Pwopriyete neropwotektif 4-Aminopiridin

Kontakte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Imèl:audrey.hu@wecistanche.com

Michael Dietrich, PhD, Hans-Peter Hartung, MD, PhD, FRCP, ak Philipp Albrecht, MD

Résumé

Kòm yon antagonis nan chanèl potasyòm vòltaj-gated (Kv), 4-aminopiridin (4-AP) yo itilize kòm terapi sentòm nan plizyè maladi newolojik. Amelyorasyon fonksyon vizyèl ak ladrès motè ak soulajman fatig nan pasyan ki gen MS yo te atribiye a 4-AP. Yo te apwouve fòmilasyon pwolonje li yo (fampridine) pou tretman sentòm andikap mache nan MS. Efè benefisye yo te eksplike pa blokaj la nan chanèl axonal Kv, kidonk amelyore kondiksyon ansanm akson demyelinated. Sepandan, yon kantite prèv ogmante sijere ke 4-AP ka gen pwopriyete adisyonèl ki depase mòd aksyon sentòm sentòm yo. Nan revizyon sa a, nou rezime done preklinik ak klinik sou karakteristik neropwotektif posib nan 4-AP.

4-Aminopiridin nan maladi newolojik

Aminopiridin yo se yon gwoup monoamine ak diamino dérivés piridin, ki anpeche chanèl potasyòm (Kv) vòltaj-gated. Espesyalman, yo te itilize 2 gwo spectre bloke potasyòm chanèl 4-aminopiridin (4-AP) ak 3,4-aminopiridin (3,4- DAP) kòm nouvo sibstans ki sou rechèch. nan divès maladi newolojik. Menmsi 3,4-DAP se yon antagonis ki pi pisan nan chanèl potasyòm, 4-AP travèse baryè san-sèvo pi fasil1 e li te siperyè nan klinik nan pasyan ki gen MS, sitou pou amelyore fonksyon vizyèl,2 fatig. ,3 koyisyon,4 ak vitès mache.1 Anplis de sa, yo rapòte 4-AP fasilite kondiksyon neral nan maladi newolojik ki pa MS.5,6.

Efè cistanche: Pwoteje newòn yo

Nan axons ki an sante, chanèl Kv1.1 ak Kv1.2 yo gwoupe tou pre nœuds Ranvier.7 Chanèl sa yo vin ekspoze apre demyelinasyon epi imigre atravè segman demyelinize a. An menm tan an, ekspresyon chanèl sa yo ogmante plizyè fwa.8 Redistribisyon mal dirije sa a nan chanèl Kv yo afekte transmisyon potansyèl aksyon an, ki mennen nan andikap pèmanan. 4-AP bloke chanèl potasyòm ki ekspoze sa yo epi kidonk amelyore transdiksyon siyal la.9,10Kanèl Kv1.3 yo te dekouvri nan selil T imen yo,11 yo te jwenn li trè eksprime sou enfiltre enflamatwa nan sèvo MS,12 epi li se ki eksprime sou makrofaj, mikroglia, ak selil T memwa efèktè yo.13 Selektif ak nonselective Kv1.3 kanal blockers ta ka bay pwopriyete imunomodulateur lè yo anpeche pwopagasyon selilè ak sekresyon cytokine pro-enflamatwa.14 Etid anvan 2009 pa t etabli 4-AP tretman sentòm pou MS paske nivo san dwòg nan pasyan yo te enprevizib, ak dòz twòp ki asosye ak risk pou yo kriz epileptik ak pwoblèm konsyans. te apwouve imedyatman pou tretman sentòm andikap mache nan MS.19-23 Enteresan, pi resamman, yon kantite prèv ogmante sijere ke san konte sa yo wid. Efè sentòm yo byen rekonèt, 4-AP ka gen pwopriyete pwoteksyon adisyonèl.

Evalyasyon 4-AP Sèvi ak Modèl In Vitro

Nan vitro, efè neropwotektif 4-AP yo te obsève nan plizyè modèl. Lè newòn motè yo (MNs) diferansye ak selil souch pluripotent pwovoke nan pasyan ki gen esklewoz lateral amyotwofik ki pote mitasyon nan jèn FUS ak SOD1 yo te ekspoze a 4-AP, dezekilib iyon-chanèl yo te repare, nivo aktivite newòn ogmante, retikul endoplasmatik. estrès diminye, ak deklanchman caspase diminye. MNs mutan yo te montre pi ba kouran sodyòm ak rapò Na plis / K plis, ki ka omwen an pati pou rezon ki fè yo hyperexcitability. Sa a te ranvèse apre 4-tretman AP, ki te mennen nan diminye kouran potasyòm ak retabli modèl aktivite espontane ak opinyon sinaptik nan MN yo.24 4-Tretman AP te redwi liberasyon medyatè proenflamatwa nan mikroglia imen defye ak amiloid- beta ak pwoteje newòn ipokanp rat kiltive yo benyen nan supernatant ki soti nan microglia trete amiloid-beta.25 Yo rapòte ke yon 4-derive AP redwi akimilasyon -synuclein, oksidasyon, enflamasyon, ak aktivasyon Rho kinaz nan yon modèl in vitro nan maladi Parkinson la.26 Lòt etid in vitro rapòte ke 4-AP ogmante fosforilasyon pwoteyin kAMP repons eleman-obligatwa ki pwoteje kont estrès selilè pa glutamate, NMDA, ak 3-asid nitropropionik egzèse sou newòn granules serebeleux rat neonatal yo. Glutamate mennen nan yon diminye viabilite tou nan selil ki prekondisyone ak 4-AP men ki pa gen okenn aktivasyon siyifikatif nan kapasaz-3. Obsèvasyon sa yo sigjere ke 4-AP se prensipalman efikas kont eksitotoksisite nekrotik.27 Yo te montre tou li pwoteje kilti prensipal newòn kont privasyon oksijèn-glikoz oswa ouabain/DL-twa- -toksisite asid benzyloxyaspartic.28

efè neropwoteksyon Cistanche

Etid Preklinik In Vivo sou 4-AP

Plizyè etid te envestige efè pwoteksyon 4-AP nan plizyè modèl maladi (tablo 1). Nan modèl kraze nè nan domaj nè periferik, tretman prevansyon ak bonè 4-AP te ankouraje rekiperasyon vitès kondiksyon nè, ankouraje remyelinasyon, ak ogmante zòn axonal la. Dènye obsèvasyon yo te eksplike pa efè ki sanble ak sa ki parèt apre eksitasyon elektrik, pou egzanp, elevasyon nan nivo faktè nerotwofik ki sòti nan sèvo (BDNF). rat pwovoke domaj newòn ak aktivasyon microglial ogmante. Yo te jwenn administrasyon chak jou 1 mg/kg 4-AP pou siprime deklanchman mikroglial epi li bay neropwoteksyon. Sa a te atribiye a kapasite 4-AP a bloke K ki pa inaktive deyò rektifye plis aktyèl nan mikroglia aktive epi redwi pwodiksyon selilè nan sitokin proenflamatwa. {11}}AP ki kapab anile pa antagonis reseptè NMDA ki pa konpetitif MK-801 ak antagonist adenozin A1 8-cyclopentil theophylline. Obsèvasyon sa yo sijere ke reseptè NMDA yo enpòtan pou 4-AP medyatè pwoteksyon nan modèl sa a.30Nan yon modèl bèt nan neuropati otoiminitè nan rat Lewis, 4-AP amelyore severite klinik la ak rezilta elektwofizyolojik patolojik yo. Otè yo te sigjere ke pwoteksyon axonal yo te bay pa bloke kouran anndan sodyòm-medyatè nan faz la byen bonè paske potansyèl manbràn segondè nan faz nan egi nan enflamasyon ka nerotoksik. Nan faz kwonik la, kondiksyon nève yo te potansyèlman amelyore pa bloke potasyòm-medyatè kouran deyò.1

Nan eksperimantal ansefalomyélit otoiminitè (EAE), yon modèl enflamasyon CNS iminitè ki repwodui karakteristik kadinal MS, yo te rapòte blokaj kanal Kv pou anpeche aktivasyon selil T, potansyèlman pa bloke chanèl subfami Kv1.3 ak demyelinizasyon axonal atenue. ak koripsyon pa aji sou kanal K.3.1 sou astroglia, potansyèlman pwovoke siyal BDNF la. ling. Nan EAE pwoteyin pwoteyin pwovoke nan sourit SJL, 4-tretman AP te amelyore anpil nòt dijital yo ki te konfime patolojikman. Yo te obsève ekspresyon pwoteyin asid fibrilè glial yo te kontwole nan sourit 4-AP-trete, ak aktivasyon selil T ak polarizasyon Th1/17 yo te bese. Sepandan, nan modèl EAE kwonik, myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) peptide-induit nan sourit C57BL/6,4-AP pa t chanje kou EAE la.5 Yon lòt etid te envestige tou efè {{19} }AP nan yon modèl MOG-EAE nan sourit C57BL/6 epi li rapòte sentòm sentòm men pa gen okenn efè modifye maladi. Ni yon tretman prophylactique ni terapetik 4-AP te diminye gravite kou EAE dijital la, tandiske 4-animal trete AP te montre amelyore mobilite yo evalye pa anprint ak analiz rotarod. Demyelinizasyon mwal epinyè a, domaj newòn, ak D MRI nan chanjman volim nan sèvo yo pa te chanje. Pwoliferasyon, IL17, oswa pwodiksyon IFN-y nan selil T CD4* yo pa te afekte tou.3

Plis resamman, nou te demontre ke apa de efè sentòm li yo sou amelyore kondiksyon neral, 4-AP ka anpeche nerodejenerasyon retin pandan nevriti optik eksperimantal MOG peptide-induced (EAEON) nan sourit C5BL6.'Itilize in vivo tomografi koerans optik( OCT), tès fonksyon vizyèl, ak evalyasyon istolojik, nou te obsève yon rediksyon nan limit dejenerasyon nan kouch retin enteryè nan modèl EAEON, tou de pou prevansyon ak terapetik 4-AP administrasyon. Nan modèl sa a, 4-AP potensifye efè tretman imunomodulateur ak sphingozin-1-modulatè reseptè fosfat fingolimod la, ki sijere mòd aksyon endepandan. Li rezonab pou nou sipoze efè sa a pa sèlman fingolimod pou kont li epi li aplikab pou 4-AP ansanm ak lòt medikaman imunomodulateur MS. Nan etid nou an, istoloji nè optik te revele ke kontrèman ak fingolimod, 4-AP pa te gen okenn enfliyans enpòtan sou deklanchman mikroglial ak / oswa enfiltrasyon nan lenfosit oswa makrofaj, ki sijere ke efè pwoteksyon yo pa te gen rapò ak yon mòd anti-enflamatwa. nan aksyon. Dapre sa a, 4-tretman AP pa t entèfere ak endiksyon EAE, ki te valide pa yon tès restimulasyon selil T. Anplis de sa, nou te obsève gwo pwoteksyon kont neurodegeneration retin anba tretman AP tou nan modèl ki pa enflamatwa nè optik kraze, tandiske, isit la, fingolimod pa te gen okenn efè. Enteresan, an vitro, 4-tretman AP pa t rive pwoteje dirèkteman selil ganglion retin yo Olye de sa, istoloji ak eksperyans in vitro te endike 4-AP estabilizasyon selil myelin ak oligodendrocyte precurseurs yo. Efè sa a te asosye ak ogmante aflu kalsyòm ak translokasyon nikleyè nan faktè nikleyè nan selil T aktive (NFAT). Li te deja montre ke 4-AP kontwole omeyostazi kalsyòm nan ogmante nivo trifosfat inositol epi kidonk lakòz kalsyòm degaje nan magazen kalsyòm intraselilè. Sepandan, etid adisyonèl sou 4-AP nan modèl demyelinizan, pou egzanp, tretman cuprizone oswa modèl sourit transjenik ak ablasyon oligodendrocyte enduzib ta ka itil pou konfime kondisyon sa yo. Etid ki deja egziste nan modèl bèt demyelinasyon sitou konsantre sou kapasite 4-AP pou retabli potansyèl aksyon an men yo manke plis envestigasyon sou selil oligodendroglial (figi).

Li enpòtan pou mansyone ke dòz ki nesesè pou jwenn efè sa yo nan vitro yo apeprè 100-1,000xpi wo pase konsantrasyon yo reyalize nan pasyan yo. Se poutèt sa, mekanis adisyonèl oswa lòt ta ka enpòtan pou obsèvasyon yo fè nan vivo ak nan vitro. Men sa yo enkli men yo pa limite a yon dissipation enèji diminye nan axons demyelinated akòz blokaj nan flit potasyòm ak pi fò kapasite pwoteksyon ak reparasyon nan sèvo a endirèkteman rezilta nan ogmante mobilite ak pi gwo egzèsis.

Anplis de sa, mekanis imunomodulateur 4-AP pa ka eskli, espesyalman paske rediksyon deklanchman selil T ak polarizasyon Th1/17 yo te demontre nan EAE pwovoke PLP nan sourit SJL.3Anplis de sa, etid preklinik sou lòt modèl maladi yo te jwenn. yon deklanchman atenue ak redwi liberasyon nan medyatè proinflammatory pa microglia. Rezilta kontwovèsyal sa yo mete aksan sou divès mekanis patolojik diferan modèl bèt yo, kote selil iminitè yo plis oswa mwens sansib a estrateji tretman. Diferans ki genyen ant rezilta nou yo ak rapò anvan yo sou sèlman efè sentòm nan MOG peptide-induit EAE nan sourit C57BL6" ka omwen an pati dwe eksplike pa (1) diferans nan dòz paske lòt moun te itilize dòz 100ug ak 600 ug / sourit / jou, Lè nou konsidere ke nou te administre 250ug/sourit/d;(2)tretman dire (40,60, ak 90 jou pa Göbel et al,* Moriguchi et al,3 ak Dietrich et al, "respektivman); ak (3) kantite MOG yo itilize pou vaksinasyon paske nou te itilize 200 ug MOG pou chak sourit, tandiske lòt moun te itilize sèlman 100 ug MOG pou chak sourit. Dènye rechèch konsantre sou wòl microbiota zantray nan enfliyanse endiksyon ak gravite EAE lè yo chanje balans efèktè ak selil T ak B regilasyon yo. Mikrowòm wonjè yo ka diferan ant enstalasyon bèt yo, sa ki lakòz diferans nan severite EAE, kou, e petèt menm repons a terapetik. Ansanm, faktè sa yo ta ka konte pou eterojenite nan rezilta etid yo.

efè neropwoteksyon Cistanche

Apwòch klinik sou 4-AP nan pasyan ki gen MS

Plizyè esè klinik depi ane 1980 yo deja sijere efè benefik 4-AP nan moun ki gen MS. Pami lòt moun, yo te idantifye amelyorasyon nan fonksyon motè40-2 ak vizyèl-44 ak fatig.5-7 Sepandan, limit etid, absans yon konsepsyon etid omojèn, ak ti kantite pasyan entèdi apwobasyon {{ 5}}AP pa otorite regilye yo epi ki mennen nan yon itilizasyon ki pa sou etikèt la pou plis pase 3 deseni.4 Yon lòt bò, kèk nan etid sa yo te fasilite devlopman fòmilasyon pou liberasyon dirab (SR-4-AP oswa fampridine) paske yo te jwenn nivo plasma orijinal konpoze imedya-lage yo dwe konsistan ak enprevizib. Premye etid klinik ak SR-4-AP te fèt an 1997 pa Schwid et al.,49 demontre yon amelyorasyon siyifikatif nan vitès mache ak yon tandans nan direksyon pou amelyorasyon nan fòs nan misk.

Elan Pharmaceuticals te devlope sistèm teknoloji pwolonje a. Li te itilize yon sa yo rele sistèm absòpsyon dwòg matris, ki fòme ak yon matris polymère propriétaires ki kontwole liberasyon pa difizyon ak ewozyon pa anzim gastwoentestinal. Sa a te lakòz pi ba nivo medikaman plasman ak yon dire pi long nan aksyon.1 Okòmansman, yo te teste SR-4-AP nan 4 esè. An 2007, Goodman et al.1 te fè yon ogmantasyon dòz 5 mg soti nan 10 jiska 40 mg de fwa pa jou ak 36 pasyan ki gen MS. Nan tès la mache 25 pye kwonometre (T25FW), pa gen okenn chanjman enpòtan yo te obsève, tandiske yon analiz post hoc konvèti done yo nan vitès mache (ft / s) rive nan siyifikasyon. Anplis de sa, yo te obsève yon amelyorasyon nan fatig pwòp tèt ou-rapòte. Nan yon jijman konparezon dòz an 2008 (randomized, doub-avèg, plasebo-kontwole), Goodman et al.2 rekrite 206 pasyan, k ap resevwa yon plasebo oswa dòz 10,15, oswa 20 mg de fwa chak jou. Yon fwa ankò, analiz post hoc konpare amelyorasyon nan vitès mache yo te jwenn rezilta siyifikativman pi bon pou tout gwoup tretman endividyèlman ak pou tout pasyan SR-4-AP-trete yo mete ansanm konpare ak plasebo. Fòs Muse te amelyore pou gwoup 10-mg-ak 15-mg-trete yo, men se pa pou gwoup 20 mg-trete yo konpare ak matyè plasebo yo. Nan 2 esè klinik ki vin apre faz Ⅲ (21-semèn doub avèg ki kontwole owaza ak plasebo, 301 pasyan ak 14-semèn doub avèg ki kontwole plasebo, 239 pasyan) ak 10 mg de fwa pa jou, pasyan yo te divize an yon gwoup sekouris ak yon gwoup nonresponder, defini pa amelyorasyon konsistan sou T25FW.Nan tou de etid, ogmantasyon nan vitès mache te siyifikatif konpare ak gwoup la ki pa reponn oswa plasebo. Anplis de sa, te gen yon amelyorasyon nan nòt 12-Item MS Walking Scale(MSWS-12) pou sekouris yo.2122

Nan yon esè ekstansyon ki louvri sou etid sa yo, yo te demontre ke amelyorasyon klinik la te pèdi apre yo te retire dwòg la men li te retounen 2 semèn apre rekòmanse terapi SR-4-AP.Ampyra/Fampyra, fòmilasyon tablèt SR{2}}. {3}}AP te resevwa apwobasyon konplè pa Food and Drug Administration an janvye 2010 pou amelyore mache nan pasyan ki gen MS, men se sèlman yon otorizasyon maketing kondisyonèl an 2011 nan men Ajans Medikaman Ewopeyen an (EMA). Dapre esè yo mansyone, apwobasyon an te sijè a dispozisyon pou bay plis efikasite alontèm ak done sekirite. Se poutèt sa, yon faz II eksploratwa (MOBILE) ak yon faz I etid konfimasyon (ENHANCE) te inisye.

Nan etid eksplorasyon MOBLE ak 132 patisipan yo, yo te jwenn yon amelyorasyon nan Enpresyon Global Pasyan Chanjman (PGIC), MSWS-12, ak vitès Timed Up and Go (TUG)23 Pou evalye efikasite ak sekirite alontèm nan. SR-4-AP, etid konfimasyon ENHANCE (10 mg de fwa pa jou nan 646 pasyan MS) te fèt. Anplis de amelyorasyon ki te rapòte nan esè MOBILE a, otè yo te jwenn yon amelyorasyon siyifikatif nan pasyan SR-4-AP trete yo nan 29-Echèl Enpak MS atik la.5 Apre sa, EMA te akòde apwobasyon SR{ {11}}AP pou tretman pasyan ki gen MS ki gen andikap pou mache. Etid obsèvasyon faz ENABLE ak 901 pasyan yo te demontre ke tretman ak SR-4-AP benefisye pou pasyan ki gen MS grasa fonksyonman fizik pwòp tèt ou yo ak sante sikolojik nan yon anviwònman reyèl2 (tablo 2).

Dapre done preklinik pwomèt sou pwoteksyon kont nerodejenerasyon retin ki dekri pi wo a, gwoup nou an te fè yon etid OCT retrospektiv, multisant pou konpare longitudinalman neurodegeneration retin ant 52 pasyan ki te sou terapi kontinyèl 4-AP ak 51 kontwòl ki te matche pou tout kovaryè ki enpòtan. lè l sèvi avèk yon algorithm matche predefini. Dapre done eksperimantal yo, pandan terapi 4-AP konkouran, dejenerasyon kouch fib nè makilè retin lan te redwi sou 2 zan. Sepandan, konklizyon sa yo bezwen korabore nan syans kowòt endepandan ak depreferans potansyèl, espesyalman paske gwosè efè a te ba ak pousantaj yo nan kouch fib nè peripapilary retin ak selil ganglion makula / eklèsi enteryè kouch plèksifòm pa t 'diferan anpil ant gwoup yo. . Diferans sa yo nan yon efè pwoteksyon nan 4AP sèlman sou mRNFL la, men ni nan pRNFL ni nan McGill, pa fasil pou eksplike. Li enpòtan pou mansyone ke paske 4AP sèlman gen lisans pou amelyore andikap mache nan pasyan ki gen EDSS 3.5-5, pousantaj chanjman yo analize yo te envestige nan etap pita nan maladi a epi san yo pa neriti optik egi. Nan yon anviwònman konsa, sèlman trè sibtil chanjman retin yo rive, ak gwo kowòt ta oblije detekte efè tretman an. Se poutèt sa, etid la retrospektiv nan pasyan yo te sètènman pa ase pouvwa pou detekte seryezman efè tretman pwoteksyon, epi li pa vini kòm yon sipriz ke sèlman youn nan rezilta yo te tounen pozitif. Li posib, mRNFL la te kouch ki pi sansib pou deteksyon efè tretman an.5"

An rezime, yon kantite prèv in vivo k ap grandi sijere ke 4-AP, anplis de efè sentòm li yo byen li te ye, nan anpeche neurodegeneration ka modifye kou maladi a nan EAEON e petèt menm pasyan ki gen MS. Prèv preliminè in vitro implique patisipasyon nivo kalsyòm selilè ak chemen NFAT la, men plis envestigasyon yo jistifye pou elicide mekanis molekilè egzak ki kache 4-efè neropwotektif AP nan demyelinasyon enflamatwa iminitè-medyatè. Konklizyon sa yo ka gen yon gwo enpak sou estrateji tretman MS si yo konfime nan yon esè klinik kontwole owaza.

efè Cistanche

Referans

1. Leussink VI, Montalban X, Hartung HP. Retabli fonksyon axonal ak 4-aminopiridin: efikasite klinik nan paralezi miltip ak pi lwen. CNS dwòg 2018;32:637–651.

2. Horton L, Conger A, Conger D, et al. Efè 4-aminopiridin sou vizyon nan pasyan esklewoz miltip ak neropati optik. Newoloji 2013;80:1862–1866.

3. Morrow SA, Rosehart H, Johnson AM. Efè Fampridine-SR sou fatig mantal nan yon esè kwazman owaza doub avèg nan pasyan ki gen MS. Mult Scler Relat Disord 2017;11:4–9.

4. Frè SD, Filli L, Geissler O, et al. Efè pozitif fampridine sou koyisyon, fatig ak depresyon nan pasyan ki gen paralezi miltip sou 2 zan. J Neurol 2018; 265:1016–1025.

5. Hayes KC, Blight AR, Potter PJ, et al. Esè preklinik 4-aminopiridin nan pasyan ki gen blesi kwonik nan mwal epinyè. Paraplegia 1993;31:216–224.

6. Iaci JF, Parry TJ, Huang Z, et al. Dalfampridine amelyore fonksyon sansomotè nan rat ki gen defisi kwonik apre okluzyon atè serebral presegondè. Stroke 2013;44: 1942–1950.

7. Trimmer JS, Rhodes KJ. Lokalizasyon chanèl iyon vòltaj-gated nan sèvo a mamifè. Annu Rev Physiol 2004;66:477–519.

8. Rodr´ ıguez-Rangel S, Bravin AD, Ramos-Torres KM, Brugarolas P, S´anchez Rodr´ ıguez JE. Etid relasyon estrikti-aktivite kat roman 4-aminopyridine K( plis ) bloke kanal. Sci Rep 2020;10:52.

9. Bostock H, Sears TA, Sherratt RM. Efè 4-aminopiridin ak iyon tetraethylammonium sou fib nè mamifè nòmal ak demyelinated. J Physiol 1981;313:301–315.

10. Huynh W, Pickering H, Howells J, et al. Efè fampridine sou eksitabilite axonal nan paralezi miltip. Clin Neurophysiol 2016;127:2636–2642.

11. DeCoursey TE, Chandy KG, Gupta S, Cahalan MD. Voltage-gated K plis chanèl nan lenfosit T imen: yon wòl nan mitogenesis? Nature 1984;307:465–468.

12. Rus H, Pardo CA, Hu L, et al. Chanèl potasyòm vòltaj-gated Kv1.3 trè eksprime sou enfiltrasyon enflamatwa nan sèvo paralezi miltip. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:11094–11099.

13. Wang X, Li G, Guo J, et al. Kanal Kv1.3 kòm yon sib kle ki ka geri pou maladi neroenflamatwa: eta nan atizay la ak pi lwen. Front Neurosci 2019;13:1393.

14. Wulffff H, Calabresi PA, Allie R, et al. Chanèl Kv1.3 K (plis) vòltaj-gated nan selil T memwa efèktè kòm yon nouvo sib pou MS. J Clin Invest 2003;111:1703–1713.

15. Burton JM, Bell CM, Walker SE, O'Connor PW. 4-toksisite aminopiridin ak surdozaj san entansyonèl nan kat pasyan ki gen paralezi miltip. Newoloji 2008;71: 1833–1834.

16. Johnson NC, Morgan MW. Yon ka etranj 4-toksisite aminopiridin. J Emerg Med 2006;30:175–177.

17. Schwam E. Gwo surdozaj aksidan 4-aminopiridin akòz yon erè famasi konpoze. J Emerg Med 2011;41:51–54.

18. Etemadifar M, Saboori M, Chitsaz A, et al. Efè fampridine sou risk kriz malkadi nan pasyan ki gen paralezi miltip. Mult Scler Relat Disord 2020;43:102188.

19. Goodman AD, Cohen JA, Cross A, et al. Fampridine-SR nan paralezi miltip: yon etid owaza, doub avèg, ki kontwole plasebo, ki varye dòz. Mult Scler 2007; 13:357–368.

20. Goodman AD, Brown TR, Cohen JA, et al. Esè konparezon dòz fampridin ki lage soutni nan paralezi miltip. Newoloji 2008;71:1134–1141.

21. Goodman AD, Brown TR, Krupp LB, et al. Fampridin oral ki lage soutni nan paralezi miltip: yon esè owaza, doub avèg, kontwole. Lancet 2009;373: 732–738.

22. Goodman AD, Brown TR, Edwards KR, et al. Yon esè faz 3 nan dalfampridine oral ki bay pwolonje nan paralezi miltip. Ann Neurol 2010;68:494–502.

23. Hupperts R, Lycke J, Kout C, et al. Fampridin ki lage pwolonje ak mache ak balans nan MS: esè MOBILE owaza kontwole. Mult Scler 2016;22:212–221.

24. Naujock M, Stanslowsky N, Bufler S, et al. 4-Aktivite aminopiridin pwovoke sove newòn motè ipoexcitable ki soti nan selil souch pluripotent pwovoke pasyan ki soti nan esklewoz lateral amyotwofik. Stem Cells 2016;34:1563–1575.

25. Franciosi S, Ryu JK, Choi HB, Radov L, Kim SU, McLarnon JG. Efè gwo spectre 4-aminopiridin pou modile beta amiloid1-42-pwovoke siyal selilè ak repons fonksyonèl nan mikroglia imen. J Neurosci 2006;26:11652–11664.

26. Li S, Wei D, Mao Z, et al. Konsepsyon, sentèz, evalyasyon imunositochimi, ak ankèt molekilè anchaj plizyè 4-dérivés aminopiridin kòm ajan potansyèl neropwotektif pou trete maladi Parkinson la. Bioorg Chem 2017;73:63–75.

27. Smith AJ, Tauskela JS, Stone TW, Smith RA. Prekondisyone ak 4-aminopiridin pwoteje newòn granules serebeleux kont eksitotoksisite. Brain Res 2009;1294: 165–175.

28. Tauskela JS, Aylsworth A, Hewitt M, Brunette E, Blondeau N. Echèk ak sekou nan neropwoteksyon prekondisyone-induit nan ensilte grav tankou konjesyon serebral. Mikoloji Neuropha 2016;105:533–542.

29. Tseng KC, Li H, Clark A, et al. 4-Aminopyridine ankouraje rekiperasyon fonksyonèl ak remyelination nan blesi egi nè periferik. EMBO Mol Med 2016;8:1409–1420.

30. Ogita K, Okuda H, Watanabe M, Nagashima R, Sugiyama C, Yoneda Y. Tretman an vivo ak K plis kanal blocker 4-aminopyridine pwoteje kont lanmò selil newòn kainate-induit atravè aktivasyon reseptè NMDA nan murin. ipokanp. Neuropharmacology 2005;48:810–821.

31. Moriguchi K, Miyamoto K, Kusunoki S. 4-Aminopyridine amelyore neritis otoiminitè eksperimantal nan rat Lewis. J Neuroimmunol 2017; 305: 72-74.

32. Schmalhofer WA, Bao J, McManus OB, et al. Idantifikasyon yon nouvo klas inibitè nan kanal potasyòm vòltaj-gated, Kv1.3, ak pwopriyete imunosuppressant. Byochimik 2002;41:7781–7794.

33. Varga Z, Konpayi T, Papp F, et al. Ekspresyon chanèl potasyòm nan CD4 imen ak selil T regilasyon ak na¨ ıve ki soti nan matyè ki an sante ak pasyan esklewoz miltip. Immunol Let 2009;124:95–101.

34. Jukkola P, Gu Y, Lovett-Racke AE, Gu C. Suppression demyelination enflamatwa ak koripsyon axon nan anpeche chanèl Kv3. Front Mol Neurosci 2017;10:344.

35. Moriguchi K, Miyamoto K, Fukumoto Y, Kusunoki S. 4-Aminopyridine amelyore ansefalomielit otoiminitè eksperimantal ki refè-remit nan sourit SJL/J. J Neuroimmunol 2018;323:131-135.

36. Gobel K, Wedell JH, Herrmann AM, et al. 4-Aminopyridine amelyore mobilite, men se pa kou maladi nan yon modèl bèt nan paralezi miltip. Exp Neurol 2013;248: 62–71.

37. Dietrich M, Koska V, Hecker C, et al. Efè pwoteksyon 4-aminopiridin nan neriti optik eksperimantal ak paralezi miltip. Sèvo 2020;143:1127–1142.

38. Grimaldi M, Atzori M, Ray P, Alkon DL. Mobilizasyon kalsyòm ki soti nan magazen entraselilè, potansyasyon transient kalsyòm nerotransmetè yo, ak antre kalsyòm kapasitif pa 4-aminopiridin. J Neurosci 2001;21:3135–3143.

39. van Diemen HA, Polman CH, Koetsier JC, van Loenen AC, Nauta JJ, Bertelsmann FW. 4-Aminopiridin nan pasyan ki gen esklewoz miltip: dòz ak nivo serik ki gen rapò ak efikasite ak sekirite. Clin Neuropharmacol 1993;16:195–204.

40. Davis FA, Stefoski D, Rush J. 4-aminopyridine yo bay oralman amelyore siy klinik yo nan paralezi miltip. Ann Neurol 1990;27:186–192.

41. Stefoski D, Davis FA, Faut M, Schauf CL. 4-Aminopyridine amelyore siy klinik nan paralezi miltip. Ann Neurol 1987;21:71–77.

42. Stefoski D, Davis FA, Fitzsimmons WE, Luskin SS, Rush J, Parkhurst GW. 4- Aminopiridin nan paralezi miltip: administrasyon pwolonje. Newoloji 1991;41: 1344–1348.

43. Jones RE, Heron JR, Foster DH, Snelgar RS, Mason RJ. Efè 4-aminopiridin nan pasyan ki gen paralezi miltip. J Neurol Sci 1983;60:353–362.

44. van Diemen HA, Polman CH, van Dongen TM, et al. Efè 4-aminopiridin sou siy klinik nan paralezi miltip: yon etid randomize, ki kontwole plasebo, doub avèg, kwaze. Ann Neurol 1992;32:123–130.

45. Polman CH, Bertelsmann FW, van Loenen AC, Koetsier JC. 4-aminopiridin nan tretman pasyan ki gen paralezi miltip. Alontèm efikasite ak sekirite. Arch Neurol 1994;51:292–296.

46. ​​Romani A, Bergamaschi R, Candeloro E, Alfonsi E, Callieco R, Cosi V. Fatig nan paralezi miltip: evalyasyon miltidimansyonèl ak repons a tretman sentòm. Mult Scler 2004;10:462–468.

47. Rossini PM, Pasqualetti P, Pozzilli C, et al. Fatig nan paralezi miltip pwogresif: rezilta yon tès randomize, doub-avèg, kontwole ak plasebo, kwazman nan oral4-aminopiridin. Mult Scler 2001;7:354–358.

48. Hauser SL, Johnston SC. 4-aminopiridin: nouvo lavi pou yon ansyen dwòg. Ann Neurol 2010; 68:A8–A9.

49. Schwid SR, Petrie MD, McDermott MP, Tierney DS, Mason DH, Goodman AD. Evalyasyon quantitative aminopyridine 4- lage dirab pou tretman sentòm paralezi miltip. Newoloji 1997;48:817–821.

50. Goodman AD, Bethoux F, Brown TR, et al. Sekirite alontèm ak efikasite nan dalfampridine pou andikape mache nan pasyan ki gen paralezi miltip: rezilta ekstansyon ouvè-etikèt de Faz 3 esè klinik. Mult Scler 2015;21:1322–1331.

51. Hobart J, Ziemssen T, Feys P, et al. Evalyasyon amelyorasyon klinikman siyifikatif nan kapasite mache oto-rapòte nan patisipan yo ki gen esklewoz miltip: rezilta nan owaza, doub-avèg, faz III ENHANCE esè fampridine lage pwolonje. CNS dwòg 2019;33:61–79.

52. Macdonell R, Nagels G, Lapland DA, et al. Amelyore enpak pasyan-rapòte sou sante esklewoz miltip: etid la ENABLE nan PR-fampridine. Mult Scler 2016;22: 944–954.

53. Noble M, Tseng K-CC, Li H, Elfar JC. 4-Aminopiridin kòm yon sèl ajan dyagnostik ak tretman pou blesi grav kò kraze nè yo. Mil Med 2019;184(suppl 1):379–385.