Résumé

Background: Doub fosfataz espesifik (DUSP) fè pati yon fanmi fosfataz pwoteyin tirozin ki dephosphorylate serin / treonin ak rezidi tirozin. Nan dènye deseni yo, DUSP yo te enplike nan divès aktivite fizyolojik ak patolojik. Anplis de sa nan mitogen-aktive pwoteyin kinas (MAPKs) kòm substrats pi gwo, lòt pwoteyin, ak substrats ki pa pwoteyin yo ka dephosphorylate pa DUSPs. Yo te jwenn règleman aberan nan DUSP nan yon varyete maladi tankou kansè, maladi newolojik, ak maladi ren, ki sijere patisipasyon DUSP yo nan patojèn maladi.

Rezime: Atik sa a revize karakteristik jeneral DUSP yo ak pwogrè rechèch nan domèn maladi ren, tankou nefropati dyabetik, nefropati ipèrtansif, maladi ren kwonik, blesi nan ren egi, ak nefrit lupus. Piske fonksyon prensipal byochimik DUSP yo se dephosphorylate aktivite MAPK, redwi DUSP yo jwenn nan modèl maladi ren, tandiske ekspresyon fòse DUSP yo ranvèse manifestasyon maladi, ki te konfime pa modèl transjenik oswa knockout.

Mo kle: Doub-espesifik fosfataz; Dephosphorylate; Mitogen-aktive kinaz pwoteyin; maladi ren;Sipleman Cistanche

Klike la a pou jwennSipleman nan ren-Cistanche tubulous

Entwodiksyon

Fosforilasyon revèsib pwoteyin, yon mwayen enpòtan nan modifikasyon apre tradiksyon, kontwole aktivite byolojik la epi li enplike nan divès pwosesis fizyopatolojik nan ekaryot. Omeyostaz entraselilè fosforilasyon pwoteyin kenbe pa sèten kinaz pwoteyin ak fosfataz pwoteyin, tou depann de anviwònman entraselilè ak ekstraselilè. Ekaryot gen yon varyete de kinaz pwoteyin ki gen fonksyon se fosforil substra pwoteyin nan résidus espesifik asid amine. Youn nan kinaz ki pi koni se kaskad pwoteyin kinaz mitogen-aktive (MAPK), ki fòme ak yon etalaj lineyè twa kinaz. Anplis de sa, anpil fosfataz pwoteyin netralize youn ak lòt ak kinaz. Ki baze sou resanblans estriktirèl ak substra yo, fosfataz pwoteyin yo ka klase kòm fosfataz serin / treonin (egzanp, PP2A) ak fosfataz pwoteyin Tyr (egzanp, PTP-SL [1]). Pami PTP yo, fosfataz doub espesifik (DUSP) te atire atansyon chèchè yo, epi yo te eksplore anpil wòl ak mekanis yo nan divès modèl maladi [2].

DUSP yo konnen tou kòm MAPK-espesifik fosfataz (MKPs), ak premye manm nan, DUSP1/MKP1, te dekouvri an 1992 [3]. Kòm non an implique, DUSP yo posede aktivite byolojik tou de serin/threonine fosfataz ak Tyr fosfataz. Sepandan, aktivite katalitik yo pou Tyr fosfataz se pi fò pase sa yo ki nan Ser / Thr fosfataz. Se poutèt sa, DUSP enkli nan superfami PTP. Nan dènye ane yo, ak pwogrè nan rechèch sou DUSP yo, yo te rekonèt wòl regilasyon strik nan fosforilasyon selilè revèsib, ki bay nouvo lide pou devlopman, pwogresyon, ak estrateji prevansyon maladi tankou kansè, maladi sistèm iminitè, ak newolojik. maladi [4,5]. Nan revizyon sa a, nou pral konsantre sou fonksyon DUSP yo nan maladi ren yo.

Klasifikasyon ak Fonksyon DUSP yo

Estriktirèl, domèn estriktirèl katalitik DUSP yo gen yon motif konsève HCxxGxxR [6]. Dapre estrikti, aktivite katalitik, ak substra, DUSP yo ka divize an sougwoup sa yo: (i) MAPKs; (ii) DUSP atipik; (iii) fosfataz ak fosfataz pwoteyin omològ tensin; (iv) sik divizyon selilè 14 fosfataz (CDC14s); (v) fosfataz elastin ak (vi) fosfataz nan fwa a rejenerasyon. Pami gwoup sa yo, manm 2 premye gwoup yo gen doub espesifik pou fonksyon tirozin ak treonin fosfataz. Se poutèt sa, manm sa yo konsidere kòm DUSPS konvansyonèl (Tablo 1) epi yo pral diskite nan pwochen seksyon an

Mitogen-aktive Pwoteyin Kinaz

Chemen MAPK a kontwole anpil pwosesis selilè, tankou pwopagasyon selilè, diferansyasyon, migrasyon, siviv, ak apoptoz. Siyal MAPK aberan ki asosye ak anpil maladi imen [7,8]. chemen MAPK a kapab aktive pa yon varyete de stimuli, kinaz, ak lòt anzim. Siyal MAPK gen yon kaskad 3-niveau ki gen ladan MAP kinaz), MAP kinaz, ak MAPK. gen twa wout prensipal MAPK, kinaz extraselilè reglemante 1 ak 2 (ERK1/2), ak c-Jun - N-terminal kinases (Chemen MAPK yo kontwole negatif pa MKP yo, ki dephosphorylate substrats MAPK aktif yo. Pou dat, pa gen okenn esè klinik inhibiteurs MAPK oswa dwòg ki gen rapò ak tretman maladi imen akòz ensètitid nan efikasite oswa prezans nan efè negatif potansyèl.Baze sou rezilta yo nan syans inibitè MAPK aktyèl yo, tretman klinik ki vize molekil en nan chemen MAPK yo pi bon pase moun ki vize molekil en.Se poutèt sa, MPK yo gen aplikasyon potansyèl nan medikaman translasyonèl.

Fanmi MPK gen 10 manm. Chak manm konsiste de yon domèn estriktirèl n-tèminal MAPK-obligatwa (MKB) ak yon domèn katalitik DUSP c-tèminal konsève. motif entèraksyon kinaz nan domèn estriktirèl MKB detèmine espesifik anzim atravè entèraksyon debakadè ak MAPK [9]. Miyò, tou de MAPK fosforil ak non fosforil ka mare nan MPKs [10]. Lè yo atache MAPK, konfòmasyon pwoteyin MPK yo chanje, sa ki ogmante aktivite katalitik MKP yo.

Dapre distribisyon selilè manm MPK yo, yo ka divize an twa gwoup: (1) MPK nikleyè, ki gen ladan DUSP1/MKP1, DUSP2, DUSP4/MKP2 ak DUSP5; (2) MPK sitoplasmik, ki gen ladan DUSP6/ MKP3, DUSP7, DUSP9/MKP4; (3) MPK nikleyè ak sitoplasmik, ki gen ladan DUSP8, DUSP10/MKP5 ak DUSP16/MKP7. Malgre ke MPKs sa yo te rapòte pou dephosphorylate MAPKs, substrats MPK yo pa te byen presi. preferans substra MPK yo gen rapò ak nati sit la obligatwa ak kalite selil ak pwoteyin echafodaj MAPK yo [11].

Èrb Cistanche

DUSP atipik

Atipik DUSP se estriktirèl menm jan ak MPK. Pwoteyin sa yo anjeneral pi piti pase MPK. DUSP atipik yo genyen domèn katalitik DSP men yo manke domèn estriktirèl MKB n-tèminal. Anplis de sa, gen kèk manm ki genyen domèn estriktirèl CH2, domèn estriktirèl ki gen idrat kabòn, ak rejyon ki rich ak arjinin oswa pwolin. Nan tisi mamifè yo, gen apeprè 20 manm nan DUSP3, DUSP11, DUSP12, DUSP13, DUSP14, DUSP15, DUSP18, DUSP19, DUSP21, DUSP22, DUSP23, DUSP26, DUSP27, DUSP28, EPM2A dekstran fosfataz, fosfataz fosfatazyn, fosfataz, fosfataz, fosfataz,,,,,,. ak 5 '-phosphatase, serine/threonine/tyrosine entèraksyon pwoteyin. Sepandan, dapre analiz filogenetik [12], DUSP atipik sa yo sòti nan yon zansèt komen.

Kòm DUSPs atipik yo manke domèn espesifik MKB estriktirèl nan MKPs, substrats egzak yo rete ensèten. Pami manm DUSP atipik sa yo, yo rapòte DUSP14/MKP6 ak DUSP26/MKP8 yo mare ak MAPK yo epi kontwole chemen siyal yo. Anplis de MAKPs, DUSP atipik yo ka aji tou sou lòt substrats pwoteyin fosforil. Anplis de sa, yo ka dephosphorylate substra ki pa pwoteyin, tankou RNA oswa lipid. Pou egzanp, DUSP11 gen aktivite fosfataz intrinsèques, ak aktivite mRNA trifosfataz li yo pi gran pase sa yo ki nan fosfataz pwoteyin [13]. Anplis de sa, DUSP atipik yo ka aji kòm pwoteyin echafodaj ak fasilite entèraksyon an nan pwoteyin siyal [14]. Kidonk, DUSP atipik yo gen yon pakèt espesifikasyon substra ak plizyè fonksyon fizyolojik.

Ekspresyon ak Règleman DUSP nan ren

Pi gwo eleman selilè nan ren an gen ladan selil epitelyal tubulaires, selil thylakoid, podosit, ak selil entèstisyèl, ki pi souvan etidye nan modèl maladi ren. Nan glomerulus la, eleman prensipal la se selil tilakoid yo, ki reprezante apeprè 30 - 40 pousan nan selil total yo [15].DUSP yo eksprime nan diferan nivo nan diferan kalite selil ren yo. Selil epitelyal tubulaires ren yo se kalite selil ki pi abondan nan ren an e jèn sa yo, ki gen ladan DUSP1/MKP1, DUSP4/MKP2, ak DUSP7, yo te rapòte ke yo eksprime nan selil tubulaires in vivo anba divès modèl maladi ren oswa nan liy selil imòtalize. tankou HK-2. Anplis de sa, DUSP1 / MKP1 ak DUSP10 / MKP5 yo eksprime nan selil thylakoid ren, ak DUSP4 / MKP2 ak DUSP6 / MKP3 yo eksprime nan podosit [16,17]. Anplis de sa, selil vaskilè nan ren an, tankou selil vaskilè nan misk lis (VSMCs), eksprime tou DUSPs.

Yo rapòte ke DUSP1/MKP1 ak DUSP5 yo eksprime nan VSMC yo epi yo ka jwe yon wòl nan maladi ren ki gen rapò ak tansyon wo. Miyò, selil iminitè rezidan nan ren an tankou selil t, selil b, ak monosit ka eksprime DUSPs [18,19]. Malgre ke ekspresyon kèk manm nan DUSP yo te revele ak konpare anba modèl maladi sa yo, ekspresyon jèn nan pifò manm yo pa konnen. Anplis de sa, yo pa konnen nivo ekspresyon egzak DUSP yo. Dènyèman, sekans sèl-selil te ofri posiblite pou konpare nivo ekspresyon jèn endividyèl yo. Dapre done Atlas Pwoteyin Imèn yo, nivo ekspresyon DUSP yo ka klase abitrèman an kat gwoup. dUSP23 fè pati gwoup ekspresyon anwo nan syèl la, DUSP1/MKP1, DUSP6/MKP3, DUSP3, DUSP11, DUSP15, DUSP24/serine/threonine/tyrosine interaction pwoteyin l1, pwoteyin tirozin fosfataz mitokondriyo 1 fè pati gwoup ekspresyon modere. DUSP13, DUSP21, ak DUSP27 yo pa eksprime nan ren an, ak manm yo sou bò gòch fè pati gwoup la ba-espresyon. Se poutèt sa, ekspresyon jèn DUSP yo bezwen plis envestige, espesyalman nan modèl maladi.

Standardize Cistanche

Ekspresyon jèn ak aktivite fosfataz DUSP yo ka kontwole pa transkripsyon jèn, règleman tradiksyon, modifikasyon pwoteyin, oswa estabilite pwoteyin. Yo te jwenn ekspresyon aberan nan DUSP nan diferan modèl kote règleman DUSP yo ka rive nan nivo transkripsyon an. Pou egzanp, tou de DUSP1 / MKP1 pwoteyin ak nivo mRNA yo te downregulated nan tisi ren dyabetik [20]. Menm jan an tou, dyabèt ak gwo glikoz ekspoze redwi ekspresyon DUSP4 / MKP2 nan nivo transkripsyon nan selil pye kiltive ak glomeruli, ki te lakòz aktivite amelyore p38 ak JNK.

Kòm espere, transkripsyon DUSP yo ka reglemante pa mwayen epigenetik tankou methylation ADN, anplis lòt faktè transcription enpòtan. Kounye a, metilation ADN anjeneral reprezante yon makè epigenetik ki reprime ekspresyon jèn. ipèmetilasyon nan rejyon pwomotè DUSP yo mennen nan ekspresyon redwi, ki te demontre nan anpil kalite selil. Siyifikativman redwi ekspresyon nan DUSP1 / MKP1 nan liy selil kansè nan tete ak timè tete anvayisan yo te jwenn ki asosye ak methylation ADN pa analiz PCR methylation-espesifik, ak methylation pwomotè DUSP1 / MKP1 ka yon potansyèl biomarker kansè nan tete pou malfezan tete [21] . Menm jan an tou, Tögel et al [22] te jwenn ke DUSP5 te methylated nan kansè kolorektal ak CMP segondè, byenke chanjman epigenetik sa a poukont li pa t 'kapab eksplike ekspresyon nan DUSP5 redwi nan selil kansè yo. Anplis de metilation ADN, modifikasyon histon yo patisipe tou nan règleman DUSP yo. Modifikasyon yo enkli asetilasyon histon, metilation, ak fosforilasyon, ak efè a sou ekspresyon jèn depann sou nati modifikasyon histon yo. Dènyèman, Hofmann et al. [23] te demontre ke CREM ka kontwole ekspresyon DUSP4 nan selil T efèktè yo atravè p300-asetilasyon histon pwovoke nan pwomotè DUSP4 la. Nan yon modèl maladi ren, Coit et al. [19] analize chanjman methylation ADN nan tout genomic nan selil nayif CD4 plis T ki soti nan pasyan lupus ak oswa san patisipasyon ren ak kontwòl ki an sante epi li te jwenn DUSP5 hypermethylation.DUSP5 demethylation ka mennen nan defo siyal ERK nan selil T lupus. Dènye etid sou règleman epigenetik DUSP nan maladi ren yo relativman soudevlope. Yo ta dwe bay plis atansyon nan domèn rechèch sa a.

Anplis de sa, ekspresyon DUSP yo ka reglemante nan nivo post-transkripsyon oswa tradiksyon. RNA ki pa kode jwe yon wòl enpòtan nan règleman DUSP yo. RNAs sa yo, tankou miRNAs ak long stranded ki pa kodaj RNAs (lncRNAs), kapab aji dirèkteman ou endirèkteman. Anjeneral, miRNA yo ka aji lè yo vize dirèkteman DUSP mRNA, pou egzanp, miR-107 yo te montre yo vize 3' UTR nan DUSP7 nan selil endothelial [24], ak DUSP4 se yon sib en nan miR-122-5 p [25]. MiRNA sa yo lakòz tradiksyon redwi nan pwoteyin DUSP yo. Kontrèman ak miRNAs, lncRNA ka aji endirèkteman lè li lye ak miRNA oswa rekrite lòt pwoteyin. Dènyèman, yo te jwenn lncRNA AZIN1 pou diminye miR- 513b{-5p nan eponj miR- 513b{-5p, ki an vire vize DUSP11 nan tisi timè yo. pi enteresan, yon lòt etid te montre ke lncRNA CASC9 ka rekrite histon methyltransferase EZH2 epigenetik kontwole ekspresyon DUSP1 / MKP1. Etid sa yo te revele mekanis regilasyon tradiksyon DUSP yo.

Finalman, règleman DUSP yo ka rive tou nan nivo pwoteyin. Pwoteyin DUSP yo ka acetylated, fosforilate, methylated, oswa ubiquitinated. Modifikasyon sa yo ka afekte aktivite byolojik yo oswa estabilite pwoteyin yo. Règleman detaye DUSP nan nivo pwoteyin ka jwenn nan lòt revizyon [28].

Ekstrè sipleman Cistanche

DUSP nan Maladi ren

Wòl DUSP yo te etidye nan modèl maladi ren tankou nefropati dyabetik (DN), nefropati ipèrtansif, maladi ren kwonik (CKD), blesi nan ren egi (AKI), ak nefrit lupus (LN) ak yon konsantre sou DUSPs. Piske fonksyon prensipal byochimik DUSP yo se dephosphorylate aktivite MAPK yo, redwi DUSP yo te jwenn nan modèl maladi ren, tandiske ekspresyon fòse DUSP yo te ranvèse manifestasyon maladi yo. Nan nivo molekilè, pifò etid yo te konsantre sou règleman MAPK pa DUSP yo. Dènye pwogrè yo te revele yon tradiksyon klinik maladi ren sa yo ki baze sou DUSPs.

REFERANS

1. Salazar C, Höfer T. Fosforilasyon pwoteyin multisit--soti nan mekanis molekilè rive nan modèl sinetik. FEBS J. 2009 Jun;276(12): 3177–98.

2. Owens DM, Keyse SM. Règleman diferans nan siyal MAP kinaz pa fosfataz pwoteyin doub espesifik. Onkogene. 2007 Me 14;26(22):3203–13.

3. Charles CH, Abler AS, Lau LF. cDNA sekans yon jèn faktè kwasans imedya bonè ak karakterizasyon pwoteyin kode li yo. Onkogene. 1992 Jan;7(1):187–90.

4. An N, Bassil K, Al Jowf GI, Steinbusch HWM, Rothermel M, de Nijs L, et al. Doub-espesifik fosfataz nan maladi mantal ak newolojik. Pwogrè Neurobiol. 2021 Mar;198:101906.

5. Mutlak M, Kehat I. Doub fosfataz espesifik (DUSPs) nan ipètrofi kadyak ak echèk. Siyal selilè. 2021 Out;84:110033.

6. Alonso A, Pulido R. PTPome imen an pwolonje: yon fanmi fosfataz tirozin k ap grandi. FEBS J. 2016 Apr;283(8):1404–29.

7. Kim EK, Choi EJ. Siyal MAPK konpwomèt nan maladi imen: yon aktyalizasyon. Arch Toxicol. 2015 Jun;89(6):867–82.

8. Kurtzeborn K, Kwon HN, Kuure S. MAPK / ERK siyal nan règleman an nan diferansyasyon ren. Int J Mol Sci. 2019 Apr 10;20(7).

9. Kondoh K, Nishida E. Règleman MAP kinaz pa MAP kinaz fosfataz. Biochim Biophys Acta. 2007 Out;1773(8):1227–37.

10. Kidger AM, Keyse SM. Règleman onkogenik Ras/ERK siyal pa doub espesifik mitogen-aktive pwoteyin kinaz fosfataz (MKPs). Semin Cell Dev Biol. 2016 fevriye; 50:125–32.

11. Patterson KI, Brummer T, O'Brien PM, Daly RJ. Doub-espesifik fosfataz: regilatè kritik ak divès sib selilè. Biochem J. 2009 Mar 15;418(3):475–89.

12. Huang CY, Tan TH. DUSPs, pou MAP kinases, ak dèyè. Selil Biosci. 2012 Jiyè 9;2(1): 24.

13. Kincaid RP, Lam VL, Chirayil RP, Randall G, Sullivan CS. RNA triphosphatase DUSP11 pèmèt eksonukleaz XRN-medyatè restriksyon nan viris epatit C la. Proc Natl Acad Sci US A. 2018 Aug 7;115(32):8197–202.

14. Armstrong SP, Caunt CJ, McArdle CA. Gonadotropin-divilge òmòn ak pwoteyin kinaz C siyal ERK: regilasyon espas-temporal nan ERK pa domèn debakadè ak fosfataz doub espesifik. Mol Endocrinol. 2009 Apr;23(4):510–9.

15. Abboud LI. Biyoloji selil mesanjyal. Exp Cell Res. 2012 Me 15;318(9):979–85.

16. Denhez B, Rousseau M, Dancosst DA, Lizotte F, Guay A, Auger-Messier M, et al. Dyabèt-induit rediksyon DUSP4 ankouraje malfonksyònman podocyte ak pwogresyon nan nefropati dyabetik. Dyabèt. 2019 Me;68(5): 1026–39.

17. Chen L, Wang Y, Luan H, Ma G, Zhang H, Chen G. DUSP6 pwoteje podosit murin soti nan gwo glikoz: pwovoke enflamasyon ak apoptoz. Mol Med Rep 2020 Sep;22(3): 2273–82.

18. Li JP, Yang CY, Chuang HC, Lan JL, Chen DY, Chen YM, et al. Fosfataz JKAP/DUSP22 inibit siyal reseptè selil T ak otoiminite pa inaktive Lck. Nat Commun. 2014 Avril 9;5:3618.

19. Coit P, Renauer P, Jeffries MA, Merrill JT, McCune WJ, Maksimowicz-McKinnon K, et al. Patisipasyon ren nan lupus karakterize pa chanjman inik metilation ADN nan selil nayif CD4 plis T. J Autoimmun. 2015 jiyè; 61:29–35.

20. Zhang Y, Feng J, Wang Q, Zhao S, Yang S, Tian L, et al. Ipèglisemi blesi ren lakòz estrès ki te koze pa anpil fwagmantasyon mitokondriyo, siyal MKP1 atenue, ak aks byolojik aktive JNK-CaMKII-Fis1. Selil Physiol Biochem. 2018;51(4): 1778–98.

21. Chen FM, Chang HW, Yang SF, Huang YF, Nien PY, Yeh YT, et al. Mitogen-aktive pwoteyin kinaz fosfataz -1 (MKP-1) jèn nan se yon potansyèl biomarker methylation pou maladi kansè nan tete. Exp Mol Med. 2012 Me 31;44(5):356–62.

22. Tögel L, Nightingale R, Wu R, Chüeh AC, AlObaidi S, Luk I, et al. DUSP5 se methylated nan CIMP-wo kansè kolorektal men se pa yon gwo regilatè nan pwopagasyon selil entesten ak tumorigenesis. Sci Rep. 2018 Janvye 29;8(1): 1767.

23. Hofmann SR, Mäbert K, Kapplusch F, Russ S, Northey S, Beresford MW, et al. Modulatè eleman repons cAMP pwovoke doub espesifik fosfataz pwoteyin 4 pou ankouraje selil T efèktè yo nan lupus jivenil. J Immunol. 1 desanm 2019;203(11):2807–16.

24. Wang S, Zhang Z, Wang J, Miao H. MiR-107 pwovoke sekresyon TNF- nan selil andotelyo ki lakòz blesi selil tubulèr nan pasyan ki gen blesi septik egi nan ren. Biochem Biophys Res Commun. 29 janvye 2017;483(1):45–51.

25. Hu N, Tian Y, Song Y, Zang L. miR1225p siprime onkogenesis PTC pa anpeche ekspresyon DUSP4. Rep Mol Med 2021 Me; 23(5):368.

26. Cai Y, Wu Q, Liu Y, Wang J. AZIN1-AS1, yon roman onkogenic lncRNA, ankouraje pwogresyon kansè nan poumon ki pa ti selil lè li regle MiR-513b{{5} }p ak DUSP11. Onco Sib Ther. 2020;13:9667–78.

27. Chen Z, Chen Q, Cheng Z, Gu J, Feng W, Lei T, et al. Long ki pa kodaj RNA CASC9 ankouraje rezistans gefitinib nan NSCLC pa represyon epigenetik DUSP1. Lanmò selil Dis. 2020 Oct 14;11(10):858.

28. Chen HF, Chuang HC, Tan TH. Règleman Doub-Espesifik Phosphatase (DUSP) ubiquitination ak estabilite pwoteyin. Int J Mol Sci. 2019 Me 30;20(11):2668.

Soti nan Haiyang Li; Jiachuan Xiong; Yu Du; Yinghui Huang; Jinghong Zhao.

Depatman Nefroloji, laboratwa kle pou prevansyon ak tretman maladi ren kwonik nan Chongqing, sant rechèch klinik Chongqing nan maladi ren ak uroloji, Lopital Xinqiao, Inivèsite Medikal Lame (Twazyèm Inivèsite Medikal Militè), Chongqing, PR Lachin.