Pati 2| Varyasyon jenetik enplike Plasma anjyopoyetin-2 nan devlopman nan sub-fenotip aksidan ren egi.
Mar 03, 2022
Pou plis enfòmasyon tanpri kontakte emily.li@wecistanche.com
Cistanche ka amelyore fonksyon ren
Diskisyon
Rechèch la pou jèn sansiblite nan AKI te anpeche pa eterojenite nan fenotip maladi klinik la. Sèvi akAKIsub-fenotip, nou te dekouvri ke yon varyant jenetik toupre jèn ANGPT2, rs2920656, se pwoteksyon kont devlopman nan AKI-SP2. Analiz kozal enferans sijere ke plasma ANG-2 konsantrasyon medyatè 41.5 pousan nan asosyasyon jenetik ant rs2920656 akAKI-SP2risk nan sijè ki gen zansèt Ewopeyen an. Anplis de sa, eksperyans in vitro te demontre ke alèl minè nan rs2920656 ka mennen nan pi ba ANG-2 lage pwoteyin paselil andothelial ren moun. Anplis de sa, plasma ANG-2 se yon ti kras vrèman efase, ki sijere ke elve plasma ANG-2 konsantrasyon yo pa gen anpil chans rive nanrenblesi. An jeneral, rezilta sa yo bay.
prèv ki montre plasma ANG-2 jwe yon wòl mekanik nan repons lame a nan maladi grav ki mennen nan AKI-SP2. Efò pou vize aks Ang-Tie2 ka limite severite AKI ak rezilta nan move rezilta klinik [35]. Jèn ANPT2 a se 100 pousan enbrike nan jèn microcephalin (MCPH1). Mitasyon nan jèn MCPH1 yo te asosye ak maladi neurogenesis ak karsinom selil ren [36]. Nou te montre ke rs2920656 se yon variant entwonik nan MCPH1 ki kontwole konsantrasyon plasma ANG-2. Etid anvan yo te idantifye varyant jenetik nan MCPH1 [37] ak ANGPT2 [38] ki asosye ak konsantrasyon ANG-2. Li posib tou ke rs2920656 enfliyanse ekspresyon MCPH1. Sepandan, nan konesans nou, pa gen okenn wòl pou MCPH1 nan egi oswa kwonikmaladi renoswa yo te dekri blesi vaskilè. Kontrèman, plizyè etid pre-klinik ak klinik te demontre wòl enpòtan nan plasma ANG-2 nan devlopman AKI [16, 39, 40].
Rapò miltip yo te enplike biomarkers plasma nan fonksyon andotelyal nan fizyopatoloji nan AKI [39, 41, 42]. ANG-1 ak -2 se faktè kwasans endothelial vaskilè ki tou de mare ak reseptè endothelial tirozin kinaz (Tie-2) men ki gen aktivite ki depann de kontèks [43]. ANG-1 lage pa perisit ak plakèt epi li se yon agonist pou reseptè Tie-2. ANG-1 se pwoteksyon nan estabilize andotelyom la ak anpeche flit kapilè mikrosirkulatwa, yon mak karakteristik AKI [44]. Kontrèman, ANG-2 anjeneral aji kòm yon antagonis nan reseptè Tie{-2 epi li ankouraje pèmeyabilite andotelyal [45] ak enflamasyon [46, 47]. Jèn ANGPT2 kode pou sikile ANG-2, ki soti nan selil andotelyo pandan yon estimilis enflamatwa. Etid sou bèt yo montre ke anpèchman ANG-2 obligatwa, ogmante ANG-1 konsantrasyon [41, 44], oswa aktivasyon Tie{-2 [46] diminye koule andotelyal ak pwoteje kont AKI. Ansanm etid sa yo enplike yon wòl mekanistik aks ANG-Tie2 nan AKI. Isit la nou demontre regilasyon jenomik plasma ANG-2 kòm yon lòt pyès ki sipòte wòl kozatif ANG-2 nan devlopman yon fòm grav AKI, AKI-SP2.
Asosyasyon fò ant plasma ANG-2 ak devlopman AKI-SP2 poze kesyon si ANG-2 sanble ak kreyatinin: filtre pa la.renak nivo ki wo yo se tou senpleman refleksyon nan diminye filtraj ren. Pou demontre ke konsantrasyon plasma ANG-2 yo pa senpleman yon makè men ki lakòz devlopman nan AKI grav, nou bay de liy prèv. Premyèman, lè l sèvi avèk analiz enferans kozatif jenetik, nou montre ke varyasyon jenetik toupre jèn ANGPT2 la asosye ak konsantrasyon plasma ANG-2 ak devlopman AKI-SP2. Dezyèmman, kontrèman ak kreyatinin (113 Da), ANG-2 (57,000 Da) se yon gwo molekil ki pa gen anpil chans pou yo filtre regilyèman nan glomerulus la. Nan yon popilasyon ki malad grav, nou te demontre clearance ren minim nan ANG-2. Kidonk, elevasyon nan konsantrasyon plasma ANG-2 yo pa gen anpil chans akòz diferans ki genyen nan filtraj ren yo epi, olye de sa, ka patisipe nan fizyopatoloji AKI nan pasyan ki malad grav.
Li enpòtan pou sonje ke varyant jenetik endividyèl yo gen anpil chans gen ti efè jeneral sou devlopman maladi paske AKI gen anpil chans yon maladi polijenik. Fòs analiz sa a se idantifikasyon yon variant jenetik ki sipòte ANG{{0}} kòm kozatif nan devlopman AKI. Menm varyant ak gwosè efè modès bay opòtinite pou envestigasyon nan potansyèl nouvo chemen kozatif lè l sèvi avèk analiz medikaman jenetik. Pou egzanp, maladi kadyovaskilè, menm jan ak AKI, se yon karakteristik polijenik ak anpil varyant jenetik chak eksplike yon ti pwopòsyon nan risk la. Kèlkeswa, twa SNP ki eksplike sèlman 0.4 a 2 pousan nan divèjans nan nivo pwoteyin c-reyaktif pèmèt detèminasyon an ke pwoteyin c-reyaktif pa te kozatif nan devlopman nan maladi vaskilè ischemik [48], ak rezilta sa yo te konfime nan etid ki vin apre. [49].
Travay nou genyen plizyè fòs. Premyèman, nou te itilize sub-fenotip AKI pou ogmante presizyon nan definisyon fenotip ak maksimize gwosè echantiyon pou dekouvri varyant jenetik. Dezyèmman, analiz enferans kozatif sijere ke 41.5 pousan nan rs2920656-risk ki asosye pou devlope AKI-SP2 eksplike pa nivo plasma ANG-2. Sa bay prèv klinik, pou konstwi sou travay etid sou bèt yo, ke modulasyon konsantrasyon plasma ANG-2 ka amelyore rezilta nan AKI ki asosye ak maladi grav. Twazyèmman, pou konsidere potansyèl konfonn rezidyèl ak konekte Ang-2 pwodiksyon an espesyalmanrenselil endothelial yo, nou te konplete eksperyans in vitro lè l sèvi avèk HKMECs. Katriyèmman, lè l sèvi avèk yon kowòt ICU inik ak echantiyon koleksyon pipi kwonometre ak anvan ak apre echantiyon plasma, nou te kapab demontre ke kantite minimòm plasma ANG-2 yo filtre pa la.ren. Kidonk, asosyasyon an fò nan ANG-2 akespesifik nan renrezilta yo gen anpil chans pa konfonn pa pwoblèm nan kozalite ranvèse.
Etid nou an gen limit. Gwosè echantiyon nou an te relativman piti. Sepandan, karakteristik byen defini quantitative nou an (AKI-SP2) pèmèt nou idantifye yon asosyasyon jenetik ak kantite limite pasyan ki malad grav ak AKI. Dezyèmman, analiz yo te limite a sa sèlman pasyan ki gen zansèt Ewopeyen yo nan lòd yo diminye melanj jenetik, maksimize pouvwa, ak akòz diferans ki genyen nan frekans alèl nan mitan orijin etnik. Travay nan lavni garanti pou etidye popilasyon etnik altènatif pou detèmine si varyasyon jenomik menm jan an enfliyanse konsantrasyon plasma ANG-2. Twazyèmman, pandan ke te gen yon tandans nan pi ba ANG-2 mezi nan PTECs ak alèl minè a, rezilta yo pa t 'estatistik enpòtan. Sepandan, echantiyon imen yo difisil pou jwenn, e menm avèk yon ti gwosè echantiyon nou te wè yon direksyon ki konsistan. Katriyèmman, akòz inik done sa a, nou pa t kapab jwenn yon popilasyon pasyan ki sanble pou repwodui rezilta nou yo. Ansanm done nou an te gen ladan pasyan ki byen fenotip ak AKI, ak done jenomik, plasma ak rezilta klinik yo. Sepandan, nan kat popilasyon endividyèl ki enkli nan iSPAAR te gen yon direksyon ki konsistan ant rs2920656 ak devlopman AKI-SP2. Travay nan lavni garanti pou konprann enfliyans rs2920656 sou devlopman sub-fenotip ak rezilta klinik espesifik AKI.
Konklizyon
An rezime, nou idantifye yon varyant jenetik toupre jèn ANGPT2 ki asosye ak konsantrasyon plasma ANG-2 ak devlopman AKI-SP2 nan mitan yon popilasyon ki malad grav. Nou menm tou nou teste asosyasyon sa a atravè etid yo te konplete nan HKMECs. Konklizyon nou yo sijere ke plasma ANG-2 jwe yon wòl kozatif nan devlopman AKI-SP2 e kwè efò pou vize aks Ang-Tie2 ka anpeche devlopman move rezilta klinik yo.
Referans
1. Clermont G, Acker CG, Angus DC, Sirio CA, Pinsky MR, Johnson JP. Ensifizans ren nan ICU a: konparezon enpak nan ensifizans renal egi ak maladi ren nan fen etap sou rezilta ICU.renEnt. 2002;62:986–96.
2. Ishani A, Xue JL, Himmelfarb J, Eggers PW, Kimmel PL, Molitoris BA, et al. Egirenblesi ogmante risk pou ESRD nan mitan granmoun aje. J Am Soc Nephrol JASN. 2009;20:223–8.
3. Coca SG, Yusuf B, Shlipak MG, Garg AX, Parikh CR. Risk alontèm pou mòtalite ak lòt rezilta negatif apre egirenblesi: yon revizyon sistematik ak meta-analiz. Am J Kidney Dis Off J NatlrenJwenn. 2009;53:961–73.
4. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Egirenblesi ak kwonikrenmaladi kòm sendwòm konekte. N Engl J Med. 2014;371:58–66.
5. Stafford-Smith M, Li YJ, Mathew JP, Li YW, Ji Y, Phillips-Bute BG, et al. Genome-lajè etid asosyasyon nan blesi ren egi apre operasyon grèf kontoune kowonè idantifye loci sansiblite. Kidney Int. 2015;88:823–32.
6. Zhao B, Lu Q, Cheng Y, Belcher JM, Siew ED, Leaf DE, et al. Yon etid asosyasyon nan tout genòm pou idantifye polimorfism sèl-nukleotid pou aksidan ren egi. Am J Respir Crit Care Med. 2016;195:482–90.
7. Barasch J, Zager R, Bonventre JV. Agi blesi nan ren: yon pwoblèm nan definisyon. Lancet Lond Engl. 2017;389:779–81.
8. Copeland KT, Checkoway H, McMichael AJ, Holbrook RH. Patipri akòz move klasifikasyon nan estimasyon risk relatif. Am J Epidemiol. 1977;105: 488–95.
9. Sioux V, González JR, Bouzigon E, Curjuric I, Boudier A, Imboden M, et al. Eterojenite jenetik nan fenotip opresyon idantifye pa yon apwòch gwoupman. Eur Respir J. 2014;43:439–52.
10. Bhatraju PK, Zelnick LR, Herting J, Katz R, Mikacenic C, Kosamo S, et al. Idantifikasyon sub-fenotip blesi nan ren ak diferan siyati molekilè ak repons a terapi vazopresin. Am J Respir Crit Care Med. 2018;199:863–72.
11. Russell JA, Walley KR, Singer J, Gordon AC, Hébert PC, Cooper DJ, et al. Vasopressin kont perfusion norepinephrine nan pasyan ki gen chòk septik. N Engl J Med. 2008;358:877–87.
12. Wu X, Guo R, Chen P, Wang Q, Cunningham PN. TNF pwovoke enflamasyon kaspase-depandan nan selil endothelial ren yo atravè yon mekanis kinaz kinaz chèn limyè rho- ak myosin. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;297:F316–26.
13. Xu C, Chang A, Hack BK, Eadon MT, Alper SL, Cunningham PN. Domaj TNF-medyatè nan andotelyòm glomerulè a se yon detèminan enpòtan nan aksidan ren egi nan sepsis. Kidney Int. 2014;85:72–81.
14. Cunningham PN, Dyanov HM, Park P, Wang J, Newell KA, Quigg RJ. Ensifizans renal egi nan andotoksemi se koze pa TNF aji dirèkteman sou TNF reseptè -1 nan ren an. J Immunol. 2002;168:5817–23.
15. Han S, Lee SJ, Kim KE, Lee HS, Oh N, Park I, et al. Amelyorasyon nan sepsis pa TIE2 aktivasyon-induit pwoteksyon vaskilè. Sci Transl Med. 2016;8:335ra55.
16. Parik SM. Aks siyal Angiopoietin-Tie2 nan enflamasyon sistemik. J Am Soc Nephrol JASN. 2017;28:1973–82.
17. Wei Y, Tejera P, Wang Z, Zhang R, Chen F, Su L, et al. Yon varyant jenetik missense nan LRRC16A/CARMIL1 amelyore siviv sendwòm detrès respiratwa egi lè li diminye kantite plakèt. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195:1353–61.
18. Trinder M, Genga KR, Kong HJ, Blauw LL, Lo C, Li X, et al. Cholesteryl Ester transfè pwoteyin enfliyanse nivo lipoprotein wo-dansite ak siviv nan Sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2019;199:854–62.
19. Reilly JP, Wang F, Jones TK, Palakshappa JA, Anderson BJ, Shashaty MGS,
et al. Plasma anjyopoyetin -2 kòm yon makè potansyèl kozatif nan devlopman ARDS ki asosye ak sepsis: prèv ki soti nan randomizasyon Mendelian ak analiz medyasyon. Swen Entansif Med. 2018;44:1849–58.
20. Bhatraju PK, Mukherjee P, Robinson-Cohen C, O'Keefe GE, Frank AJ,
Christie JD, et al. Subfenotip blesi nan ren egi ki baze sou
trajectoire kreyatinin idantifye pasyan ki gen plis risk pou yo mouri. Crit Care Lond Engl. 2016;20:372.
21. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, Matthay MA, Brower RG, Carson S, Douglas IS, Eisner M, et al. Owaza, plasebo-kontwole esè klinik nan yon aerosolized2-agonist pou tretman blesi nan poumon egi. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184:561–8.
22. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (Ards) Clinical Trials Network, Wheeler AP, Bernard GR, Thompson BT, Schoenfeld D, Wiedemann HP, et al. poumon-atè kont katetè venn santral pou gide tretman blesi nan poumon egi. N Engl J Med 2006;354:2213–2224.
23. Rice TW, Wheeler AP, Thompson BT, de Boisblanc BP, Steingrub J, Rock P, et al. Enteral omega-3 asid gra, asid gama-linolenik, ak sipleman antioksidan nan blesi nan poumon egi. JAMA. 2011;306:1574–81.
24. Gong MN, Zhou W, Williams PL, Thompson BT, Pothier L, Christiani DC. Polimòfis nan jèn lektin -2 ki lye mannoz la ak sendwòm detrès respiratwa egi. Crit Care Med. 2007;35:48–56.
25. Liu KD, Glidden DV, Eisner MD, Parsons PE, Ware LB, Wheeler A, et al. Valè prediksyon ak patojèn biomarkers plasma pou aksidan ren egi nan pasyan ki gen blesi nan poumon egi. Crit Care Med. 2007;35:2755–61.
26. Liu KL, Lee KT, Chang CH, Chen YC, Lin SM, Chu PH. Gwo tronbomodulin plasma ak anjyopoyetin-2 predi devlopman nan blesi ren egi nan pasyan ki gen enfaktis myokad egi. Crit Care Lond Engl. 2014;18:R100.
27. Siew ED, Matheny ME, Ikizler TA, Lewis JB, Miller RA, Waitman LR, et al. Souvan itilize ranplasan pou fonksyon ren debaz afekte klasifikasyon ak pronostik aksidan nan ren egi. Kidney Int. 2010;77:536–42.
28. Howie BN, Donnelly P, Marchini J. Yon metòd entitasyon jenotip fleksib ak egzat pou pwochen jenerasyon etid asosyasyon genomic-lajè. PLoS Genet. 2009;5:e1000529.
29. Marchini J, Howie B. Genotype imputation pou etid asosyasyon genomic-lajè. Nat Rev Genet. 2010;11:499–511.
30. Lee PH, Bergen SE, Perlis RH, Sullivan PF, Sklar P, Smoller JW, et al. Modifikatè ak analiz espesifik subtip nan etid asosyasyon antye-genom: yon fondasyon chans. Hum Hered. 2011;72:10–20.
31. Bhatraju P, Hsu C, Mukherjee P, Glavan BJ, Burt A, Mikacenic C, et al. Asosyasyon ant polimorfism nukleotid sèl nan chemen FAS la ak aksidan ren egi. Crit Care Lond Engl. 2015;19:368.
32. Yeboah J, Delaney JA, Nance R, McClelland RL, Polak JF, Sibley CT, et al. Medyasyon nan efè faktè risk kadyovaskilè atravè maladi vaskilè subklinik: etid milti-etnik nan ateroskleroz. Arterioscler Tromb Vasc Biol. 2014;34:1778–83.
33. Kosuke Imai, Luke Keele, Teppei Yamamoto. Idantifikasyon, Enferans, ak analiz sansiblite pou efè medyasyon kozal. JSTOR. 2010;25:51–71.
34. Skol AD, Scott LJ, Abecasis GR, Boehnke M. analiz jwenti pi efikas pase analiz ki baze sou replikasyon pou etid asosyasyon de-etap genomic-lajè. Nat Genet. 2006;38:209–13.
35. Higgins SJ, Purcell LA, Silver KL, Tran V, Crowley V, Hawkes M, et al. Deregleman anjyopoyetin-1 jwe yon wòl mekanis nan patojèn nan malarya serebral. Sci Transl Med. 2016;8:358ra128.
36. Pulvers JN, Journiac N, Arai Y, Nardelli J. MCPH1: yon fenèt nan devlopman nan sèvo ak evolisyon. Front Cell Neurosci. 2015 [site 2019 Mar 19];9.
37. Lieb W, Chen MH, Larson MG, Safa R, Teumer A, Baumeister SE, et al. Etid asosyasyon nan tout genòm pou faktè kwasans andotelyo. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8:389–97.
38. Meyer NJ, Li M, Feng R, Bradfield J, Gallop R, Bellamy S, et al. Variant jenetik ANGPT2 ki asosye ak chòk ki asosye ak blesi egi nan poumon ak chanjman anjyopoyetin plasma -2 rapò izofòm. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:1344–53.
39. Jongman RM, van Klarenbosch J, Molema G, Zijlstra JG, de Vries AJ, van Meurs M. Angiopoietin/Tie2 Dysbalance asosye ak blesi nan ren egi apre operasyon kadyak ki ede pa kontoune kadyopulmonè. PLoS Youn. 2015;10:e0136205.
40. Robinson-Cohen C, Katz R, Price BL, Harju-Baker S, Mikacenic C, Himmelfarb J, et al. Asosyasyon makè disregulasyon andotelyal Ang1 ak Ang2 ak blesi nan ren egi nan pasyan ki malad grav. Crit Care Lond Engl. 2016;20:207.
41. David S, Park JK, van Meurs M, Zijlstra JG, Koenecke C, Schrimpf C, et al. Administrasyon egi nan Angiopoyetin recombinant-1 amelyore sendwòm malfonksyònman miltip-ògàn ak amelyore siviv nan sepsis murin. Sitokin. 2011;55:251–9.
42. Kümpers P, Hafer C, David S, Hecker H, Lukasz A, Fliser D, et al. Anjyopoyetin-2 nan pasyan ki bezwen terapi ranplasman ren nan ICU a: relasyon ak aksidan ren egi, sendwòm malfonksyònman miltip ògàn, ak rezilta. Swen Entansif Med. 2010;36:462–70.
43. Yuan HT, Khankin EV, Karumanchi SA, Parikh SM. Anjyopoyetin 2 se yon agonist pasyèl/antagonis nan siyal Tie2 nan andotelyom la. Mol selil Biol. 2009; 29:2011–22.
44. Kim DH, Jung YJ, Lee AS, Lee S, Kang KP, Lee TH, et al. COMP-angiopoietin- 1 diminye blesi egi nan ren lipopolysakarid. Kidney Int. 2009;76:1180–91.
45. Felcht M, Luck R, Schering A, Seidel P, Srivastava K, Hu J, et al. Anjyopoyetin- 2 diferan kontwole anjyogenesis atravè TIE2 ak siyal entegrin. J Clin Invest. 2012;122:1991–2005.
46. Fiedler U, Reiss Y, Scharpfenecker M, Grunow V, Koidl S, Thurston G, et al. Anjyopoyetin-2 sansibilize selil andothelial yo nan TNF-alfa epi li gen yon wòl enpòtan nan endiksyon enflamasyon. Nat Med. 2006;12:235–9.
47. Higgins SJ, De Ceunynck K, Kellum JA, Chen X, Gu X, Chaudhry SA, et al. Tie2 pwoteje vaskilè a kont fòmasyon tronbis nan enflamasyon sistemik. J Clin Invest. 2018;128:1471–84.
48. Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Jensen JS, Grande P, Sillesen H, Nordestgaard BG. Jenetikman elve pwoteyin C-reyaktif ak maladi vaskilè ischemik. N Engl J Med. 2008;359:1897–908.
Kolaborasyon Faktè Risk Emerging; Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, Pepys MB, Thompson SG, Collins R, Danesh J. C-reyaktif pwoteyin konsantrasyon ak risk pou maladi kè kardyovaskulèr, konjesyon serebral, ak mòtalite: yon meta-analiz patisipan endividyèl. Lancet. 2010;375(9709):132-40