 1200 Hz bandwidth espèk; 1024 pwen; 640 mwayèn).

Analiz estatistik

Konpòtman ak Demografik.—Analiz yo te fèt lè l sèvi avèk SPSS 20 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL). Yo te fè konparezon gwoup lè l sèvi avèk chi-kare oswa analiz divèjans, jan sa apwopriye. Analiz repons sou esè kodaj, tan reyaksyon (RT) pou esè kòrèk, pousantaj mo kòrèkteman kode, ak valè d' yo te analize lè l sèvi avèk modèl lineyè melanje konpare efè fiks nan gwoup (HC vs SZ), tan (san medikaman kont semèn 6). ), ak entèraksyon. Yo te fè analiz post hoc kote sa apwopriye ak koreksyon Bonferroni.

MRS analiz.—Apre yo fin retire pik dlo rezidyèl la, done MRS yo te quantifye nan domèn tan lè l sèvi avèk algorithm AMARES (50) nan jMRUI (vèsyon 3.0). Konesans anvan ki sòti nan spectre metabolit in vitro ak in vivo te enkli nan modèl la (51), ki te konpoze de pik pou N-acetyl-aspartate (NAA), kolin (Cho), kreatin (Cr), ak twa pik pou glutamate plis. glutamin (Glx). Anplitid, lajè liy, ak chanjman chimik yo te optimize pou chak pik. Cramer–Rao limit pi ba yo (CRLB) (52) yo te kalkile pou chak pik. Kritè eksklizyon yo te CRLB ki te plis pase 25 pousan. Pa gen okenn done yo te eskli ki baze sou kritè sa yo. Glx yo te quantifye konsènan Cr. Done MRS yo te manke pou 1 SZ, tou de nan debaz ak semèn 6, ak pou 2 HC nan debaz ak 3 HC nan semèn 6. Diferans ant gwoup yo te teste lè l sèvi avèk yon echantiyon t-tès endepandan nan debaz ak semèn 6. Nivo alfa a te. mete nan .05.

Analiz fMRI.—Analiz done yo te aplike nan SPM12 kouri nan MATLAB (vèsyon R2013b). Pre-pwosesis done fMRI yo enkli koreksyon distribisyon tranch, reyaliyman, ak retranchman nan volim fonksyonèl mwayèn, koreksyon zafè/mouvman (mouvman > 1mm) lè l sèvi avèk ArtRepair, ko-enskripsyon nan eskanè estriktirèl la, ak nòmalizasyon nan espas MNI lè l sèvi avèk DARTEL (53) ak { {4}}mm FWHM Gaussian atenuasyon nwayo. Patisipan yo te eskli nan analiz plis si 33 pousan oswa plis nan done yo te repare pandan zafè ak koreksyon mouvman.

Analiz estatistik nivo sijè a fèt nan yon GLM ki gen rapò ak evènman ak regresseur sa yo: kode efè prensipal la, kode kòrèk ak kode esè kòrèk. Yo te konsidere yon mo kòrèkteman kode si li te rekipere avèk siksè nan sesyon rekiperasyon ki vin apre a. Tout evènman yo te modelize lè l sèvi avèk yon fonksyon repons emodinamik kanon, epi done yo te filtre pase-wo (koupe= 256 segonn). Nan nivo gwoup la, yo te pwodwi kat parametrik estatistik siyal BOLD pandan kodaj epi konparezon ant gwoup yo te fèt lè l sèvi avèk de echantiyon t-tès. Pou koreksyon konparezon miltip, papòt gwosè gwoup la te defini nan SPM12, ki baze sou teyori jaden owaza Gaussian, kòm kantite voxels vwazen ak p.< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">

Pou idantifye diferans ki genyen ant gwoup espesifik nan DMN a, nou te konstwi yon rejyon enterè konbine (ROI), ki enkli gyrus frontal medyal, cingulate posterior, precuneus, ipokanpi, ak gyri parietal enferyè, lè l sèvi avèk atlas AAL nan Wake Forest University Pick Atlas la. Vèsyon 2.4 (55). Koelèl anatomik yo nan mask rezo default yo te baze sou Buckner ak kòlèg yo (56). Ti-volim-koreksyon (SVC) p< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">

Pou evalye efè a nan medikaman, nou te fè yon analiz faktori konplè, idantifye rejyon nan sèvo sansib a entèraksyon an nan gwoup × tan pandan kode esè kòrèk. Estimasyon sijè-ak paramèt nan kodaj esè kòrèk yo te antre nan yon analiz efè o aza lè l sèvi avèk "modèl faktori konplè" SPM a. Faktè yo te tan (debaz / san medikaman, semèn 6) ak gwoup (HC, SZ). Pou analiz tout sèvo sa a, papòt gwosè gwoup la pou konparezon miltip te defini pa simulation Monte Carlo lè l sèvi avèk yon papòt nivo voxel nan p= .05 ak 1000 simulation. Pou rezon ilistrasyon, yo te ekstrè siyal la nan rejyon enpòtan lè l sèvi avèk REX (CIBSR Stanford University, CA) ak yon ROI 6mm, epi yo te trase premye siyal pwòp pwòp yo ekstrè nan chak pwen tan ak pou chak gwoup. Anplis de sa, yo eksplore relasyon ki genyen ant rejyon kote siyifikatif gwoup × entèraksyon tan yo te idantifye ak pèfòmans memwa, ekstrè premye eigenvariate yo te trase kont chak patisipan ki asosye d 'premye valè.

Pou eksplore relasyon ki genyen ant DMN BOLD ak ipokanp Glx, premye eigenvariate nan kontras "kode kòrèk" nan DMN ROI te ekstrè lè l sèvi avèk REX epi nou te fè yon korelasyon bivarye ant done yo ekstrè ak mezi ipokanp Glx lè l sèvi avèk SPSS. Relasyon ki genyen ant Glx ak BOLD yo te analize pa korelasyon Pearson epi yo te konpare lè l sèvi avèk r Fisher a Z transfòme.

Rezilta yo

Konpòtman ak ipokanp glutamat

Gwoup yo te byen matche an tèm de laj, sèks, sitiyasyon sosyoekonomik paran yo, ak fimen (Tablo 1).

Tou de HC ak SZ te reponn nan pifò esè kodaj san diferans enpòtan ant gwoup yo (F1, 32= 2.778; p= .105), tan (F1, 32= 0.001; p{{ 8}} .98) oswa entèraksyon gwoup pa tan (F1, 32= 0.001; p= .98). Tan reyaksyon mwayèn yo te pi long pou SZ konpare ak HC (HC, 1100ms; SZ, 1459ms; F1, 29=11.141; p= .002) men yon efè enpòtan nan tan, oswa gwoup pa- entèraksyon tan (HC debaz, 1103ms, semèn 6, 1096ms; SZ debaz, 1530ms, semèn 6, 1389ms; F1, 29=2.294; p= .141) pa te obsève. Te gen yon diferans enpòtan ant gwoup yo nan pousantaj mo kòrèkteman kode (HC, 85 pousan; SZ, 67 pousan; F1, 32=11.141; p= .002) san okenn diferans enpòtan nan tan. , oswa entèraksyon gwoup-pa-tan (HC debaz, 86 pousan , semèn 6, 84 pousan ; SZ debaz, 66 pousan , semèn 6, 67 pousan ; F1,32= 0.306; p{{ 55}} .584).Konparezon valè d' atravè gwoup ak tan revele efè prensipal enpòtan pou gwoup (HC, 2.1; SZ, 1.44; F1, 32=7.02; p= .012) men se pa tan, oswa entèraksyon gwoup pa tan (HC debaz, 2.14, semèn 6, 2.07; SZ debaz, 1.43, semèn 6, 1.44; F1, 32=0.152; p= .699 ).

Nivo Glx nan ipokanp pa t 'siyifikativman diferan ant gwoup yo nan debaz, men nan semèn 6, nivo HC ipokanp Glx yo te siyifikativman pi wo pase SZ (debaz, t= 0.425, nHC= 15, nSZ{{4} }, p= 0.675; semèn6, z= 2.46, nHC= 14, nSZ= 16, p= 0.02).

Rezilta fMRI

Konparezon debaz ak efè medikaman

Analiz tout sèvo yo te demontre ke tou de HC ak SZ te montre siyifikatif BOLD repons bilateralman nan insula, dorsal ak ventral prefrontal ak parietal cortical, siperyè ak mitan tanporèl cortical, thalamus, ak putamen pandan esè kode kòrèk. Konpare ak HC, SZ san medikaman te revele repons BOLD redwi nan izolasyon dwat la, ipokanp, enferyè frontal, ak cortical tanporèl (Tablo 2, Figi 1, panèl anwo). Sèvi ak yon mask DMN, pi gwo repons GRAS (Figi 1, panèl ki pi ba) nan precuneus la (pik kowòdone MNI nivo voxel: x= 0, y= -63, z= 27, z=3.07) ak cingulate a posterior (pik kowòdone MNI nivo voxel x= -3, y= -51 z= 24, z= 2. 89) yo te obsève nan SZ konpare ak HC.

Analiz faktori konplè te revele siyifikatif gwoup × entèraksyon tan nan emisfè gòch la nan cortical tanporèl siperyè ak mwayen, gyrus Heschl ak izolasyon; nan emisfè dwat la, nan gyrus parahippocampal, ipokanp, amygdala, ak cortical tanporèl mitan (Tablo 3, Figi 2). Nan rejyon sa yo, kontras post hoc revele redwi repons BOLD nan debaz, ak ogmantasyon ki vin apre nan semèn 6 nan SZ (Figi 3 A).

Pou egzamine si modèl sa yo te afekte pèfòmans, nou te eksplore relasyon ki genyen ant rejyon kote yo te idantifye entèraksyon gwoup siyifikatif × tan ak pèfòmans memwa. Nan HC, men se pa nan SZ, plis aktivasyon nan rejyon sa yo te lye nan pi bon pèfòmans. Analiz korelasyon ant aktivasyon nan rejyon sa yo ak d' yo te siyifikativman diferan ant HC ak SZ nan debaz men se pa nan semèn 6 nan amygdala a (debaz, z= 1.75, nHC= 17, nSZ{{ 4}}, p= 0.04; semèn6, z= -1.36, nHC= 17, nSZ= 17, p= 0. 1), epi, nan yon nivo tandans, nan gyrus parahippocampal (debaz, z= 1.54, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.06; semèn; 6, z= -0.43, nHC= 17, nSZ{= 17, p=0.33; Figi 3B).

Relasyon ant glutamate ak siyal la BOLD

Pou eksplore relasyon ki genyen ant ipokanp Glx ak repons DMN BOLD, nou te fè yon analiz korelasyon ant varyab sa yo. Nan debaz, nan SZ men pa nan HC, te gen yon korelasyon enpòtan ant Glx ipokanp ak repons BOLD mezire nan rejyon an nan DMN nan dèyè kote SZ te montre aktivasyon ogmante (r{{0}} .49, n{ {2}}, p= 0.03). Relasyon ki genyen ant siyal BOLD nan rejyon DMN yo (lè l sèvi avèk mask DMN konplè a) ak ipokanp Glx te siyifikativman diferan ant gwoup yo (z= -1.62, nHC= 15, nSZ= 16 , p= 0.05) nan debaz (Figi 4). Se konsa, nan rejyon sa yo, pi wo nivo glutamate yo te gen rapò ak ogmante aktivasyon DMN a nan SZ. Nan semèn 6, korelasyon ki genyen ant nivo Glx ipokanp yo ak rezo mòd default pa t 'siyifikatif epi li pa t' diferan anpil de HC (z= -0.19, nHC= 14, nSZ= 16, p{ {19}}.42) (Figi 4).

Diskisyon

Dapre nou konnen, sa a se premye etid ki itilize yon konsepsyon longitudinal ansanm ak yon gwoup kontwòl pou evalye repons BOLD pandan kodaj memwa ak relasyon li yo ak glutamate ipokanp nan pasyan ki gen eskizofreni anvan (san medikaman) ak apre yon kou 6-semèn. nan tretman ak risperidone. Konklizyon nou yo se 1) Nan pasyan san medikaman, prezans nan repons BOLD redwi nan plizyè rejyon, ki gen ladan nan ipokanp la, ak pi gwo repons BOLD nan rejyon DMN a pandan kodaj memwa kòrèk; 2) siyifikatif gwoup repons BOLD pa entèraksyon tan nan cortical a tanporèl, bilateralman, ki gen ladan nan ipokanp dwat la; men se pa nan rejyon DMN a; 3) Modilasyon nòmal BOLD nan ipokanp la nan debaz ki parèt nòmal nan semèn 6; nplis de sa, diferans siyifikatif gwoup nan relasyon ki genyen ant ipokanp BOLD ak pèfòmans nan debaz, men se pa nan semèn 6. 3) Hippocampal Glx pa t 'siyifikativman diferan ant gwoup yo nan debaz, men nan semèn 6, ipokanp Glx te siyifikativman pi ba nan SZ konpare. pou HC; 4) Nan debaz, pi wo ipokanp Glx prevwa pi gwo aktivasyon (oswa mwens dezaktivasyon) nan repons BOLD nan rejyon DMN a nan SZ, men se pa nan HC; pa te gen okenn diferans gwoup nan relasyon sa a nan semèn 6.

Modèl san medikaman ak efè meds sou BOLD

Fonksyònman ipokanp nan SZ yo te envestige lè l sèvi avèk divès teknik D, tankou PET, SPECT, etikèt spin atè, ak fMRI. Anòmal nan sikilasyon san rejyonal serebral (rCBF) (57-59), volim (60-63), ak siyal BOLD (64, 65) yo te toujou rapòte. Etandone ke majorite etid yo te enskri pasyan ki te pran medikaman, li te enpòtan pou evalye sijè ki pa pran medikaman. Isit la se yon gwoup pasyan san medikaman, nou obsève ipoactivation nan ipokanp la pandan kodaj memwa kòrèk ak yon korelasyon ant ipokanp BOLD ak pèfòmans ki te siyifikativman diferan pase nan kontwòl ki an sante. Rezilta sa yo konsistan avèk yon majorite etid ki rapòte diminye rekritman ipokanp pandan pèfòmans memwa nan eskizofreni (65-67), ki gen ladan nan premye epizòd sikoz (68). Yo te idantifye malfonksyònman sa a tou nan frè ak sè ki an sante (23, 24), sijere ke li se yon karakteristik eritye ak yon bon kandida pou yon fenotip entèmedyè. Rezilta nou yo nan HC yo konsistan tou ak lòt etid ki montre ipokanp ak aktivasyon parahippocampus pandan kodaj se prediksyon siksè rekipere ki vin apre (18, 19). Nan yon gwoup pasyan san medikaman ki sipèpoze ak gwoup prezan an, nou rapòte siyifikatif diskoneksyon fonksyonèl ant ipokanp la ak lòt rejyon kortik pandan yon eta repo (69), osi byen ke koneksyon anòmal efikas, mezire lè l sèvi avèk metòd kozalite Granger, ant ipokanp bilateral ak prefrontal. rejyon yo pandan yon travay rekipere memwa (4).

Yo te rapòte tou repons nòmal BOLD nan frontal ak lòt rejyon tanporèl nan SZ konpare ak HC (64, 65). Nan debaz, yo te obsève pi gwo repons DMN BOLD nan SZ konpare ak HC nan cortical cingulate posterior la ak precuneus la. Rezilta nou yo konsistan avèk rezilta anvan yo nan DMN hyper-activation nan SZ atravè yon varyete travay mantal (70-73).

Nou idantifye yon gwoup repons siyifikatif BOLD pa entèraksyon tan nan yon rejyon anglobe ipokanp la, parahippocampus, ak amygdala; nan rejyon sa yo, kontras post hoc revele redwi repons BOLD nan debaz ak yon ogmantasyon ki vin apre nan semèn 6, sigjere nan yon modèl nòmal ak tretman. Anplis de sa, plis sijere yon efè dwòg nan rejyon sa a, relasyon ki genyen ant repons BOLD ak pèfòmans pa t 'ankò siyifikativman diferan pase sa yo ki an sante kontwòl, tankou li te nan debaz. Rezilta sa yo konsistan avèk sa yo nan yon etid PET anvan kote nou te demontre yon modulasyon enpòtan nan rCBF ipokanp pa tretman antisikotik pandan yon eta repo ak pèfòmans travay (58). Anplis de sa, apre yon semèn nan tretman antisikotik, nou rapòte yon nòmalizasyon nan koneksyon an nòmal efikas ant ipokanpi ak rejyon prefrontal yo wè lè pasyan yo te san medikaman (4).

Malgre obsève yon modulation nan repons BOLD nan ipokanp la, nou pa t 'obsève amelyorasyon enpòtan nan nòt memwa sou tan nan pasyan yo. Gen lòt ki rapòte yon amelyorasyon tou de repons BOLD ak koyisyon ak medikaman antisikotik. Pandan yon travay kontwòl kognitif, pasyan ki pran medikaman yo te demontre pi wo aktivasyon cortical prefrontal dorsolateral ak pi bon pèfòmans konpòtman konpare ak pasyan ki pa pran medikaman (74). Malgre ke nan etid nou an, tan an pa gwoup entèraksyon pa t 'sigjere yon efè nan medikaman nan rejyon nan DMN a, nan yon etid longitudinal, 8 semèn nan tretman antisikotik yo te jwenn amelyore pèfòmans konpòtman ak modile koneksyon an fonksyonèl nan DMN a nan SZ pandan yon etid. travay memwa travay (75). Li pral enpòtan pou etabli si chanjman yo obsève nan etid sa a asosye ak amelyorasyon nan pwosesis memwa, paske yo ta ka bay byomaketè ki kapab mennen nan idantifikasyon ajan nouvo pou tretman pwoblèm memwa nan eskizofreni.

Ki jan dwòg antisikotik ka amelyore fonksyon ipokanp? Yo jwenn medikaman antisikotik atipik pou ogmante nivo pwoteyin sinaptik ak ankouraje kwasans dendritik (76). Youn nan pwoteyin sa yo, faktè nerotwofik ki sòti nan sèvo (BDNF) ki estoke epi pibliye pa newòn glutamatergic, se yon regilatè enpòtan nan transmisyon sinaptik. BDNF se tou esansyèl nan plastisit sinaptik epi li ede pwoteje kont apoptoz (77, 78). Plis prèv demontre ke BDNF asosye ak ogmantasyon nan nivo dansite kolòn vètebral (79). Yon gwo meta-analiz ki enkli plis pase 7000 sijè pa Fernandes et al. montre ke SZ asosye ak nivo ki pi ba nan BDNF e ke nivo sa yo ogmante ak tretman antisikotik (80). Gen priyorite ke antipsikotik atipik an patikilye ede ranvèse, oswa omwen soulaje, apoptoz dendritik nan kouch ekstèn nan cortical a (81).

Glutamat

Nan debaz, pa te gen okenn diferans siyifikatif gwoup nan nivo Glx. Nou te deja demontre nivo ipokanp Glx ki wo nan yon gwoup 27 pasyan ki pa pran medikaman konpare ak yon gwoup kontwole ki an sante (12). Se konsa, li posib ke etid nou an te underpowered montre yon diferans gwoup. Apre 6 semèn nan tretman, nou obsève siyifikativman pi ba ipokanp Glx nan pasyan medikaman konpare ak HC, men se pa konpare ak debaz yo san medikaman. Gen yon kantite limite etid longitudinal ki evalye efè tretman antisikotik kout tèm sou metabolit glutamatergic yo. Nan pasyan kwonik lave soti nan medikaman, Szulc rapòte yon diminisyon nan lòb tanporèl Glx apre kat semèn nan tretman ak yon varyete de medikaman antisikotik (43). Nan pasyan sikoz premye epizòd ki pa pran medikaman/ki pa trete yon ti kras, Egerton rapòte yon rediksyon nan glutamat cortical cingulate anteryè apre kat semèn tretman ak amisulpride (41). Nan sijè sikoz premye epizòd ki pa pran medikaman yo konpare ak kontwòl ki an sante, de la Fuente-Sandoval te obsève pi wo glutamat striatal debaz ak yon rediksyon enpòtan nan glutamat striatal apre kat semèn nan tretman risperidone (42). Se konsa, gen endikasyon fò ke nivo glutamate yo modile pa medikaman antisikotik. Nou rekonèt ke gwosè echantiyon nou an te limite e gen yon bezwen pou adrese kesyon sa yo ak yon pi gwo gwosè echantiyon.

Glutamate/BOLD siyal

Nan debaz, pi wo Glx te prevwa mwens dezaktivasyon repons BOLD nan rejyon DMN nan SZ, men se pa nan HC; relasyon sa a pa t prezan nan semèn 6. Nan kontwòl ki an sante, Hu et al. rapòte yon relasyon pozitif ant gwo konsantrasyon glutamate nan DMN a posterior ak redwi dezaktivasyon DMN pandan yon travay memwa travay (31). Epitou nan kontwòl ki an sante, Kapogiannis te jwenn yon relasyon ant glutamate DMN dèyè (cortical posteromedial) ak koneksyon fonksyonèl intrinsèques DMN a (32). Isit la nou te jwenn yon korelasyon ant ipokanp Glx ak repons BOLD nan rejyon DMN a, yon rejyon deyò sa a ki Glx mezire. Pandan ke konsantrasyon nerochimik lokal yo oblije afekte aktivite neral lokal yo, li kapab tou diskite ke yo gen chans rive nan kontribye nan aktivite a nan zòn pwojeksyon byen lwen; sa a gen anpil chans enplike transmisyon sinaptik konplèks. Kounye a, gen plizyè etid ki montre korelasyon ant glutamate ak siyal BOLD nan rejyon ki lwen kote yo te mezire glutamate (33, 47, 82-84).

Paske pi wo nivo glutamat yo te toujou jwenn nan SZ nayif oswa san medikaman (10-12), yon moun ta ka espekile ke pi wo nivo Glx nan pasyan ki pa pran medikaman reprezante yon eta patolojik ki chanje rapò lokal eksitasyon an sou anpèchman ak ajisteman nan pwojeksyon newòn ak yon efè enpòtan sou siyal la BOLD nan zòn pwojeksyon. Entrigan, menm jan ak etid anvan yo (82, 85), yo te obsève asosyasyon an nòmal ant repons BOLD ak Glx nan SZ nan DMN a posterior. DMN nan dèyè yo te toujou asosye ak rekoleksyon siksè (Vincent et al., 2006); nplis de sa, li se yon rejyon mwaye pi gwo ki pes interconnected ak lòt rejyon mwaye, ansanm fòme yon klib rich (86). Nan semèn 6, nan fè fas a pi ba nivo Glx nan SZ, asosyasyon sa a pa t 'siyifikatif ankò.

Konklizyon

Koyisyon gen pwoblèm nan eskizofreni, e jiska jodi a pa gen okenn tretman famasi pou remèd li. Li enperatif pou karakterize espesifik patoloji ki kache nan pwosesis memwa nan maladi a efektivman devlope yon nouvo tretman. Sèvi ak de mòd D 'sèvo pèmèt nou anmenmtan mennen ankèt sou diferan mekanis putatif ki enplike nan malfonksyònman kodaj memwa nan eskizofreni. Nou konfime ke patoloji ipokanp pandan kodaj memwa a soti nan rekritman ipokanp diminye ak dezaktivasyon defo nan DMN a e ke rekritman ipokanp pandan kodaj memwa modil pa tretman antisikotik ak nòmalizasyon ki vin apre nan relasyon ki genyen ant BOLD ak pèfòmans travay. Finalman, nou te montre ke Glx segondè nan pasyan san medikaman predi mwens dezaktivasyon nan DMN la; rezilta sa yo ki bezwen repwodui ak pi gwo gwoup sijere yon mekanis pa ki defektye dezaktivasyon DMN, yon karakteristik nan konklizyon patolojik nan SZ, se reyalize.

Referans

1. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM, et al. Fonksyon nerosikolojik nan eskizofreni. Defisyans selektif nan memwa ak aprantisaj. Arch Gen Sikyatri. 1991;48(7):618–24. [PubMed: 2069492]

2. Kopald BE, Mirra KM, Egan MF, Weinberger DR, Goldberg TE. Gwosè enpak fonksyon egzekitif ak IQ sou memwa epizod nan eskizofreni. Biol Sikyatri. 2012;71(6):545–51. [PubMed: 22265665]

3. Sui J, Yu Q, Li H, Pearlson GD, Calhoun VD. Yon revizyon selektif nan metòd fizyon multimodal nan eskizofreni. Front Hum Neurosci. 2012;6:27. [PubMed: 22375114]

4. Hutcheson NL, Sreenivasan KR, Deshpande G, Reid MA, Hadley J, White DM, et al. Koneksyon efikas pandan rekiperasyon memwa epizod nan patisipan eskizofreni anvan ak apre medikaman antisikotik. Hum Brain Map. 2015;36(4):1442–57. [PubMed: 25504918]

5. Ragland JD, Gur RC, Valdez J, Turetsky BI, Elliott M, Kohler C, et al. fMRI ki gen rapò ak evènman nan aktivite frontotemporal pandan kodaj mo ak rekonesans nan eskizofreni. Am J Sikyatri. 2004;161(6):1004–15. [PubMed: 15169688]

6. Petroff OA. GABA ak glutamate nan sèvo imen an. Neurosyantis. 2002;8(6):562–73. [PubMed: 12467378]

7. Magistretti PJ, Pellerin L. Mekanis selilè nan metabolis enèji nan sèvo. Enpòtans pou D fonksyonèl nan sèvo ak maladi neurodegenerative. Ann NY Acad Sci. 1996;777:380–7. [PubMed: 8624117]

8. Moffett JR, Ross B, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM. N-Acetylaspartate nan CNS la: soti nan nerodyagnostik nan nerobyoloji. Pwogrè Neurobiol. 2007;81(2):89–131. [PubMed: 17275978]

9. Robbins TW, Murphy ER. Farmakoloji konpòtman: plis pase 40 ane pwogrè, ak yon konsantre sou reseptè glutamate ak koyisyon. Tandans Pharmacol Sci. 2006;27(3):141–8. [PubMed: 16490260]

10. de la Fuente-Sandoval C, Leon-Ortiz P, Favila R, Stephano S, Mamo D, Ramirez-Bermudez J, et al. Nivo ki pi wo nan glutamate nan asosyasyon-striatum nan matyè ki gen sentòm prodromal nan eskizofreni ak pasyan ki gen premye-episod sikoz. Neropsikofarmakoloji. 2011;36(9):1781–91. [PubMed: 21508933]

11. Kegeles LS, Mao X, Stanford AD, Girgis R, Ojeil N, Xu X, et al. Elve cortical prefrontal asid gamma-aminobutyric ak nivo glutamate-glutamin nan eskizofreni mezire nan vivo ak spèktroskopi sonorite proton mayetik. Arch Gen Sikyatri. 2012;69(5):449–59. [PubMed: 22213769]

12. Kraguljac NV, Blan DM, Reid MA, Lahti AC. Ogmantasyon glutamate ipokanp ak defisi volumetrik nan pasyan ki pa pran medikaman ak eskizofreni. JAMA Sikyatri. 2013;70(12):1294–302. [PubMed: 24108440]

13. Cairo TA, Woodward TS, Ngan ET. Diminye efikasite kodaj nan eskizofreni. Biol Sikyatri. 2006;59(8):740–6. [PubMed: 16229823]

14. Cirillo MA, Seidman LJ. Disfonksyon memwa deklarasyon vèbal nan eskizofreni: soti nan evalyasyon klinik nan jenetik ak mekanis nan sèvo. Neuropsychol Rev 2003;13(2):43–77. [PubMed: 12887039]

15. Preston AR, Eichenbaum H. Interplay nan ipokanp ak cortical prefrontal nan memwa. Curr Biol. 2013;23(17): R764–73. [PubMed: 24028960]

16. Preston AR, Shohamy D, Tamminga CA, Wagner AD. Fonksyon ipokanp, memwa deklaratif, ak eskizofreni: konsiderasyon neuroimaging anatomik ak fonksyonèl. Curr Neurol Neurosci Rep 2005; 5 (4): 249-56. [PubMed: 15987607]

17. Shohamy D, Wagner AD. Entegre memwa nan sèvo imen an: kodaj ipokanp-midbrain nan evènman ki sipèpoze. Newòn. 2008;60(2):378–89. [PubMed: 18957228]

18. Brewer JB, Zhao Z, Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD. Fè memwa: aktivite nan sèvo ki predi kijan eksperyans vizyèl yo pral sonje. Syans. 1998;281(5380):1185–7. [PubMed: 9712581]

19. Jackson O 3yèm, Schacter DL. Aktivite kodaj nan lòb tanporèl medyal anterior sipòte rekonesans asosyasyon ki vin apre yo. Neuroimage. 2004;21(1):456–62. [PubMed: 14741683]

20. Jessen F, Scheef L, Germeshausen L, Two Y, Kockler M, Kuhn KU, et al. Redwi deklanchman ipokanp pandan kodaj ak rekonesans mo nan pasyan eskizofreni. Am J Sikyatri. 2003;160(7):1305–12. [PubMed: 12832246]

21. Achim AM, Bertrand MC, Sutton H, Montoya A, Czechowska Y, Malla AK, et al. Selektif modulasyon nòmal nan aktivite ipokanp pandan fòmasyon memwa nan sikoz premye epizòd. Arch Gen Sikyatri. 2007;64(9):999–1014. [PubMed: 17768265]

22. Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, Bigelow LB, Ragland RD, Taylor E, et al.Genetic risk pou defisyans neropsikolojik nan eskizofreni: yon etid nan marasa monozygotic discordant ak konkordan pou maladi a. Schizophr Res.1995;17(1):77-84 [PubMed:8541253]

23. Pirnia T, Woods RP, Hamilton LS, Lyden H, Joshi SH, Asarnow RF, et al. Malfonksyònman ipokanp pandan kodaj memwa deklarasyon nan eskizofreni ak efè responsablite jenetik. Schizophr Res.2015;161(2-3):357-66.[PubMed:25497222]

24. Rasetti R, Mattay VS, White MG, Sambataro F, Podell JE, Zoltick B, et al.Altered hippocampal parahippocampal fonksyon pandan estimilis kodaj: yon endikatè potansyèl de responsablite jenetik pou eskizofreni. JAMA Psychiatry.2014;71(3):236-47.[PubMed:24382711]

25.Kraguljac NV, Srivastava A,Lahti AC.Defisi memwa nan eskizofreni: yon revizyon selektif nan etid fonksyonèl rezonans mayetik (FMRI).Behay Sci(Basel).2013:3(3):330-47. [PubMed:25379242]

26.Anticevic A,Repovs G,Shulman GL,Barch DM.Lè mwens se plis: TPJ ak dezaktivasyon rezo default pandan kodaj predi pèfòmans memwa k ap travay. Neuroimage. 2010;49(3):2638-48. [PubMed:19913622]

27. Raichle MWEN. Rezo mòd default sèvo a.Annu Rev Neurosci.2015;38:433-47. [PubMed:25938726]

28. Anticevic A, Repovs G, Barch DM.Working memwa kodaj ak antretyen defisi nan eskizofreni: prèv neral pou deklanchman ak dezaktivasyon anomali. Schizophr Bull 2013;39(1):168-78. [PubMed:21914644]

29. Whitfield-Gabrieli S.Thermenos HW. Milanovic S.Tsuang MT. Faraone SV. McCarley RW, et al. Ipèaktivite ak ipèkoneksyon rezo default nan eskizofreni ak fanmi premye degre moun ki gen eskizofreni.Proc Natl Acad Sci US A.2009;106(4):1279-84. [PubMed:19164577]

30. Shulman RG, Rothman DL, Behar KL, Hyder F. Enèjik baz aktivite nan sèvo: enplikasyon pou neuroimaging. Trends Neurosci.2004;27(8):489-95. [PubMed:15271497]

31. Hu Y, Chen X, Gu H, Yang Y.Resting-eta glutamate ak GABA konsantrasyon predi travay-induit dezaktivasyon nan rezo a mòd default. J Neurosci.2013;33(47):18566-73. [PubMed:24259578]

32. Kapogiannis D, Reiter DA, Wiltte AA, Mattson MP. Posteromedial cortical glutamate ak GABA predi koneksyon fonksyonèl intrinsèques nan rezo mòd default la. Neuroimage.2013:64:112-9. [PubMed:23000786]

33.Falkenberg LE,Westerhausen R,Craven AR,Johnsen E,Kroken RA.EM LB, et al.Enpak nivo glutamate sou repons newòn ak kapasite mantal nan eskizofreni. Neuroimage Clin. 2014;4:576-84. [PubMed:24749064]

34. Overbeek G Relasyon ant glutamate ak efè BOLD Stroop nan Premye-Episode eskizofreni. Maniskri Soumèt 2018.

35. Lahti AC, Weiler MA.Holcomb HH, Tamminga CA, Cropsey KL.Modulation nan sikwi limbic predi repons tretman nan medikaman antisikotik; yon etid D fonksyonèl nan eskizofreni. Neuropsychopharmacology.2009;34(13):2675-90. [PubMed:19675535]

36. Kraguljac NV, White DM, Hadley JA, Visscher K, Knight D, ver Hoef L, et al.Anomali nan rezo fonksyonèl gwo echèl nan pasyan san medikaman ak eskizofreni ak efè risperidone. Neuroimage Clin.2016;10:146-58. [PubMed:26793436]

37. Honey GD, Bullmore ET, Soni W, Varatheesan M, Williams SC, Sharma T.Diferans nan deklanchman kortik devan pa yon travay memwa travay apre sibstitisyon nan risperidone pou dwòg antisikotik tipik nan pasyan ki gen eskizofreni. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(23):13432-7. [PubMed:10557338]

38. Minzenberg MJ. Carter CS. Devlope tretman pou koyisyon pwoblèm nan eskizofreni. Tandans Cogn Sci.2012;16(1):35-42.[PubMed:22178120]

39, Keefe RS.Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold M, et al.Neurocognitive efè medikaman antisikotik nan pasyan ki gen eskizofreni kwonik nan CATIE Trial.Arch Gen Psychiatry.2007;64(6):{ {4}}. [PubMed: 17548746]

40. Davidson M, Galderisi S, Weiser M, Werbeloff N, Fleischhacker WW, Keefe RS, et al. Efè kognitif dwòg antisikotik nan premye epizòd eskizofreni ak twoub eskizofrenifòm: yon