Pati 1: Konekte nerobiyoloji nan blesi nan sèvo devlopman: Arborization newonal kòm yon regilatè nan disfonksyon ak potansyèl sib terapetik

ali.ma@wecistanche.com

Klike souCistancheherba pou maladi anti-alzayme a

Pls klike isit la pou pati 2

Ane Goikolea-Vives ak Helen B. Stolp *

Depatman Syans Biomedikal Konparatif, Royal Veterinary College, London NW1 0TU, UK; agoikoleavive18@rvc.ac.uk

* Korespondans: hstolp@rvc.ac.uk

Résumé: Troubles newodevlopman yo ka sòti nan yon konbinezon konplèks varyasyon jenetik ak presyon anviwònman an sou pwosesis devlopman kle yo. Malgre sa a etyoloji konplèks, ak etalaj la egalman konplèks nan sendwòm ak kondisyon dyagnostike anba tit la nan twoub neurodevlopman, gen paralèl nan neropatoloji a nan kondisyon sa yo ki sijere mekanis sipèpoze nan blesi selilè ak malfonksyònman.Newònarborizasyon se yon pwosesis ekstansyon dendrit ak axon ki esansyèl pou koneksyon ant newòn ki kache fonksyon nòmal nan sèvo. Arborization deranje ak fòmasyon sinaps yo souvan rapòte nan maladi neurodevlopmantal. Isit la, nou rezime prèv la pou deranje newòn arborist-chèk pou Sitasyon: Goikolea-Vives, A.; Stolp, HB Konekte nerobiyoloji nan blesi nan sèvo devlopman:NewònArborization kòm yon regilatè nan malfonksyònman ak potansyèl sib terapetik. Ent. J. Mol. Sci. 2021, 22, 8220. https://doi.org/ 10.3390/ijms22158220

Editè akademik:

Giuseppe Lazzarino

Resevwa: 2 jiyè 2021

Aksepte: 28 Jiyè 2021

Pibliye: 30 jiyè 2021

Nòt Piblikatè a: MDPI rete net konsènan reklamasyon jiridiksyon nan kat ki pibliye yo ak afilyasyon enstitisyonèl yo.

Copyright: © 2021 pa otè yo. Lisansye MDPI, Bâle, Swis. Atik sa a se yon atik ouvè-aksè distribiye anba kondisyon yo ak

kondisyon Creative Commons

Lisans Attribution (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4.0/).

syon nan kondisyon sa yo, konsantre prensipalman sou cortical a ak ipokanp. Anplis de sa, nou eksplore mekanis espesifik devlopman yonewònarborizasyon reglemante. Finalman, nou diskite sou regilatè kle yonewònarborization ki ta ka konekte ak maladi neurodevlopmantal ak potansyèl pou modifikasyon famasi nan arborization ak fòmasyon nan koneksyon sinaptik ki ka bay benefis terapetik alavni.

Mo kle: arborizasyon dendritik; kolòn vètebral dendritik; fòmasyon sinaps; maladi nerodevlopman; blesi nan sèvo perinatal

1. Entwodiksyon

Arbors Dendritik, ansanm ak epin dendritik nan newòn epin, yo fondamantal nan reglemante tou de enfòmasyon yo resevwa pa yon newòn ak fason ke enfòmasyon sa a yo trete ak aji sou. Kòm yon rezilta, chanjman nan arborization dendritic, oswa fòmasyon nan kolòn vètebral dendritik, gen yon efè dramatik sou fonksyon nan sèvo. Sa a se evidans yon kò sibstansyèl nan rechèch korelasyon chanjman nan dandrit ak kolòn vètebral dendritik ak gravite a nan sentòm mantal ak konpòtman nan neurodevlopman, neropsikyatrik, ak maladi neurodegenerative.

Fòmasyon dendrit se yon evènman devlopman relativman an reta ak pwolonje, apre yon peryòd pwolonje pwopagasyon, ki swiv yon modèl estereyotip lajman pou tout newòn. Li kondwi pa yon konbinezon de pwosesis intrinsèques reglemante jenetikman, patikilyèman enpòtan pandan premye faz nan ekstansyon neurite, ki yo dinamikman enfliyanse pa yon foul moun nan siyal ekstèn, ki gen ladan règleman ki depann sou aktivite [1-3]. Pou idantifikasyon terapi potansyèl yo korije dezòd arborization ak koneksyon nan twoub nerodevlopman, li nesesè pou konprann konsekans evènman jenetik ak anviwònman an sou arborization dendritik, depandans tan deranjman sa yo, ak kapasite pou konpansasyon estriktirèl oswa fonksyonèl. kòm yon pati nan devlopman nòmal. Pandan ke yo ap fè pwogrè nan konpreyansyon nou sou anpil nan domèn sa yo, toujou gen yon mank de apèsi ak entegrasyon nan enfòmasyon ki nesesè pou fè pwogrè ki nesesè nan dekouvèt terapetik. Pou fasilite pwogrè sa a, nou pral revize lyen ki genyen ant maladi neurodevlopman yo ak devlopman dendritik deranje, konsidere konsekans potansyèl yo nan dezòd pou fonksyone rezo neral yo. Mekanis ki kache chanjman nan dansite dendritik ak sinaptik nan maladi neurodevlopman yo pral eksplore, patikilyèman konsantre sou mekanis sa yo ki montre pwomès pou entèvansyon terapetik.

2. Deranje Arborization newòn nan Troubles Neurodevelopmental

Newònmòfoloji se yon gwo detèminan nannewònkoneksyon ak fonksyon nòmal nan sèvo [4,5]. Modèl branch dendritik la, osi byen ke dansite dendritik ak kolòn vètebral, gwosè, ak mòfoloji, detèmine efikasite transmisyon opinyon sinaptik, entegrasyon, ak pwosesis [5,6]. Anpil patoloji neurodevlopman montre anomali dendritik ak kolòn vètebral, ki rezime nan Figi 1 [7-10]. Pou egzanp, etid post-mortem nan sèvo ki soti nan pasyan otis rapòte konpleksite rediksyon branch dendritik nan rejyon ipokanp CA1 ak CA4 [11], yon rediksyon nan kantite dendrit nan cortical prefrontal dorsolateral la [12], ak ogmante dansite kolòn vètebral nan piramid cortical. newòn [13]. Anòmal dendritik yo se yon karakteristik debaz nan sendwòm tankou sendwòm Dawonn, sendwòm Rett, sendwòm X frajil, ak fenilketonuri; pasyan yo montre yon kantite diminye ak longè arbor dendritik kòm byen ke mòfoloji nòmal ak kantite kolòn vètebral dendritik nan cortical serebral la (revize nan [14]). Maladi tankou epilepsi ak blesi twomatik nan sèvo (TBI), nan ki eksitotoksisite enplike, yo te asosye tou ak estrikti kolòn vètebral dendritik aberan ak distribisyon [15]. Rapò post-mortem nan pasyan ki gen epilepsi te montre diminye konpleksite branch dendritik, mwens branch, osi byen ke diminye dansite kolòn vètebral ak anfle dendritik nan kouch III newòn piramidal kortik [16]. Yo te obsève varikoz dendritik ak pèt epin dendritik nan ipokanp pasyan sa yo [17]. Blesi nan sèvo ipoksik / ischemik perinatal ka lakòz domaj newolojik alontèm oswa lanmò tibebe ki fèk fèt la (revize nan [18]). Etid sou bèt yo montre ke evènman ipoksik-ischemik mennen nan pèt epin dendritik, aparans varikoz dendritik, longè dendritik redwi, ak branch dendritik nan newòn piramidal kortik rat [19,20] ak newòn kortikal ak subcortical mouton [21-24] .

Figi 1. Dyagram chematik ki rezime chanjman maladi ki asosye nan arborization dendritik ak fòmasyon kolòn vètebral. Yon newòn nerotipik elabore branch konplèks ak dendrit long ak anpil. Li devlope tou relativman ki estab ak matirite kolòn vètebral. Moun ki gen ASD yo montre souvan diminye konpleksite branch dendritik ak ogmante prezans nan kolòn vètebral frelikè / epinye ak ogmante dansite kolòn vètebral. Yo te jwenn newòn ki soti nan pasyan frajil X ak sendwòm Rett yo montre dendrit ki pi kout ak mwens abondan ak epin ki anòmal long ak mens nan ogmante dansite. Nan pasyan ki gen epilepsi, yo te obsève newòn yo fòme pi kout ak mwens branch arbors ki souvan montre varicosities ak kolòn vètebral defòme, ak dansite kolòn vètebral tou diminye. Newòn ki soti nan moun ki eskizofrenik montre gwosè kolòn vètebral diminye ak kou kolòn vètebral nòmal, pi piti somas, ak yon kantite redwi dendrit. Nan sijè ki gen ipoksi / ischemi oswa TBI, newòn yo elabore mwens ak pi kout dendrite, ak varikozite ak konstriksyon, epi yo te montre redwi dansite kolòn vètebral ak prezans nan kolòn vètebral nòmal. Diminye longè dendritik ak branch osi byen ke pèt kolòn vètebral yo te obsève nan newòn nan pasyan ki gen AD ak PD. AD—maladi alzayme a, ASD—maladi spectre otis, PD—maladi Parkinson, TBI—blesi twomatik nan sèvo.

3. Arborizasyon newòn ak fòmasyon sinaps kòm yon pati nan fòmasyon sikwi kortik

Premye sikui kortik nan imen yo fòme nan prela a pa semèn jèstasyonèl 5 [25-28]. Newòn nan prela a kreye koneksyon sinaptik primitif ak tanporè ak selil adjasan yo aji tankou sib pwovizwa jiskaske newòn migran yo rive pou fòme koneksyon ki pi estab. Newòn preplak sa yo se tou premye newòn yo pwojte deyò cortical serebral la. Pandan lamin kortikal yo devlope, newòn yo jenere koneksyon kout ak long distans pou kreye rezo neral lokal ak globalman. Pwosesis devlopman apre migrasyon ak diferansyasyon okòmansman lakòz twòpnewònarborizasyon ak koneksyon sinaptik. Sa yo mande pou rafineman, premye pa aktivite espontane epi pita pa aktivite ekstèn ki depann de stimuli, yo nan lòd yo fòme ak etabli sikwi matirite neral [29]. Espontanenewònaktivite nesesè pou devlopman inisyal koneksyon, epi li rive nan cortical serebral la atravè chemen talamokortik la, menm anvan migrasyon radial newòn cortical yo te konplete [30]. Etid seminyal ki te fèt nan sistèm vizyèl chat prenatal yo te demontre ke blokaj nan tire espontane nan potansyèl aksyon anvan ouvèti je yo gen pwoblèm branch nòmal tèminal axon nan selil ganglion retin yo [31] ak nan newòn chemen talamocortical yo, ki te mennen nan fòmasyon aberan nan dominasyon okulèr. kolòn nan cortical vizyèl prensipal la [32]. Nan kòtèks somatosensoryèl sourit ki devlope, anvan yo ka resevwa nenpòt ki stimuli sansoryèl, absans aktivite espontane ki soti nan talamus la lakòz sikui ipèekzitab kortik ak devlopman aberan nan estrikti kolòn fonksyonèl [33].

Pandan sèvo a ap grandi epi li kòmanse resevwa opinyon sansoryèl, kantite, kalite, ak fòs sinaps yo varye kòm rezilta.newònaktivite. Aktivite newòn sa a non sèlman pèmèt ajoute enfòmasyon inik nan modèl newòn, men tou li ankouraje rafineman sikwi e li esansyèl nan devlopman sikwi ki gen matirite. Apre nesans, morfogenesis dendritik se patikilyèman sansib a entrées ki depann sou aktivite, epi li enpòtan pou detèminenewònestrikti dendritik ak kalite koneksyon yo etabli [34]. Anplis de sa, branch dendritik ka remodel an repons a domaj ki te koze pa aksidan oswa maladi. Kapasite pou chanje fòm ak adapte yo ak chanjman yo rele plastisit, e li te montre yo prezan pandan tout lavi adilt [35,36].

Pandan premye 18 mwa lavi yo, pousantaj mòfojenèz dendritik ak sinaptojenèz ogmante, ak pwosesis devlopman tankou renovasyon sinaps ki depann de eksperyans ak koupe yo apwoche yon peryòd kritik kote yo te pwopoze move distribisyon ak to ki mennen nan devlopman plizyè devlopman neurodevlopman. maladi [26,37,38]. Koupe Dendritik ak sinaptik kondwi pa yon entèraksyon nan newòn, mikroglia ak astwosit [39]. Koupe fèt nan de faz: dirèkteman apre nesans—bonè timoun—pou asire fòmasyon kòrèk la nan sikui sansoryèl yo; ak pandan tranzisyon an soti nan anfans, adolesans, ak adilt pou remodel sikui ki enplike nan pi wo fonksyon mantal ki gen ladan oto-règleman [39,40]. Koupe nòmal mennen nan arborizasyon dendritik aberan ak fonksyon sinaptik.

Enteresan, li parèt ke spirasyon dendrit ak ekspresyon sentòm konpòtman kèk maladi neurodevlopman yo korelasyon tanporèlman [41]. Pa egzanp, aparisyon twoub nan spectre otis (ASD) matche ak kwasans dendritik ak arborizasyon ki fèt pandan timoun piti [42], ak ekspresyon sentòm twoub ipèaktivite defisi atansyon (ADHD) nan mitan an ak fen timoun ak eskizofreni pandan fen adolesans. koupe dendritik ak sinaptik [40,41]. Patoloji ASD te asosye ak balans eksitasyon / anpèchman deranje ak koneksyon nòmal nan zòn asosyasyon ki pi wo yo [43]. Piske ASD souvan akonpaye pa yon gwosè sèvo ogmante pandan 3 premye ane yo nan lavi yo, yo te postule ke li ta ka akòz yon kwasans dendritik oswa defisyans nan koupe ak antretyen nan nimewo selil nòmal [42]. ADHD ak sendwòm Tourette parèt byen ta nan anfans epi yo karakterize pa yon koneksyon defisi nan sikui neral ki asosye ak oto-règleman ak kapasite inhibition. Yo te montre pasyan ki gen ADHD yo rive nan pik epesè kortik pita pase tokay nerotip yo [44]. Aparisyon tipik nan eskizofreni rive pandan adolesans oswa jèn adilt. Nan pasyan eskizofrenik, pandan pibète, kortik eklèsi rive nan yon vitès pi vit epi li pwolonje nan rejyon vwazen yo konpare ak kontwòl laj matche [45]. Rezon pou eklèsi a twòp yo te pwopoze yo dwe swa akòz redwi branch dendritik ak diminye kantite selil, oswa pi souvan akòz twòp koupe sinaptik oswa iregilye renovasyon sinaptik [46,47]. Apati enfòmasyon sa a, nou ka konkli ke yon echèk yo kenbe kòrèk spirasyon dendritik mennen nan nòmalnewònfonksyon ak etablisman sikwi, ki finalman rezilta nan devlopman nan sentòm konpòtman atipik ki asosye ak maladi neurodevlopmantal. Nan kontèks sa a, li enpòtan kounye a konsidere tan an espesifik nan evènman matirite dendritik ak mekanis yo siyal ki fonde yo.

4. Kalandriye Devlopman ak Règleman Arborizasyon Newòn ak Fòmasyon Sinaps

Mòfoloji newòn ki gen matirite karakterize pa foul moun nan pwosesis trè branch ki pwolonje soti nan kò selil la. Neurit sa yo okòmansman pwolonje nan yon fason menm jan an, anvan espesyalizasyon, nan axons ak dendrites, ak fòmasyon kolòn vètebral yon pati nan espesyalizasyon an reta dendritic nan newòn epinye [2,3,8]. Faz arborizasyon dendritik ka rezime kòm (i) kwasans (karakterize pa yon premye faz dousman ak elongasyon rapid ki vin apre a), ki te swiv pa (ii) ekstansyon dinamik ak retraksyon, ki mennen nan yon peryòd final (iii) estabilizasyon dendrit (Figi 2). ) [2]. Anplis sa yonewòn-depandan pwosesis, gen yon peryòd pwolonje nan koupe ki se patikilyèman depann sou siyal anviwònman an (revize nan [1]). Se poutèt sa, gen yon eleman estereyotip nan arborizasyon dendritik, menm si gen varyasyon nan tan evènman yo ant kalite selil endividyèl, rejyon nan sèvo, ak espès yo.

Figi 2. Dyagram chematik ki rezime delè konparatif kote evènman kle nan arborization dendritik rive. Branch dendritik kòmanse ak fòmasyon prensipal branch, imedyatman aprenewònmigrasyon nan pozisyon final li. Pwosesis nan branch Lè sa a, rive yo fòme branch segondè ak siperyè, osi byen ke elongasyon branch. Pandan peryòd sa a, se fòmasyon inisyal la nan kolòn vètebral dendritik, epi, imedyatman, nan sinaps. Reòganizasyon ak estabilizasyon branch dendritik yo, epin yo, ak sinaps yo rive relativman an reta nan pwosesis devlopman yo. Yo montre delè konparatif evènman sa yo pou sourit, mouton, primat ki pa imen, ak sèvo imen an. E—jou anbriyon, GW—semèn jestasyonèl, P—jou apre akouchman.

4.1. Pwogresyon ak distribisyon Devlopman Dendrit

Done yo kolekte nan anpil espès yo montre yon modèl jeneral ekspansyon dendritik pandan premye ane yo nan lavi yo, kote alonjman branch dendritik ak ogmante konpleksite branch yo korelasyon ak fòmasyon sinaptik. Pwosesis sa a estabilize anvan yon peryòd de reòganizasyon ak koupe sinaptik pandan adolesans bonè kòm modèl granmoun nan arborization ak koneksyon sinaptik yo etabli (al gade Figi2). Modèl tipik nan ramifikasyon bonè, vizyalize ak tach Golgi, montre yon sèl dendrit prensipal apik ansanm ak 3-9 dendrit fondamantal [48]. Sa yo pwolonje apre fini migrasyon an, ak kwen migratè dirijan yo te panse pou tranzisyon soti nan neurite prensipal apik la nan pwen sa a. Chanjman soti nan migrasyon an nan ekstansyon dendritik parèt, omwen nan sourit la, yo dwe fasilite pa retire anpèchman Sox11 nan korèks la byen bonè apre akouchman.49]. Axon a jeneralman espesyalize nan yon neriti fondamantal, pandan y ap rès la kontribye nan pye bwa a dendritik. Nan sèvo imen an, yo te rapòte premye branch dendritik la ant 16-26 semèn gwosès, ogmante jiska 36 semèn.50,51], ak yon estrikti dendritik etabli, byenke rudimantè, prezan nan tèm, ak newòn kortikal 30-55 pousan nan longè maksimòm yo [52]. Yon arborization menm jan an te dekri nan tèm pou primat ki pa imen [53]. Nan newòn kortikal, dendrit fondamantal yo sanble etabli konpleksite yo pi bonè pase dendrit apical yo, san yo pa gen okenn nouvo lòd branch ki idantifye nan dendrit fondamantal apre tèm.52]. Nan sèvo sourit la, etap sa yo fèt sitou nan premye semèn apre akouchman an, ak branch ki ekivalan a tèm imen an, alantou jou apre akouchman (P)7-10 (gade done konparatif nan [49,54–56] kòm egzanp). Nan mouton yo, yon lòt bèt komen pou modèl blesi nan sèvo devlopman, arborizasyon dendritik nan cortical a kòmanse nan anviwon {{0}}.7-0.85 nan gwosès (gade done nan [21,23,24]).

Yon analiz de newòn kouch V nan cortical prefrontal imen an sijere ke gen yon faz rapid nan ekspansyon dendritik ak branch ki kontinye jiska 5 an.57]. Sa a se Lè sa a, ki te swiv pa yon peryòd tan nan reòganizasyon dinamik lokal nan branch yo dendritic. Majorite done konsènan peryòd reòganizasyon dinamik sa a soti nan etid kilti wonjè oswa selil k ap eksplore mekanis molekilè ki regle etap sa yo nan arborizasyon dendritik (diskite anba a). Gen yon kantite travay nan pwason zèb tou ki egziste, ki itilize kapasite pou jenetikman amelyore imaj time-lapse pou dekonekte evènman espesifik devlopman yo. Pandan ke revizyon sa a konsantre prensipalman sou rezilta ki soti nan sèvo mamifè a, done pwason zèb yo se yon adisyon enpòtan nan jaden an epi yo revize nan [58]. Done ki soti nan sèvo sourit la montre klèman fòmasyon branch prensipal yo pa P10, ak elaborasyon kontinye nan branch segondè ak siperyè jiska apeprè P40.50]. Varyasyon nan arborizasyon dendritik ant rejyon kortikal yo detekte nan sèvo imen an neonatal, ak cortical motè prensipal la parèt an premye (ki baze sou idantifikasyon dendrit ki pi long ak yon pi gwo kantite epin dendritik) [59]. Dansite sinaptik nan rejyon vizyèl ak oditif parèt tou pou devlope relativman bonè.60]. Nan tou de mezi yo, cortical prefrontal la parèt lag nan spirasyon li yo, ak branch dendritik mwens konplèks.52] ak yon nimewo sinaps redwi nan lavi bonè [60]. Done ki soti nan sèvo chimp la montre yon modèl spirasyon menm jan an: newòn nan cortical prefrontal la kontinye gen mwens elabore jouk apre koupe adolesan, menmsi yo finalman montre plis konpleksite nan modèl branch yo pase newòn nan lòt rejyon kortikal.53].

Prèv pou diferans sèks nan arborization dendrite ap kòmanse grandi, ki soti nan yon melanj de etid in vivo ak in vitro. Etid sa yo montre yon konpleksite klèman ogmante nan arbors dendritik nan newòn ipokanp nan sourit gason nan P28, konpare ak tokay fi yo.61]. Rezilta sa a te repwodui nan primènewòn-glialkilti ki soti nan tisi ipokanp P0 nan menm souch sourit la epi yo te parèt omwen an pati depandan estwojèn [61]. Diferans sa yo nan fòmasyon dendritik arbors ant gason ak fi ka ede eksplike diferans sèks byen rekonèt nan prezantasyon an ak dyagnostik nan maladi neurodevlopmantal. Pandan ke etid la nan Keil et al. (2017) lyen diferans sèks sa yo ak aktivasyon reseptè estwojèn la.61], yon etid pa Beyer ak Karolczah (2000) sou prensipal sourit midbrain dopaminergic.newònkilti sijere ke estwojèn ka tou estimile kwasans lan nan newòn poukont yo

reseptè estwojèn, olye pou yo depann de fosforilasyon CREB ki sòti nan cAMP ak PKA.62]. Anplis de sa, gen kèk prèv ki soti nan etid sourit yo sijere ke diferans sèks nan devlopman mikroglial (nan enflamasyon natirèl ak apre enflamasyon) ka kontribye nan diferans yo obsève nannewònarborization ak nimewo sinaps [63].

4.2. Epin Dendritik ak Devlopman sinaptik

Epin Dendritik yo se pwotèksyon manbràn mikwoskopik ki gen ladan lòj reseptif postsinaptik nan sinaps nan sèvo a.15]. Epin yo gen nerotransmeteur, neropeptides, reseptè, molekil siyal, chanèl ion, ak lòt pwoteyin ki patisipe nan transmisyon sinaptik. Dendrit ki fèk fòme manke sinaps ak epin. Pandan spinogenesis, pwosesyon dinamik mens ki sanble ak dwèt yo rele filopodia soti nan arbor dendritik la. Filopodia sa yo ka fòme sinaps ki pa matirite nan kontak ak axons; sinaps yo ka rive sou tout longè filopodium la ak nan baz li epi yo ka resevwa plizyè sinaps [64]. Pandan spinogenesis ap kontinye, longè ak frekans filopodia yo diminye, epi dendrit yo kòmanse pwodui epin ki gen fòm djondjon mens, boudi, epi ki gen matirite nan filopodia ki anile.65].

Fòmasyon kolòn vètebral dendritik sou newòn epinè swiv branch dendritik apre yon reta natirèl, ak kolòn vètebral frelikè detekte sou newòn nan ipokanp imen an nan 36 semèn nan jestasyon, yon tan kote plizyè branch dendritik yo prezan.50]. Fòmasyon kolòn vètebral gen anpil chans rive menm pi bonè nan cortical a, kòm sinaps yo ka detekte depi nan laj 27 semèn apre konsepsyon, sòti nan 3-10 sinaps / 100 um depann sou rejyon kortikal [60]. Dansite sinaptik la ogmante nan yon pik (~60 sinaps/100 um) nan anviwon 4 ane ki gen laj epi li bese pandan adolesans nan yon dansite adilt apeprè 35 sinaps/100 um.60]. Nan cortical sourit la, epin yo byen klè prezan nan eta frelikè anvan P10 ak vizib matirite pa P20.54]. Sinaps yo detekte soti nan P5, ogmante rapidman nan yon gwo kantite ki estab ant P10-17 [66]. Modèl fòmasyon sinaps yo varye nan tout sèvo a, kòmanse pi bonè nan kouch kortik enteryè (V, VI) konpare ak kouch ekstèn (II, III), apre devlopman andedan-deyò kortik la.60].