Dezyèm Pati Jenetik Maladi ren: Wòl inatandi nan maladi ra

APROCHE POU IDANTIFIZE NOUVO ASOSYASYON

Jwenn nouvo asosyasyon jèn-maladi enpòtan paske yo ka amelyore evalyasyon dyagnostik ak swen pasyan yo. Idantifikasyon nouvo jèn ka bay yon konpreyansyon pi egzak sou estrikti ren ak fizyoloji, ak objektif final la pou devlope terapi roman. Sepandan, ke long nan distribisyon an nan maladi ren jenetik (Figi 2) endike ke dekouvèt la nan nouvo maladi ren monojenik yo pral mande pou aksè nan kowòt nan pasyan ki gen maladi ra, oswa mande pou nouvo apwòch pou fenotip gwo echèl yo idantifye sous-ensembles ki ra.

1. Etid ki baze sou Fanmi

Malgre konesans byen bonè nan egzistans la ak modèl eritaj nan kòz jenetik maladi ren, idantifikasyon jèn yo ki asosye ak kondisyon espesifik pa t 'rive jouk ane 1990 yo, lè kat jeyografik yo premye nan genòm nan te vin disponib. Analiz lyen ak kat omozygozite pèmèt klonaj pozisyon nan jèn ki kache twoub klasik Mendelian (45, 46). Youn nan premye maladi ren jenetik ak yon kòz molekilè defini se sendwòm Alport. Klonaj nan COL43, COL4A4, ak COL4A5, jèn kolagen tip IV ki eksprime nan manbràn sousòl glomerulè yo, te mennen nan idantifikasyon nan varyant nan fòm X-lye ak otosomal sendwòm Alport (47, 48). Nan dènye ane yo, yo te montre varyant nan jèn sa yo kontribye nan anpil fòm diferan nan maladi ren, mete aksan sou enpòtans ki genyen nan eleman nan kolagen tip IV nan manbràn sousòl glomerulè a ​​nan antretyen nan fonksyon ren (15, 28-30, 47,). 48).

Klike la a pou w konnenki benefis Cistanche yo ye

Menm jan an tou, efò kat jèn te mennen nan idantifikasyon premye jèn pou ADPKD, ki te koze pa varyant nan PKD1 (49). Dekouvèt sa a te konte sou yon fanmi ki te pote yon translokasyon etranj ak ra nan kwomozòm 22 sou kwomozòm 16, ki mennen nan yon dezòd nan PKD1 ki separe nan fanmi an. Apre sa, envestigatè yo te fè tès depistaj lòt moun ki gen yon prezantasyon klinik ki sanble anpil epi yo te idantifye twa lòt pwoban ki gen varyant nan PKD1, ki gen ladan de ki gen varyant estriktirèl ki ra ak yon varyant prive sit épissure kanonik ki te lakòz yon efase nan ankadreman ki separe atravè twa jenerasyon yon gwo fanmi. Apre klonaj pozisyon PKD2 kòm dezyèm pi gwo jèn pou ADPKD, pa te gen okenn dekouvèt jèn adisyonèl pou anpil ane (50). Dènyèman, ES nan PKD1/PKD2-ka negatif yo te idantifye lòt jèn ke chak reprezante yon ti fraksyon nan ka ki rete yo (51).

Another example of the utility of identifying a rare variant in a large family is the discovery of TRPC6 as a cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) (52). A novel missense variant c.335C>A, p.P112Q, te idantifye nan sekans dirèk apre analiz aplotip te idantifye rejyon kandida minimòm nan yon gwo fanmi e li te montre segregasyon pafè ak maladi atravè 21 moun. Lè sa a, envestigatè yo demontre diferans fonksyonèl nan fonksyon chanèl TRPC6 pwovoke pa chanjman missense la, ki sijere yon mekanis genyen-of-fonksyon. Depi lè sa a, TRPC6 te souvan enplike nan ka sporadik ak familyal nan FSGS. Sepandan, FSGS te pwouve yo dwe trè eterojèn, ak plis pase 30 jèn dekouvri jiska dat (53).

Anpil lòt etid yo te itilize kat omozygozite nan fanmi konsanguin pou idantifye variants pou maladi ra tankou nephronophthisis oswa sendwòm nefrotik. Apwòch sa a te mennen nan idantifikasyon jèn miltip pou nephronophthisis malgre eterojenite jenetik trè wo, ki enplike domaj nan sily prensipal la ak centrosome nan patojèn nan (54, 55).

Sipleman Cistanche

Youn nan defi ak etid ki baze sou fanmi yo se egzijans pou gwo fanmi ki gen plizyè manm ki afekte vivan epi ki disponib pou tou de fenotip ak tès jenetik. Envestigatè yo te idantifye baz molekilè pou maladi a pou majorite gwo fanmi ki separe maladi monojenik, e pifò ka ki pako rezoud enplike ti fanmi ki gen kèk moun ki afekte oswa selibatè ak paran ki pa afekte, sa ki konplike idantifikasyon jèn. Depi demonstrasyon yon lyen kozatif ant yon jèn ak maladi mande pou idantifikasyon varyant endepandan, lòt apwòch yo te devlope. Kòm yon altènativ a kat jèn ki baze sou fanmi ki gen plizyè moun ki afekte, yon moun ka chèche variants de novo nan trio paran ki pa afekte ak yon timoun ki afekte (56). Apwòch sa a pèmèt idantifikasyon varyant ak gwo efè ki gen enpak sou kapasite repwodiktif epi yo anjeneral byen adapte pou etidye maladi devlopman. Ki baze sou pousantaj mitasyon relativman ba nan rejyon kodaj genòm imen an, variants renouvlab de novo nan rejyon kodaj menm jèn ak chemen an gen anpil chans pou yo lakòz maladi. Konsepsyon etid sa a te mennen nan idantifikasyon jèn pou anpil maladi neropsikyatrik, andikap entelektyèl, ak maladi kè konjenital men li pa te sistematik antreprann etidye maladi devlopman ren (57-61).

Akòz eterojenite jenetik enpòtan, efò dekouvèt jèn souvan bay siyal sijesyon nan jèn kandida ki mande konfimasyon atravè idantifikasyon mitasyon endepandan. Zouti tankou echanj matchmaker yo te reyisi nan konekte diferan sant ak done sou moun separe ak fenotip menm jan an konfime nouvo asosyasyon jèn-maladi epi yo pral gen anpil chans kontinye grandi nan enfliyans nan lavni an (62). Sèvis matchmaking sa yo konte sou chèchè yo kolekte enfòmasyon klinik konplè, paske endikasyon ki mennen nan sekans yo anjeneral patipri pa enterè chèchè a. Souvan, manifestasyon siplemantè-ren yo se kle pou lye ka sendwomik ki ka pa rekonèt akòz patipri konsèvasyon chèchè yo (63, 64).

2. Etid ka-kontwòl

Yon lòt apwòch aplike nan idantifikasyon nouvo asosyasyon jèn-maladi konte sou konpare done jenetik ki soti nan yon seri ka, souvan defini pa yon fenotip klinik espesifik, ak yon seri kontwòl. Etid sa yo ka itilize done microarray ak imputasyon oswa sekans masiv paralèl pou kaptire variants ki enplike nan maladi. Kòm pi fò nan varyant ki enplike nan maladi ren Mendelian yo trè ra oswa prive, syans asosyasyon yon sèl-variante yo pa gen anpil pouvwa. Pakonsekan, varyant yo souvan rasanble oswa tonbe pa jèn, oswa nan yon seri jèn ki gen jèn nan yon chemen pataje oswa rezo (65). Tipikman, varyan yo filtre ak stratifye anvan agrégasyon baze sou koupe MAF ak zouti nan silico pou chwazi variants yo prevwa ki pi domaje. Nan pratik, anpil modèl diferan yo teste ak koreksyon ki vin apre pou tès ipotèz miltip.

Cistanche ekstrè

Nan domèn nefroloji, gen kèk analiz efondreman ki baze sou jèn pou maladi ra yo te fèt. Yon etid konpare done ES ki soti nan 195 ka ki afekte nan displazi anch ren ak 6,905 kontwòl ki pa afekte (66). Yo te idantifye yon siyal sijesyon nan GREB1L ki te kondwi pa tronkasyon pwoteyin prive ak prevwa varyant missense danjere (p=4.1 × 10^–6). Apre yo fin entegre done segregasyon familyal pou amelyore pouvwa estatistik yo, yo te demontre siyifikasyon nan tout ekzòm (p=2.3 × 10).^–7). Lè sa a, estati GREB1L kòm yon jèn sansiblite pou displazi anch ren ak wòl li nan mòfogenesis ren yo te valide lè l sèvi avèk yon modèl zebrafish.

Sepandan, pifò etid ka-kontwòl ki itilize analiz efondreman nivo jèn yo pa te mennen nan idantifikasyon nouvo jèn maladi ren yo. Limit nan pi gwo nan apwòch sa a sanble yo dwe eterojenite nan gwo jenetik nan maladi ren. Lè gwo kowòt pasyan ki gen divès prezantasyon klinik yo konbine, se sèlman jèn yo li te ye ki kontribye nan maladi monojenik ki pi komen yo estatistik enpòtan (67). Lè sèlman moun ki gen yon prezantasyon espesifik yo enkli, kantite ka yo pa ase (68). Anplis de sa, analiz sa yo mande pou filtraj varyant sevè paske 1-5 pousan nan popilasyon kontwòl la ka pote varyant prevwa danjere nan jèn ki asosye ak maladi ren (19, 68).

3. Entegrasyon gwo done ansanm

Apwòch ki endike anwo yo te konsantre sou kowòt yo kolekte pou rezon rechèch ki varye nan gwosè soti nan fanmi selibatè rive nan kèk milye moun. Plizyè efò ap fèt pou pwodui baz done byomedikal ki konekte done sekans jenetik ak done patisipan yo pou plizyè santèn milye ak dè milyon de moun tankou UK Biobank (UKB), All of Us, Million Veteran Program, ak Geisinger Health System's DiscovEHR. Gwo seri done sa yo pèmèt anpil diferan karakteristik jenetik ak fenotipik yo evalye ansanm nan yon gwo echèl pou dekouvri siyal ki pa ta posib ak pi piti gwosè echantiyon. Rezilta ki soti nan gwo biobank sa yo ap kòmanse pibliye, epi youn nan seri done ki pi enteresan yo gen ladan 281,104 rezilta ES ki entegre ak fenotip ki baze sou Klasifikasyon Entènasyonal Maladi (ICD-10) ak done laboratwa ki soti nan UKB (69). Etid sa a prezante yon apèsi wo nivo sou kòwòt la ak analiz ki fèt ak gwo kantite done ki disponib nan materyèl siplemantè yo, ke nou analize yo idantifye rezilta ki gen enpòtans nan maladi ren. Yon apwòch ki gen rapò se etidye popilasyon espesyal ki gen estrikti fè yo pi avantaje pou dekouvèt jèn. Pou egzanp, Resous Genomic Pakistani a gen pou objaktif pou karakterize maladi komen nan popilasyon Pakistani a, ki gen yon to ki pi wo nan konsanguinite (70). Paske inyon konsanguin gen plis chans pou yo lakòz pitit pitit pote mitasyon pèt fonksyon omozigot, analiz popilasyon sa a pèmèt pi bon evalyasyon konsekans fenotip nan alèl nil nan imen epi li fasilite nouvo dekouvèt jèn. Finalman, entegre plizyè seri gwo done ka pèmèt idantifikasyon siyal pwoteksyon yo. Pou egzanp, analiz de gwo kòwòt te pèmèt idantifikasyon nan pèt-of-fonksyon mitasyon ki bay pwoteksyon pou maladi fwa kwonik ak maladi ateroskleroz kadyovaskilè sijere opòtinite pou terapi dwòg (71-73).

Grenn Cistanche

4. Sekans Exome nan Biobank UK a

Etid asosyasyon egzome-lajè (ExWAS) UKB a te fèt lè l sèvi avèk 2,108,983 varyant komen ak ra nan done ES pou evalye 17,361 binè ak 1,419 karakteristik quantitative, ki gen ladan rezilta ki gen rapò ak maladi ren nan blesi ren egi (AKI), transplantasyon ren, ak transplantasyon ren. , osi byen ke ren ki enpòtan biomarkers yo kreyatinin ak sistatin C nivo (69). Nan karakteristik binè AKI, CKD, transplantasyon ren, ak kalkil ren yo, yo te idantifye 78 pè variant-fenotip enpòtan, ki te kondwi pa 11 varyant nan twa jèn. Senk nan sa yo varyant yo ra ak konte pou 42 (53 pousan) nan siyal enpòtan yo. Rezilta varyant komen yo aliman ak GWAS anvan yo, kote yo te idantifye sitou variantes synonyme ak ti efè pwoteksyon ak danjere. Variants ra yo byen diferan, paske yo tout non synonymous ak gwo efè nocif. Gwosè efè varyasyon ra yo varye ant yon rapò chans 9 pou AKI ki asosye ak 9–5073770-GT nan JAK2 rive 2,358 pou CKD etap G5 ki asosye ak 16–{20349020-CA-C nan UMOD. Menm si li te ipotèz ke varyant komen nan jèn ki asosye ak maladi ren Mendelian yo ka asosye ak fòm komen nan CKD, pa te gen okenn siyal ExWAS enpòtan. Itilizasyon fenotip ki baze sou kòd ICD limite granularite fenotipik epi li ka limite kapasite pou idantifye yon kòwòt ka inifòm ak etyoloji jenetik pataje. Sa a se sipòte pa yon GWAS ki sot pase ki te itilize yon apwòch seleksyon ka pi espesifik pou evalye asosyasyon jenetik ak ematuri glomerulèr lè l sèvi avèk done mikwo-array enpute ki soti nan UKB a ak idantifye de siyal enpòtan ra Variant nan jèn yo li te ye COL4A3 ak COL4A4 (74-76).

Yo te itilize menm seri done a pou fè yon analiz efondreman ki baze sou jèn pou evalye anrichisman varyant atravè 18,762 jèn ak 18,780 fenotip anba 12 modèl seleksyon diferan. Sa a te idantifye kat jèn ak asosyasyon ak fenotip maladi ren, ki gen ladan de jèn li te ye, PKD1 ak PKD2. Anplis de sa, yo te idantifye asosyasyon roman potansyèl ant maladi ren ak de lòt jèn li te ye, men anba yon mòd diferan nan eritaj: IFT140 ak UMOD. Malgre enklizyon de 521 moun ki gen maladi ren sistik, 326 ki gen maladi ren polikistik, ak 1,695 moun ki gen glomerulonefrit, pa gen okenn jèn nouvo ki asosye ak maladi ren Mendelian yo te dekouvri.

Jèn ki gen asosyasyon ki pi enpòtan yo ak anrichisman ki pi fò a se PKD1, ki montre anrichisman pwoteyin ki ra ak ra tronkasyon yo ansanm ak variants non synonymous atravè fenotip ki kaptire maladi ren polikistik, CKD, ensifizans nan ren, ak transplantasyon ren. Lè w ap gade ensifizans nan ren kòm yon fenotip, varyasyon pwoteyin ki tronkan yo asosye ak pi gwo gwosè efè [odds ratio (OR)=328, p=1.01 × 10−31], pandan y ap ra varyasyon ki pa sinonim. yo asosye ak pi piti gwosè efè yo (OSWA=3.2–5.8). Nan variants ki pa sinonim yo, varyant ultrarar yo gen yon pi gwo gwosè efè (OSWA=32–54) pase variants ki ra, nan liy ak paradigm nan varyant ki pi komen ki gen pi piti gwosè efè (Figi 3).

Anplis de sa, yo te jwenn ki ra varyant somatik ki tronpe pwoteyin nan jèn TET2 ak varyant somatik komen nan ASXL1 anrichi nan ka ki gen CKD malgre enklizyon de laj kòm yon kovarye. Variant somatik nan TET2 ak ASXL1 yo se varyasyon chofè komen nan moun ki gen CHIP, ak gwosè efè ki asosye yo te wè nan kòwòt UKB sa a te sanble ak sa yo te wè nan lòt kòwòt ki gen CKD, ki sijere ke rezilta sa a gen anpil chans kondwi pa moun ki pa rekonèt ki gen CHIP (OSWA).=3–5) (17).

5. Etid Asosyasyon Fenom-lajè ak Fenotip Elektwonik

Gwo seri done biobank yo ka itilize tou nan yon apwòch jenotip-a-fenotip pou fè yon etid asosyasyon nan lajè fenomèn (PheWAS) atravè anpil fenotip ansanm, evalye varyant endividyèl oswa konte varyant agrégé ki baze sou jèn pou idantifye fenotip ki asosye. Apwòch PheWAS ka idantifye pasyan ki pa gendwa gen yon dyagnostik klinik maladi men ki gen prèv manifestasyon nan dosye klinik yo, epi li ka itil pou jèn ki montre pleyotropi. PheWAS te aplike nan Penn Medicine Biobank pou evalye fenotip ki asosye ak varyant nan LMNA, yon jèn chwazi akòz eterojenite fenotip (77). Nan 68 moun ki gen yon variant ki ra kalifye nan LMNA, sèlman 10 (15 pousan) te sibi tès jenetik akòz yon enkyetid sou laminopati, ki sijere ke pifò ka yo pa te idantifye pa evalyasyon klinik estanda. Kòm espere, yo te idantifye yon siyal enpòtan ki asosye varyant LMNA ak kardyopati ak lòt fenotip kadyak tankou fibrilasyon atriyal, ensifizans kadyak, ak transplantasyon kadyak. Anplis de sa, yo te obsève yon asosyasyon enpòtan ant varyant nan etap LMNA ak CKD G3, ki defini kòm yon to filtraj glomerulè estime mwens pase oswa egal a 60 mL/min/1.73 m2 (OSWA=4.91, p {{15). }}.13 × 10−6), ki te relativman gaya (p=1.33 × 10−3) nan kondisyone sou tèt siyal fenotipik nan kadyomiopati, sijere ke li ka pa akòz maladi kadyak kache. Pandan ke te gen rapò sou maladi ren proteinurik, miyò FSGS, ki asosye ak lipodistrofi pasyèl akeri akòz varyant LMNA nan literati a, rezilta PheWAS sa yo sipòte yon fenotip ren pa dyagnostike epi demontre itilite PheWAS nan evalye nouvo asosyasyon jèn-maladi (78-). 80). Nan tan kap vini an, apwòch PheWAS yo ka itilize pou idantifye manifestasyon fenotip nan maladi ren Mendelian li te ye ki pa t 'rekonèt akòz pénétration redwi, sibtilite klinik, oswa evalyasyon ka san estrikti.

Benefis yo espere lè w sèvi ak gwo seri done pou idantifye nouvo asosyasyon jèn-maladi yo poko reyalize nan nefroloji, paske prèske tout asosyasyon yo idantifye yo soti nan ti etid familyal ki byen fenotip oswa analiz ka-kontwòl. Etandone rar la espere nan kondisyon jenetik ak eterojenite nan klinik nan maladi ren, itilize menm pi gwo gwosè echantiyon ka tonbe nan men yo nan dekouvèt. Amelyorasyon nan fenotip gwo kòwòt ki egziste deja yo pral kle pou debloke potansyèl yo. Idantifikasyon moun ki gen CKD lè l sèvi avèk plizyè sous done nan dosye sante elektwonik olye pou yo konte sèlman sou kòd ICD te gen anpil siksè, men yo toujou manke granularite ki nesesè yo kreye kowòt ka omojèn nan subtip maladi ren (81). Sepandan, derivasyon an nan yon algorithm elektwonik pou CKD pèmèt derivasyon an ak validation nan yon nòt polijenik lajè genòm (GPS) ki idantifye pasyan ki gen gwo risk pou pwogresyon (82). Kòm nòt polijenik espesifik maladi yo devlope, sa yo ka konbine avèk GPS CKD a ak lòt prediktè klinik yo bay pi bon stratifikasyon risk. Anplis de sa, amelyorasyon nan gwo echèl fenotip rete yon zòn aktif nan rechèch, ki gen ladan aprantisaj machin, pwosesis lang natirèl, ak entegrasyon an nan done imaj ak byopsi (83). Pou egzanp, yo montre nòt risk fenotip yo idantifye maladi Mendelian ki pa dyagnostike nan biobanks (84, 85).

Cistanche poud

KONKLIZYON AK DIREKSYON POU LAVINI

Variant ra jwe yon wòl enpòtan nan maladi ren, yo bay nati komen ak konplèks nan CKD. Variant trè ra ak prive yo te enpòtan nan etid dyagnostik moun ki gen maladi ren epi yo de pli zan pli enpòtan nan idantifikasyon nouvo jèn ak fenotip asosyasyon. Konprann tout pouvwa prediksyon varyasyon ki ra pou pasyan ki gen maladi ren mande pou plis rechèch pou bay pasyan yo rekòmandasyon pronostik ak tretman pèsonalize.

Nou te wè limit yo nan travay ak varyant ki ra, pi miyò difikilte yo nan idantifye nouvo asosyasyon kondwi tou de pa mank de gwosè echantiyon adekwat ak difikilte nan ka fenotip nan echèl. Defi sa a te mennen nan devlopman nouvo apwòch pou jwenn apèsi sou wòl jenetik nan maladi ren. Nan tan kap vini an, kantite moun ki te sibi tès jenetik yo ap kontinye grandi, epi nou pral kapab ekipe menm pi gwo gwosè echantiyon yo amelyore pouvwa a nan etid asosyasyon nan lavni. Nou pral wè tou amelyorasyon nan teknik fenotip ki bay fenotip pi espesifik ak pi fon nan echèl, sa ki pèmèt pi bon klasifikasyon ka yo ak konstriksyon kowòt plis omojèn pou evalyasyon. Entegrasyon anpil nan done milti-omik yo pral pèmèt plis insight sou entèraksyon jenetik yo ak anviwònman an, transkripsyon ak tradiksyon, ak epigenetik, jan nou kòmanse wè pran fòm nan etid tankou Kidney Precision Medicine Project (86 ). Kòm done sa yo vin pi rafine, nou espere ke yo pral pèmèt nou bay pasyan yo swen pèsonalize ki bati sou dyagnostik molekilè, pronostik egzat, ak terapi vize.

REFERANS

45. Lander ES, Botstein D. 1989. Kat faktè Mendelian ki kache karakteristik quantitative yo itilize kat lyen RFLP. Jenetik 121 (1): 185–99

46. ​​Claussnitzer M, Cho JH, Collins R, et al. 2020. Yon istwa kout nan jenetik maladi imen. Nature 577(7789):179–89

47. Barker DF, Hotikka SL, Zhou J, et al. 1990. Idantifikasyon mitasyon nan jèn kolagen an COL4A5 nan sendwòm Alport. Syans 248(4960):1224–27

48. Mochizuki T, Lemmink HH, Mariyama M, et al. 1994. Idantifikasyon mitasyon nan jèn kolagen alfa 3(IV) ak alfa 4(IV) nan sendwòm Alport otozomal resesif. Nat. Genet. 8(1):77–81

49. Eur. Dis ren polikistik. Konsort. 1994. Jèn maladi ren polikistik 1 kode yon transkripsyon 14 kb epi li chita nan yon rejyon ki kopi sou kwomozòm 16. Selil 77(6):881–94.

50. Mochizuki T, Wu G, Hayashi T, et al. 1996. PKD2 se yon jèn pou maladi ren polikistik ki kode yon pwoteyin manbràn entegral. Syans 272(5266):1339–42

51. Cornec-Le Gall E, Alam A, Perrone RD. 2019. Maladi ren polikistik otozomal dominan. Lancet 393(10174):919–35

52. Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL, et al. 2005. Yon mitasyon nan kanal kasyon TRPC6 lakòz glomerulosclerosis segmantal fokal familyal. Syans 308(5729):1801–4

53. Li AS, Ingham JF, Lennon R. 2020. Maladi jenetik nan baryè filtraj glomerulèr la. Clin. J. Am. Soc. Nefròl. 15(12):1818–28

54. Braun DA, Hildebrandt F. 2017. Ciliopathies. Sou entènèt jwèt Cold Spring Harb. Pèspektif. Biol. 9(3):a028191

55. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. 2011. Ciliopathies. N. Engl. J. Med. 364(16):1533–43

56. Roach JC, Glusman G, Smit AFA, et al. 2010. Analiz de eritaj jenetik nan yon kwatwa fanmi pa sekans genomic antye. Syans 328(5978):636–39

57. Sebat J, Lakshmi B, Malhotra D, et al. 2007. Bonjan asosyasyon de novo kopi nimewo mitasyon ak otis. Syans 316(5823):445–49

58. Iossifov I, O'Roak BJ, Sanders SJ, et al. 2014. Kontribisyon nan de novo kodaj mitasyon nan maladi otis spectre. Nature 515(7526):216–21

59. Xu B, Roos JL, Dexheimer P, et al. 2011. Sekans Exome sipòte yon paradigm mitasyon de novo pou eskizofreni. Nat. Genet. 43(9):864–68

60. Vissers LELM, de Ligt J, Gilissen C, et al. 2010. Yon paradigm de novo pou reta mantal. Nat. Genet. 42(12):1109–12

61. Zaidi S, Choi M, Wakimoto H, et al. 2013. De novo mitasyon nan jèn ki modifye histon nan maladi kè konjenital. Nature 498(7453):220–23

62. Azzariti DR, Hamosh A. 2020. Pataje done jenomik pou nouvo dekouvèt jèn maladi Mendelian: echanj matchmaker la. Ann. Rev Genom. Hum. Genet. 21:305–26

63. Martin EMMA, Enriquez A, Sparrow DB, et al. 2020. Pèt eterozigot nan fonksyon WBP11 lakòz plizyè domaj konjenital nan imen ak sourit. Hum. Mol. Genet. 29(22):3662–78

64. Connaughton DM, Dai R, Owen DJ, et al. 2020. Mitasyon nan korepresè transkripsyon ZMYM2 lakòz malformasyon sendwòm nan aparèy urin. Am. J. Hum. Genet. 107(4):727–42

65. Povysil G, Petrovski S, Hostyk J, et al. 2019. Rare-variante analiz efondreman pou karakteristik konplèks: direktiv ak aplikasyon. Nat. Rev Genet. 20(12):747–59

66. Sanna-Cherchi S, Khan K, Westland R, et al. 2017. Etid asosyasyon Exome-lajè idantifye GREB1L mitasyon nan malformasyon ren konjenital. Am. J. Hum. Genet. 101(5):789–802

67. Cameron-Christie S, Wolock CJ, Groopman E, et al. 2019. Exome ki baze sou analiz ra-variante nan CKD. J. Am. Soc. Nefròl. 30(6):1109–22

68. Wang M, Chun J, Genovese G, et al. 2019. Kontribisyon nan varyant jèn ra nan FSGS familyal ak sporadik. J. Am. Soc. Nefròl. 30(9):1625–40

69. Wang Q, Dhindsa RS, Carss K, et al. 2021. Rare kontribisyon Variant nan maladi imen nan 281,104 UK Biobank exomes. Nature 597(7877):527–32

70. Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, et al. 2017. Knockouts imen ak analiz fenotipik nan yon kòwòt ki gen yon pousantaj segondè nan fanmi. Nature 544(7649):235–39

71. Verweij N, Haas ME, Nielsen JB, et al. 2022. Mitasyon germline nan CIDEB ak pwoteksyon kont maladi fwa. N. Engl. J. Med. 387(4):332–44

72. Abul-Husn NS, Cheng X, Li AH, et al. 2018. Yon varyant HSD17B13 pwoteyin-tronpe ak pwoteksyon kont maladi fwa kwonik. N. Engl. J. Med. 378(12):1096–106

73. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, et al. 2006. Varyasyon sekans nan PCSK9, ba LDL, ak pwoteksyon kont maladi kè kardyovaskulèr. N. Engl. J. Med. 354(12):1264–72

74. Bycroft C, Freeman C, Petkova D, et al. 2018. Resous Biobank UK a ak fenotip pwofon ak done jenomik. Nature 562(7726):203–9

75. Das S, Forer L, Schönherr S, et al. 2016. Pwochen jenerasyon sèvis imputation jenotip ak metòd. Nat. Genet. 48(10):1284–87

76. Taliun SAG, Sulem P, Sveinbjornsson G, et al. 2022. GWAS nan ematuri. Clin. J. Am. Soc. Nefròl. 17(5):672–83

77. Pais LS, Snow H, Weisburd B, et al. 2022. sear: Yon analiz ki baze sou entènèt ak zouti kolaborasyon pou genomik maladi ra. Hum. Mutat. 43(6):698–707

78. Thong KM, Xu Y, Cook J, et al. 2013. Cosegregation nan glomerulosclerosis segmantal fokal nan yon fanmi ki gen lipodistrofi pasyèl familyal akòz yon mitasyon nan LMNA. Nephron Clin. Pratike. 124(1–2):31–37

79. Fountas A, Giotaki Z, Dounousi E, et al. 2017. Lipodistrofi pasyèl familyal ak maladi ren proteinurik akòz yon missense c.1045C> T LMNA mitasyon. Endocrinol. Dyabèt Metab. Rep. Ka 2017:17-0049

80. Hussain I, Jin RR, Baum HBA, et al. 2020. Sendwòm progeroid multisistèm ak lipodistrofi, kardyopati, ak nefropati akòz yon variant LMNA p.R349W. J. Endocr. Soc. 4(10):bvaa104

81. Shang N, Khan A, Polubriaginof F, et al. 2021. Fenotip maladi ren kwonik ki baze sou dosye medikal pou swen klinik ak etid obsèvasyon ak jenetik "gwo done". NPJ chif. Med. 4(1):70

82. Khan A, Turchin MC, Patki A, et al. 2022. Geno-lajè nòt polijenik pou predi maladi ren kwonik atravè zansèt yo. Nat. Med. 28(7):1412–20

83. Garcelon N, Burgun A, Salomon R, et al. 2020. Dosye sante elektwonik pou dyagnostik maladi ra. Kidney Int. 97(4):676–86

84. Bastarache L, Hughey JJ, Hebbring S, et al. 2018. Nòt risk fenotip idantifye pasyan ki gen modèl maladi Mendelian ki pa rekonèt. Syans 359(6381):1233–39

85. Pitit JH, Xie G, Yuan C, et al. 2018. Fenotip gwo twou san fon sou dosye sante elektwonik fasilite dyagnostik jenetik pa exomes klinik. Am. J. Hum. Genet. 103(1):58–73

86. de Boer IH, Alpers CE, Azeloglu EU, et al. 2021. Raison ak konsepsyon Pwojè Medsin Precision ren. Kidney Int. 99(3):498–510

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 ak Ali G. Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Center for Precision Medicine and Genomics, Depatman Medsin, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA

3 Enstiti pou Medsin jenomik, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA