Nikotin agrave blesi nan ren tacrolimus akòz lanmò selil pwograme
Mar 23, 2022
Kontakte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Yu Ji Jiang, Sheng Cui, Kang Luo, Jun Ding
ENTWODIKSYON
Malgre dekouvèt nouvo imunosuppressants, tacrolimus (TAC) rete poto a nan rejim imunosuppressive nan transplantasyon ògàn solid. Sepandan, itilizasyon alontèm TAC ogmante risk pou yo gen efè negatif (egzanp, nefrotoksisite, nerotoksisite, enfeksyon, maladi malveyan, dyabèt, ak plent gastwoentestinal) [1]. Pami sa yo, egirenblesioswa yo te rapòte nefrotoksisite TAC kwonik nan 46 pousan moun ki resevwa transplantasyon nan poumon [2] ak 22.4 pousan nan moun ki resevwa transplantasyon ren [3]. Pandan ke egirenblesikonsidere kòm revèsib apre rediksyon dòz TAC oswa yon retrè konplè, nefrotoksisite kwonik, ki mennen nan pèt allograft, se irevokabl. Nefrotoksisite TAC kwonik karakterize pa glomerulopati, hyaloz nan arteriol aferan, ak fibwoz tubulointerstitial tras (TIF) [4]. Malgre ke mekanis egzak dilèm klinik sa a rete enkoni, nou dènyèman te demontre ke enflamasyon oksidatif ki soti nan estrès, transfòmasyon faktè kwasans 1 (TGF- 1), ak lanmò selil pwograme ka yon jwè enpòtan [5]. Fimen sigarèt se yon defi sante piblik enpòtan ak fado finansye sosyete a ki diminye kalite lavi a. Rapò epidemyolojik yo montre kounye a gen plis pase yon milya fimè sigarèt atravè lemond ak sis milyon moun mouri chak ane akòz itilizasyon tabak. Pousantaj sa yo tou de ap ogmante, sitou nan peyi devlope yo oswa nan peyi ki pa devlope yo [6]. Li byen rekonèt ke fimen sigarèt se yon faktè risk pou divès kalite kansè, evènman kadyovaskilè (enfaktis myokad ak konjesyon serebral), ak maladi poumon obstriktif. Nan ren an, fimen ogmante severite malfonksyònman ren nan pasyan ki gen dyabèt, tansyon wo, polisistik.renmaladi, ak apre transplantasyon ren [7]. Anplis, fimen ka lakòz tou domaj nan ren de novo menm nan yon popilasyon an sante san yo pa deja egziste maladi ren kwonik (CKD) [8]. Etid sa a te chèche evalye: (1) si wi ou nonnikotin(NIC), yon eleman prensipal toksik nan fimen sigarèt, agrave blesi ren TAC-induit; epi, si se konsa, (2) ki mekanis ki kont pou NIC(nikotin)-akselere nefrotoksisite.
cistanches herba ka soulaje fonksyon ren
REZILTA
Efè NIC(nikotin)sou paramèt debaz yo
Tablo 1 montre efè NIC yo(nikotin)sou paramèt debaz nan gwoup eksperimantal yo. Tou de NIC(nikotin)ak TACincrease UV(poliuria), ki te ogmante plis pa NIC(nikotin)ak tretman TAC. Ni NIC(nikotin)ni TAC anpeche pèt BW. Ekskresyon pwoteyin pipi, Scr, BUN, ak Cys-C te siyifikativman pi wo nan tou de NIC la.(nikotin)ak gwoup TAC konpare ak gwoup VH a; nivo sa yo ogmante plis ak konbinezon de dwòg yo, sa vle di ke NIC(nikotin)akselere TAC-induit disfonksyon ren. Pa te gen okenn diferans enpòtan ant gwoup SBP. Tretman TAC kat semèn ogmante konsantrasyon TAC nan san a 11.0±og ng/mL, pandan y ap NIC.(nikotin) did not influence blood TAC concentration(12.8±15 ng/mL,p>o.o5 vs TAC).Anplis de sa, trete rat nòmal ak NIC(nikotin)rezilta-ed nan serom ak pipi konsantrasyon cotinin ogmante pa 56.5±17 ng/mL ak 8;6±192.6 ug/jou, respektivman. Konsantrasyon cotinin serom ak pipi sa yo imite sa yo obsève nan moun ki fimè aktif [13].
Tablo 1. Efè NIC(nikotin)sou paramèt fonksyonèl
Efè NIC(nikotin)sou istopatoloji nan nefrotoksisite TAC kwonik
Nefrotoksisite TAC kwonik karakterize pa karakteristik istolojik inik ki gen ladan TIF trase ak glomerulopati. Pa histolojik tach ak mikwoskòp elèktron, nou te jwenn ke TAC ki te koze blesi glomerulaire manifeste pa glomerulaire sousòl epesman ak effacement nan pwosesis pye podocyte (Fig. IA, IC, ak D), sa a ka konekte ak enkreman eskresyon pwoteyin pipi. Sou analiz quantitative, tou de NIC(nikotin)ak TAC ogmante zòn nan fraksyon fraksyon, ak yon ogmantasyon plis obsève nan NIC la(nikotin)ak gwoup TAC. Chanjman prensipal yo nan nefrotoksisite TAC kwonik yo te limite nan zòn tubulointerstitial, jan delimite pa depo tubulointerstitial fibrou, atrofi tubulèr, ak fibwoz trase (Fig.1B, 1E, ak F). Chif yo montre klèman ke nòt TIF nan NIC la(nikotin)plis TACgroup te pi wo pase nan swa NIC la(nikotin)gwoup oswa TACgroup la.
Figi 1. Fotomikrografi reprezantan asid peryodik-Schiff (PAS)(A), Masson trichrome (B), transmisyon elèktron mikroskopi (CF), ak analiz quantitative de blesi glomerulaire ak tubulointerstitial fibrosis (TIF); (C) glomerular sousòl manbràn epesman (flèch); (D) efasman nan pye podocyte. pwosesis (flèch);(E)anfle nan tubulointerstitium la ak anpil depozisyon kolagen an (dispèsyon);(F) tubul atrophied (flèch).VH, machin; NIC(nikotin), nikotin; TAC, tacrolimus. p
Efè NIC(nikotin)sou ekspresyon cytokine profibrotic nan nefrotoksisite TAC kwonik
Etid prezan an t ap chèche konpare ekspresyon profibrotic cytokine TGF - 1 ak CTGF, ak eleman extracellular matris (ECM) ig-h; ant gwoup eksperimantal yo. Konfòm ak konklizyon TIF yo, NIC(nikotin)ogmante ekspresyon TAC pwovoke nan pro-fibrotik TGF- 1ak CTGF ak ECM ig-h3 (Fig.2)
Figi 2. Fotomikrograf reprezantan analiz imunoblotpou (A) transfòmasyon faktè kwasans 1 (TGF-B1), (B TGF- -pwovoke jèn-h (ig-h3), ak (C) faktè kwasans tisi konjonktif (CTGF). Valè pou ekspresyon pwoteyin yo reprezante lè l sèvi avèk gwoup veyikil la (VH) kòm referans 1oo pousan ak nòmalize nan -aktin(nikotin), nikotin;TAC, tacrolimus. 3p
Efè NIC(nikotin)sou enflamasyon nan nefrotoksisite TAC kwonik
Pou defini efè a nan NIC sou enflamasyon nan TAC-pwovoke blesi ren, nou etidye ekspresyon de medyatè proinflammatory ak jèn ki gen rapò ak piroptoz pa imunoblotting ak imunohistochimi. Fig. 3 te montre ke tretman TAC te kontwole ekspresyon cytokin ki gen rapò ak piroptoz (ⅡL-1, IL-18, ak NLRP3) ak MCP-1, sa ki lakòz ED-1-pozitif. enfiltrasyon selil, ak plis ogmantasyon yo te jwenn pa yon tretman konbine nan NIC(nikotin)ak TAC.
Figi 3. Fotomikrografi reprezantatif nan imunohistochimi pou displazi ektodèrmik-1 (ED-1)(A) ak analiz immunoblot-ting pou cytokines proinflammatory (B). VH, machin; NIC(nikotin), nikotin; TAC, tacrolimus; MCP-1, pwoteyin chemotaktik monosit-1;IL, interleukin; NLRP3, NOD-tankou reseptè pyrin domèn ki gen pwoteyin3. p
Efè NIC(nikotin)sou estrès oksidatif nan nefrotoksisite kwonik TAC
Jan yo montre nan Fig.4, kwonik(nikotin)Tretman TAC asosye byen ak yon move balans ant oksidan ak anzim antioksidan [12,14. Analiz imunoblotting te montre ke NIC te kontwole ekspresyon NOX-2 ak NOX-4 ki te pwovoke TAC men li te elimine ekspresyon SOD1 ak SOD2. Anplis de sa, serik ak nivo urin nan 8-OHdG, yon makè estrès oksidatif, te pi wo nan gwoup NIC ak TAC yo konpare ak gwoup VH a ak pi wo nan gwoup NIC plis TAC. Konklizyon sa yo vle di yon efè sinèrjetik NIC ak TAC sou estrès oksidatif nan modèl sa a.
Figi 4.Fotografi reprezantan analiz imunoblot yon seri pwoteyin oksidatif ki gen rapò ak estrès (A) ak serom (B) ak urin (C)8-idroksi-2'-deoksiguanozin (8-OHdG) konsantrasyon. VH, machin; NIC(nikotin), nikotin; TAC, tacrolim-us; SOD, superoksid dismutase; NOX,NADPH oksidaz.Bp
Efè NIC(nikotin)sou lanmò selil pwograme nan nefrotoksisite TAC kwonik
Swa kalite I (apoptoz) oswa tip II (otofaji) pwograme lanmò selil ki enplike nan patojèn nan blesi ren kwonik TAC-induit [1s]. Sèvi ak tès TUNEL, nou obsève ke pifò selil TUNEL-pozitif oswa kò apoptotik yo te lokalize nan selil epitelyal tubulaires ak selil endothelial vaskilè entèrstisyèl, kote atrofi tubulaires ak tipik TIF pwogrese (Fig.5A). Kantite analiz te montre ke tou de NIC(nikotin) ak TAC siyifikativman ogmante selil TUNEL-pozitif konpare ak gwoup VH yo; sa a te plis pwononse nan gwoup la NIC plis TAC. Nan yon nivo molekilè, adisyon a nan NIC(nikotin)nan rat trete TAC te lakòz yon disregulation enpòtan nan Bcl-2/Bax ak fende ekspresyon caspase-3 nan direksyon lanmò selil (Fig. 5B). Anplis de sa, mikwoskòp elèktron montre ke tretman TAC pwovoke yon fòmasyon abondan nan konpatiman otofajik, tankou vakuol otofaj inisyal (AVi), vakuol otofaji degradatif (Avd), ak mitofaji (yon fòm otofaji selektif) nan NIC, TAC, ak NIC. plis gwoup TAC (figi 6). Quantitative immunoblotting te revele ke ekspresyon de p62, LC3B, PINK1, ak Parkin pwoteyin yo te wè nan ren rat trete TAC te ogmante plis ak NIC (Fig.6G ak 6H).
Figi 5. Fotomikrografi reprezantan TdT-medyatè dUTP-biotin nick end labeling(TUNEL) assay(A) ak analiz imuno-blotting pou jèn ki kontwole apoptoz (B).Nikotintretman ogmante TUNEL-pozitif selil (flèch) nan ren yo rat tacro-limus-trete.VH, machin; NIC(nikotin), nikotin; TAC, tacrolimus; Bcl, B-selilfom; Bax, Bcl2-asosye X. p
Efè NIC(nikotin)sou malfonksyònman mitokondriyo nan nefrotoksisite TAC kwonik
Pa transmisyon mikwoskòp elèktron, nou klèman obsève ke tou de NIC(nikotin)ak TAC detwi achitekti mitokondriyo, jan yo montre pa gwosè ak kantite mitokondriyo redwi, kristae dezoganize, vakuolizasyon, fizyon, fòmasyon mitofaji, ak mitokondri divize an de oswa twa fisyon òganèl pitit fi) (Fig.6). Rezilta analiz quantitative te montre ke NIC(nikotin) tretman plis diminye kantite ak gwosè mitokondri yo konpare ak tretman NIC oswa TAC pou kont li. Analiz immunoblotting te revele ke dysregulation nan pwoteyin ki gen rapò ak mitokondriyo (OPA1 ak Drpi) pwovoke pa swa Nicor TAC te vin pi grav pa koadministrasyon nan NIC ak TAC (Figi 6).
Figi 6. Reprezantan mikrograf elèktron transmisyon nan otofaji ak mòfoloji mitokondriyo(AF), analiz imunoblot-ting (G, H), ak kantite kantite mitokondriyo ak gwosè nan chak gwoup tretman. (A)Fòmasyon otofaji nan ren tacrolimus (TAC) ak/oswanikotin(NIC) rat trete (flèch); (B) yon lòj otofaj ki gen mitokondri ren yo nan 'TAC ak/oswa NIC.(nikotin)rat trete (mitofaji, flèch); (C) mitokondri nòmal; (D) kantite mitokondriyo redwi nan ren TAC ak/oswa NIC.(nikotin)rat trete;(E) fizyon mitokondriyo yo wè nan ren rat trete TAC ak/oswa NIC (sèk);(F) mitokondri divize an de oswa plis òganèl pitit fi nan ren rat trete TAC ak/oswa NIC (fizyon, sèk) . VH, machin; LC3B, chèn limyè 3B; PINK1, fosfat ak tansyon omològ efase sou kwomozòm dis-induced kinaz 1; OPA, pwoteyin atrofi optik; Drp, pwoteyin ki gen rapò ak dinamin.p
fisetinsouren
Efè NIC(nikotin)sou estrès retikul andoplasmik nan nefrotoksisite TAC kwonik
Jan yo montre nan Fig.7, Nicor TAC pwovoke degranulation nan ribosomes, sitèn dekonekte ak dilate, ak vakuolizasyon peroxisome nan retikul endoplasmik ki graj (ER), tandiske lis estrikti ER rete prèske nòmal (Fig.7B). Immunoblotting analiz revele ke swa NIC(nikotin)oswa TAC ogmante ekspresyon jèn ki gen rapò ak estrès ER ki gen ladan CHOP, Bip, IRE-1, ak ATF-6, men ekspresyon yo te ogmante plis pa konbinezon an nan de la (Fig.7C).
Figi 7. Photomicrographs reprezantatif mikwoskòp elèktron transmisyon (A, B) ak analiz imunoblotting nan endo-plasmic reticulum (ER) jèn ki gen rapò ak estrès (C).(A) Nòmal ER ki graj (flèch); (B) degranulasyon ribosomes, sitèn ki dekonekte ak dilate, ak dilatasyon vesik ER ki graj nannikotin(NIC) ak/oswa tacrolimus (TAC)-trete ren rat. VH, veyikil;CHOP, C/EBP pwoteyin omològ;Bip, pwoteyin imunoglobulin obligatwa; IRE-1c, pwoteyin ki mande pou inositol-1c; ATF, faktè transkripsyon aktif. p< o.01="" vs.vh,="">
DISKISYON
Fimen sigarèt se yon faktè risk ki kapab modifye enpòtan pou pwogresyon CKD nan tou de popilasyon an sante ak pasyan ki gen maladi kache (egzanp, dyabèt, tansyon wo). Esè klinik yo montre ke fimen sigarèt ogmante ekskresyon albumin urin ak yon move efè sou fonksyon ren [16]; nplis de sa, sispansyon fimen ka amelyore proteinuria nan pasyan ki gen CKD ak dyabèt tip 2 epi ralanti pwogresyon nan etap final maladi ren [1-,18]. Anplis, swa fimen moun k ap resevwa oswa donatè kontribye nan epizòd rejè ak nefropati alogref kwonik, ki mennen nan pèt allogref nan transplantasyon ren [19,2o]. Efè danjere sa yo nan fimen (NIC(nikotin))yo reflete pa etid nan modèl wonjè nan s/6 nefrektomi [2al ak nefropati dyabetik [o]. Nan etid la prezan, nou te jwenn ke NIC(nikotin)agrave TAC-induit fraksyon fraksyon nan zòn mezanjyal ak TIF. Chanjman patolojik sa yo te mennen nan plis pwononse defisyans fonksyon ren ak ranfòse eskresyon pwoteyin urin. Dapre rezilta sa yo ak lòt rapò, nou sijere ke fimen sigarèt ka akselere pèt alogref ren nan moun k ap resevwa transplantasyon ki resevwa imunosuppressants ki baze sou TAC.
Enflamasyon jwe yon wòl esansyèl nan evolisyon TAC nefrotoksisite kwonik paske li anvan sikatris ren kontinyèl yo. Ogmantasyon medyatè pro-enflamatwa an repons a stimuli blese ka rekrite selil enflamatwa, ki an vire overexpress pro-enflamatwa ak profibrotic cytokines tankou chemoattractants, molekil adezyon, ak TGF- 1. Nou te dènyèman demontre ke NLRP3-enflamasome depandan ak endepandan yo patisipe nan patojèn nan nefrotoksisite kwonik TAC [s]. Rezilta nou yo montre ke administre NIC(nikotin)rat trete TAC anplifye ekspresyon jèn ki gen rapò ak piroptoz (NLRP3, IL-1, ak I{-18), medyatè pro-enflamatwa MCP-1, ak sitokin profibrotic TGF- ak CTGF, ki mennen. a twòp ED-1-selil pozitif ak regilasyon ig-h; repons sa yo reflete gravite blesi glomerulaire ak tubulaires. Rezilta nou yo ki konsistan avèk Arany et al.[22]ak Agarwal et al.[23],ki te montre efè NIC sou enflamasyon ren ak fibwoz.
Malgre ke NIC(nikotin)ki baze sou vin pi grav nan nefrotoksisite TAC kwonik nan modèl sa a ka miltifaktoryèl, li gen anpil chans ki gen rapò ak enpak la nan estrès oksidatif. Li se byen li te ye ke tretman TAC kwonik asosye byen ak ipoksi aferan ki gen rapò ak arteriolopathy, ki imedyatman lyen ak estrès oksidatif, ki an vire aktive pwofibrotik TGF - 1 twòp ekspresyon, ki mennen nan fibwoz. Konstwiksyon sa a sipòte pa obsèvasyon ke terapi antioksidan (egzanp, coenzyme Q10) atenye ekspresyon TGF - 1 ak TIF atravè prezèvasyon entegrite mitokondriyo nan nefrotoksisite TAC kwonik 24]. Dènyèman, prèv akablan ki soti nan etid in vitro demontre yon relasyon ant ekspoze kwonik NIC ak estrès oksidatif nan yon varyete de blesi ren [o,25,26. Nan la a, nou te jwenn ke NIC ogmante serik ak pipi 8-nivo OHdG ak ogmante ekspresyon pwoteyin oksidan, pandan ke li siprime ekspresyon pwoteyin antioksidan, kidonk ranfòse estrès oksidatif TAC-induit ak fibwoz. Vreman vre, agravasyon NIC nan ren ki trete TAC nan etid sa a ka atribiye a estrès oksidatif.
cistanche malfonksyònman erectile
Li posib tou ke tou de apoptoz (tip I pwograme lanmò selil) ak otofaji (tip II pwograme selil lanmò) yo patisipe nan NIC.(nikotin)-akselere nefrotoksisite TAC kwonik. Kòm deja ilistre, NIC dirèkteman pwovoke podocyte ak ren proximal tubul selil apoptoz [27,28]; li tou endirèkteman pwovoke lanmò selil apoptotik atravè estrès oksidatif [2g] oswa aktivasyon TGF - 1[22].NIC.(nikotin)ka tou pwovoke otofaji nan selil stellate pankreyas Bo], myosit kadyak sourit neonatal 31], ak selil misk vaskilè lis 32]. Kidonk, estrès oksidatif ak lanmò selil pwograme yo relye. Sèvi ak tès TUNEL ak mikwoskòp elèktron, nou klèman obsève ke NIC siyifikativman ogmante kantite selil TUNEL-pozitif nan selil epitelyal tubulaires, selil endothelial vaskilè entèstisyèl, ak konpatiman otofajik nan ren rat trete TAC. Chanjman mòfolojik sa yo te akonpaye pa dysregulation nan jèn ki gen rapò ak apoptoz oswa otofaji nan ren rat, ki mennen nan lanmò selil. Prèv kimilatif sa a sijere ke NIC(nikotin)tèt li pa sèlman pwovoke estrès oksidatif ak lanmò selil pwograme, men tou li ankouraje efè negatif TAC sou ren an, sa ki lakòz malfonksyònman ren ak domaj achitekti, jan yo te deja rapòte nan modèl strèptozotosin (STZ)-pwovoke nefropati dyabetik [o] ak CKD ( s/6 nefrektomi) B3].
Anplis de sa, òganèl entraselilè ki soti nan estrès oksidatif tankou malfonksyònman mitokondriyo ak estrès ER jwe yon wòl enpòtan nan entegrite nefrotoksisite TAC kwonik, deklanche estrès ER, ak disregulate mitokondrial ak jèn ki kontwole estrès ER ak efè yo vin pi mal pa tretman konbine avèk de la. . Kidonk, deteryorasyon kapasite mitokondriyo ak estrès ER ka kont pou efè NIC(nikotin) sou TAC-pwovoke blesi ren
Etid nou an te revele ke NIC(nikotin)nan yon dòz 15mg / kg agrave TAC-pwovoke blesi ren nan estrès oksidatif, enflamasyon, ak pwograme lanmò selil, ki konsistan avèk etid anvan yo [27,37,38]. Sepandan, lòt moun te obsève rezilta opoze. Sadis et al.Bg] te montre ke NICat yon dòz ofo.s mg/kg pwoteje ren an kont blesi ischemi/reperfusion atravè chemen an anti-enflamatwa kolinerjik. Yon lòt etid pa Agarwal et al.[23] rapòte ke tretman oral alontèm ak NIC(nikotin)(28 semèn) bay efè renoprotective nan yon modèl rat nan proteinuria espontane (rat Munich-Wistar-Frömter). Rezon ki fè diferans sa a nan wòl NIC sou ren yo pa konnen men yo ka depann de dòz NIC, dire tretman dwòg, oswa modèl rat. Plis etid yo oblije rezoud pwoblèm sa yo. Etid sa a montre klèman ke NIC agrave blesi ren TAC-induit nan yon modèl rat nan nefrotoksisite TAC kwonik. Aggravasyon estrès oksidatif ak lanmò selil pwograme ka yon mekanis ki kache efè danjere nan NIC. Konklizyon nou yo bay pi gwo apèsi sou enpak fimen pami moun ki resevwa transplantasyon yo.
cistamche nan fonksyon nan ren
REFERANS
1. Bentata Y. Tacrolimus:2o ane itilize nan transplantasyon ren granmoun: sa nou ta dwe konnen sou nefrotoksisite li yo. Ògàn Artif 202044140-152.
2. Sikma MA, Hunault CC, van de Graaf EA, et al. Gwo konsantrasyon san tacrolimus byen bonè apre transplantasyon nan poumon ak risk pou aksidan nan ren. Eur J Clin Pharmacol 201773:573-58o.
3. Yagisawa T, Omoto K, Shimizu T, Ishida H, Tanabe K. Arterioskleroz nan byopsi zewo-tan se yon faktè risk pou tacrolimus-induit nephrotoxicity kwonik. Nefroloji (Carlton)201s;2o Suppl2:s1-57.
4. Nankivell BJ, P'Ng CH, O'Connell PJ, Chapman JR. Calcineurin inhibitor nephrotoxicity atravè lantiy la nan istoloji longitudinal: konparezon nan epòk cyclosporine ak tacrolimus. Transplantasyon 2016;1oo:1723-171.
5. Lim SW, Shin Y, Luo K, et al.Efè Klotho sou clearance otofaji nan aksidan ren tacrolimus-induit. FASEB J 2o193:2694-2706.
6. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, et al.Yon evalyasyon risk konparatif nan chay maladi ak blesi atribiye a 67 faktè risk ak gwoup faktè risk nan 21 rejyon, 199o-201o: yon analiz sistematik pou la. Global Burden of Dis-ease Study 201o.Lancet 2o12;38o:2224-226o.
7. Formanek P, Salisbury-Afshar E, Afshar M. Ede pasyan ki gen ESRD ak premye etap CKD pou yo kite fimen. Am J Kidney Dis 2018;72:255-266.
8. Jain G, Jaimes EA.Nikotinsiyal ak pwogresyon maladi ren kwonik nan fimè. Biochem Pharmacol 2013;861215-1223.
9. Zhang LY, Jin J, Luo K, et al.Shen-Kang pwoteje kont blesi ren tacrolimus-induit. Koreyen JIntern Med 2019341078-1090.
10. Ibrahim ZS, Alkafafy ME, Ahmed MM, Soliman MM.Renoprotective efè kurkumin kont estrès oksidatif konbine dyabèt aknikotinnan rat. Mol Med Rep 2016;13:3O17-3026.
