Pati 1: Huperzine A ak siyal molekilè neropwotektif li nan maladi alzayme a

Kontakte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Pls klike isit la pou pati 2

Maria Jesis Friedli 1 ak Nibaldo C. Inestrosa1,2,*

1Centro de Excelencia en Biomedicina de Magallanes (CEBIMA), Universidad de Magallanes,

Punta Arenas 6210427, Chile; mariajesusfriedli@gmail.com

2Departamento de Biología Cellular y Molecular, Centro de Envejecimiento y Regeneración (CARE-UC),

Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago 8331150, Chili

*Korespondans: ninestrosa@bio.puc.cl

Résumé: Huperzine A (HupA), yon alkaloid yo te jwenn nan bab panyòl klib Huperzia Serrata, yo te itilize pandan plizyè syèk nan medikaman popilè Chinwa pou trete demans. Efè alkaloid sa a yo te atribiye a kapasite li nan anpeche anzim cholinergy acetylcholinesterase (AChE), aji kòm yon inibitè acetylcholinesterase (AChEI). Fonksyon byolojik HupA yo te etidye tou de nan vitro ak nan vivo, ak wòl li nanneropwoteksyonparèt yon bon kandida terapetik pouMaladi alzayme a(AD). Isit la, nou rezime aneropwotektifefè HupA sou AD, ak yon anfaz sou entèraksyon li yo ak diferan avni siyal molekilè, tankou siyal Wnt, mekanis rejyon pre-ak pòs-synaptic (synaptotagmin, neuroligins), pwosesis la amiloid precursor pwoteyin (APP), amiloid la. - peptide (A) akimilasyon, ak pwoteksyon mitokondriyo. Objektif nou se bay yon apèsi entegre sou mekanis molekilè atravè HupA afekte AD.

Mo kle: maladi neurodegenerative; huperzine; AChEI; maladi alzayme a; potansyèl terapetik; neroenflamasyon

cistanches herba ka ede ak maladi alzayme a

1. Entwodiksyon

1. Entwodiksyon Pandan plizyè syèk, Huperzia Serrata te itilize nan medikaman tradisyonèl Chinwa sou non "Qian Ceng Ta" kòm yon tretman pou eskizofreni, enflamasyon, anfle, anpwazònman, doulè, ak pèt memwa [1–3]. Tout pwopriyete yo nan H. serrata yo te etidye entansif nan Lachin, ak pi fò nan aktivite a byolojik nan H. Serrata parèt yo dwe ki te koze pa molekil Huperzine A (HupA). HupA se yon konpoze alkaloid sesquiterpene enstore ki efektivman travèse baryè san-sèvo (BBB), aji kòm yon inibitè AChE melanje-konpetitif, revèsib, ak selektif [4-7] ak yon mwatye lavi 5 èdtan nan san an, ki rive. yon pik konsantrasyon nan apeprè 60 min nan imen, ak t 12 li yo te kalkile yo dwe apeprè 4-5 èdtan [8]. Non IUPAC li se (1R,9S,13E)-1-amino-13-etiliden-11-methyl-6-azatriciklo[7.3.1.02,7] Tribeca-2(7 ),3,10-te eseye-5-yon sèl. Avèk yon pwa molekilè 242.32 g / mol [9,10], HupA prezante yon seri konplèks konpozan estriktirèl: yon estrikti tricyclic kontra enfòmèl ant ak yon eskèlèt bicyclo [3.1.1] fusion ak yon bag -pyridone, yon ethylide exocyclic moyete, ak yon 3-pon kabòn ak yon gwoup -NH2. Estrikti molekilè konplèks ak inik sa a reprezante fonksyon byolojik enteresan ak estabilite segondè nan HupA [11], plis li rezilta nan prezantasyon Fifield elektwostatik kòrèk la pou lye ak AChE [12,13]. Estrikti ki genyen twa dimansyon nan AChE konplèks ak alkaloid nootropic [-]-HupA te rezoud nan Enstiti Syans Weizmann, pèp Izrayèl la [14]. Miyò, [-]-HupA [-]-HupA sentèz chimik inibit AChE ak efikasite menm jan ak molekil natirèl la [10], ak aktivite [plus ]-Hupa a AChE inhibitor (AChEI) se omwen 50-pliye mwens pisan pase sa ki natirèlman. ki fèt estereyoizomè [15].

Anzim AChE katalize idroliz nerotransmetè asetilkolin nan kolin ak asid acetic, kontwole retounen newòn kolinerjik yo nan yon eta repo [16]. Pifò nan aktivite AChE cortical prezan nan sèvo pasyan AD yo konnen yo sitou asosye ak nwayo amiloid plak senil [17,18]. Tetramer globulèr (G4) AChE ki prezan nan sistèm nève santral la (CNS) [19] (gade Figi 1), fòme yon konplèks toksik ki estab ak peptide amiloid-(A) pandan asanble li nan A filaments epi ogmante agregasyon an ak nerotoksisite nan fibril amiloid [20-22].

Figi 1. HupA se yon inibitè asetilkolinesteraz (AChEI). HupA gen yon pwa molekilè 242.32 g / mol epi li aji pa anpeche AChE. Nan CNS la, AChE prezan nan yon fòm tetrameric ancrage nan manbràn la, oswa "Globular Tetramer G4" (G4). HupA se prensipal konpoze byolojik nan H. Serrata, ki te itilize pou rezon medsin nan Lachin pou syèk. (AChE: asetilkolinesteraz; CNS: sistèm nève santral).

Kokalizasyon aktivite AChE ak plak amiloid nan sèvo a prezante nan yon modèl AD doub transjenik (sourit APPswe/PS1, gade anba a) (gade Figi 2). Li enteresan sonje ke HupA gen yon pi gwo puisans ak selektivite nan anpèchman pase AChEI yo preskri souvan galantamine, donepezil, tacrine, ak rivastigmine tou de nan vitro ak nan vivo [9,23].

Akòz aktivite ki pisan AChEI li yo, HupA yo itilize kòm yon tretman pou AD. Dapre Òganizasyon Mondyal Lasante (OMS), 135.5 milyon moun atravè lemond pral viv ak demans nan ane 2050. AD reprezante 65 pousan nan tout ka demans [24]. Li se yon maladi dejeneratif pwogresif newolojik ki afekte memwa, pami lòt fonksyon mantal [25-27]. Demans ki asosye ak vaskilè (VaD), nan lòt men an, ki te koze pa divès maladi serebwo vaskilè, tankou enfaktis serebral ak emoraji [28]. Kondisyon sa yo enpoze gwo depans monetè ak emosyonèl sou pasyan yo ak moun k ap bay swen yo. HupA apwouve kòm dwòg chwa pouMaladi alzayme a(AD) tretman nan Lachin ak kòm yon sipleman dyetetik nan Etazini [29,30], kòm konsomasyon ka amelyore patojèn AD [31].

Figi 2. AChE reyaji ak A nan plak amiloid. Thioflavin-S yo itilize pou tach plak amiloid. Fizyone deteksyon an nan plak amiloid ak nan aktivite AChE konfime kolokizasyon nan sèvo a nan yon modèl sourit APP/PS1 nan AD (AChE: acetylcholinesterase; APP: Amyloid precursor protein; PS1: presenilin 1).

Fonksyon byolojik HupA yo te etidye tou de nan vitro ak nan vivo. Revizyon prezan an gen pou objaktif pou bay yon pèspektiv entegre nanneropwotektifsiyal molekilè nan HupA nan demans, espesyalman nan AD.

cistanche pou vann sou efè amelyore memwa

2. HupA nan CNS la: Modulation nan kondisyon patolojik kritik

2.1. HupA Mediated Modulation nan Amyloid-8 PeptideToxicity

Youn nan karakteristik AD yo se akimilasyon A peptides (tou de oligomè ak fibril) ki asosye ak AChE pou fòme plak amiloid, ki pwodui lanmò selil newòn [20,21]. Laneropwotektifefè HupA se an pati medyatè pa yon rediksyon dòz-depandan nan akimilasyon amyloid subselilè nan cortical a ak ipokanp jan yo montre nan yon modèl doub sourit transjenik ki pote pwoteyin precursor amyloid Swedish-mutant (APP) ak efase nan exon 9 nan presenilin 1. (PS1) (li te ye tankou sourit APPswe/PS1) [32], byenke li enpòtan pou remake ke efè sa a rapòte absan nan sourit TgCRND8 [33]. Rediksyon sa yo rive nan nivo pwoteyin nan yon modulasyon ki depann de dòz aktivite a nan sit aktivite anzim APP-cleaving (BACE1), yon rediksyon nan ekspresyon PS1, ak yon ogmantasyon ki make nan klivaj yon-sekretaz, pwomosyon ki pa-. pwosesis amyloidogenic nan APP [32,34]. Yo te obsève yon amelyorasyon nan memwa travay espontane 68 pousan nan sourit APPswe/PS1 apre tretman HupA, byenke HupA pa sanble amelyore koyisyon nan sourit sovaj (WT) [35]. Nan kilti prensipal newòn kortikal, HupA amelyore neurotoksisite oligomerik A 42-pwovoke pa diminye akimilasyon entraselilè A 42 [36].

HupA modile aktivite glikojèn sintaz kinaz -3 (GSK-3), yon molekil santral nan sit entegrasyon ki gen rapò ak zèl (Wnt) siyal kaskad [32]. GSK -3 modile atravè fosforilasyon inhibitor [37], kidonk estabilize nivo yo nan -catenin nan sèvo a [26,34]. Tretman HupA ansanm diminye nivo pwoteyin tau hyperphosphorylate nan tou de cortical a ak ipokanp la, ki endike ke HupA gen efè pi lwen pase modulasyon kolinerjik.

An menm tan an, tretman HupA diminye chaj A nan omojèn mitokondriyo nan sèvo ak amelyore anfle mitokondriyo yo obsève nan sourit APPswe/PS1, byenke li pa gen okenn efè sou sourit WT [35]. Li te rapòte ke A akimilasyon lakòz malfonksyònman mitokondriyo, sa ki lakòz nerotoksisite. Tretman HupA retabli nivo adenozin trifosfat (ATP) epi redwi nivo espès oksijèn reyaktif (ROS) ogmante pa A 42 nan newòn, epi anpeche A 42-destabilizasyon medyatè manbràn mitokondriyo a [36]. Miyò, tretman HupA diminye akimilasyon A 42 nan fraksyon selilè ki anrichi mitokondri, men pa gen okenn efè enpòtan sou nivo manbràn oswa cytosol A 42, ki endike ke li egzèse yon efè espesifik mitokondriyo [36].

HupA amelyore tou A 25–35-apoptoz pwovoke. Analiz pwoteomik te montre ke HupA desann 29 pwoteyin, ki gen ladan pwoteyin timè p53, ki gen yon lyen dirèk ak apoptoz [37]. Nan yon sistèm ko-kilti nan selil souch neral ak mikroglia ki ekspoze a A 1–42, tretman HupA redwi pasyèlman sekresyon faktè enflamatwa interleukin-6 (IL{-6), faktè necrosis timè- (TNF-). ), ak pwoteyin enflamatwa makrofaj -1 (MIP{-1 ) [37]. HupA ogmante tou siyifikativman rapò ant lenfom selil B-2 (Bcl-2) ak Bcl-2-tankou pwoteyin 4 (Bax), sa ki lakòz yon amelyore rantabilite selil yo. Menm jan an tou, HupA dirèkteman aji sou selil microglial pou diminye ekspresyon sitokin ak chemokin [38]. Nan kilti astrosit prensipal yo, preinkubasyon HupA diminye domaj selil A 1-42-pwovoke, anpeche pik nan liberasyon p65 nan faktè nikleyè kappa-light-chain-enhancer nan selil B aktive (NF-kB) [39].

maca ginseng cistanche

2.2. HupA sou Demans

Plizyè etid te evalye benefis potansyèl HupA nan pasyan imen. Tretman HupA nan sijè imen ki soufri demans (AD oswa VaD) montre prèv amelyore koyisyon [4,28,40,41]. Li te rapòte tou ke uit semèn nan tretman HupA pou pasyan AD amelyore chanjman travay ak soulaje andikap mantal [42]. Benefis tretman HupA parèt lè w ap itilize zouti mezi tankou Mini-Mental State Exam (MMSE), AD Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-Cog)) oswa tès ADAS-noncognitive subscale (ki pa COG). Mezire ak zouti tankou Hasegawa Dementia Scale (HDS) oswa tès Wechsler Memory Scale (WMS) pa montre okenn amelyorasyon siyifikatif nan tretman HupA [24,25]. Rezilta sa yo te konfime nan yon esè klinik owaza kote tretman HupA nan pasyan VaD yo te amelyore anpil fonksyon mantal dapre tès MMSE ak Aktivite nan lavi chak jou (ADL), men se pa dapre nòt Clinical Dementia Rating (CDR) [24,28] . Sepandan, lòt esè konkli ke tretman HupA ta ka pi byen pase sikoterapi ak medikaman konvansyonèl pou pasyan VaD [4]. Yon ti jijman tès efè tablèt HupA nan pasyan AD yo te montre ke konsomasyon 0.2 mg HupA amelyore koyisyon ak memwa nan 58 pousan nan pasyan ki pa gen okenn efè segondè grav [43], ak yon faz II miltisant. , 3-esè owaza, doub-avèg kontwole plasebo, evalye kòm li gen bon jan kalite metodolojik segondè nan revizyon pita [4], te montre amelyorasyon kognitif enpòtan nan pasyan ki te resevwa 0.4 mg HupA de fwa pa jou. Remakabman, dòz sa a te byen tolere pou 24 semèn menm si pifò pasyan AD rapòte ke yo pa kapab tolere AChEI yo mache kounye a pou yon peryòd tan ki long [40,44]. Yon analiz ki pi resan konkli ke HupA amelyore koyisyon nan pasyan AD e ke efè li yo depann de dòz ak dire [45].

Gen kèk efè segondè idantifye nan esè klinik yo se takikardi, bradikardya, maltèt, rèv entans, kranp nan misk, ak artralji nan dòz segondè. Sa yo se efè segondè ki byen koni ki gen rapò ak sistèm kolinerjik [8,23]. Men, sa yo te evalye kòm ra ak twò grav, kidonk HupA rete yon dwòg ki byen tolere menm nan sijè ki rapòte entolerans ak lòt AChEIs [4,41]. Gen kèk nan efè segondè ki dekri yo ka bese pa fòmilasyon ralanti oswa pa stereoizomer sentetik HupA, ki gen pi fèb aktivite AChEI [11,46].

cistanche bienfaits pou memwa