Pati 2: Aktivite Antikansè nan Chalcones Natirèl ak Sentetik

Klike sou lyen an pou w jwenn pati 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

Pou plis enfòmasyon, kontaktetina.xiang@wecistanche.com

3. Aktivite Antikansè

Chalconedérivés aji sou plizyè sib, tankou aromatase, ATP obligatwa kasèt subfamily G manm 2 (ABCG2), kansè nan tete pwoteyin rezistan (BCRP), aktive faktè kwasans selil nikleyè B (NF-kB), faktè kwasans endothelial vaskilè (VEGF), ak reseptè tirozin kinaz (reseptè faktè kwasans epidèrmal (EGFR) ak faktè tranzisyon mesenchymal-epitelial (MET), ki montre aktivite enpòtan an vitro ak nan vivo nan kansè sansib ak terapi ki reziste [161,162]. Yon mekanis enpòtan nan aktivite antiproliferatif nan chalcones se anpèchman. nan tubulin ak entèferans nan konpoze sa yo ak asanble a nan mikrotubul, eleman ki esansyèl pou kenbe fòm ak fonksyon selil yo nan pwosesis mitoz ak replikasyon selilè Chalcones bloke sik selilè a ak pwovoke.apoptoz. Prezans yon rezidi trimethoxyphenyl nan molekil chalcone favorab pou aktivite antimitotik irevokabl konpoze sa yo, ki gen kapasite pou kominike avèk rezidi sistein nan tubulin atravè yon reyaksyon adisyon Michael-type [163]. Anplis de sa, ranplasman nan rezidi trimethoxyphenyl nan chalcones ak yon kinolin oswa quinazoline se favorab pou aktivite anti-tubulin. Chalcones heterocyclic sa yo fòme lyezon idwojèn ak rès Cys241 epi yo mare fòtman nan sit la kolchicine obligatwa (menm jan ak combretastatin A -4, Figi 7) [164,165].

3.1. Chalcones Natirèl ak Pwopriyete Antikansè 3.1.1.Licochalcones (AD)

Rasin ak rizom nan kèk espès Glycyrrhiza yo itilize nan medikaman tradisyonèl pou tretman maladi ilsè gastric, opresyon, ak enflamasyon. Plis pase 600 konpoze ki soti nan reglis yo te izole, prensipal eleman biyolojik aktif yo se saponin akflavonoid. Pami flavonoid, yo te idantifye yon seri retrochalcones, licochalcones A, B, C, D, E, ak G, ak schematize. Gen anpil etid sou efè byolojik nan konpoze aktif reglis, ki pi enpòtan ananti-enflamatwa, pwopriyete antimikwòb, antioksidan, antiilsè, cytoprotective, ak sitotoksik [166,167].

3.1.2. Licochalcone A

Licochalcone A (LA, Tablo S1, ak S2, Konpoze 1) se yon flavonoid izole nan Glycyrrhiza urakensis, G.glabra, ak G.inflata(Fabaceae). Li genantitumoral, anti-enflamatwa, antimikwòb, antiparazit, anti-obezite, antioksidan, ak pwopriyete antiosteyopowotik,Antikansèefè LA te demontre pou diferan kalite selil kansè yo, tankou selil kansè gastric BCG-823, HepG2, OVCAR-3, ak SK-OV-3 (selil kansè nan ovè) MCF{{ 5}}, ak A549 [168-171]. Etid yo montre ke LA pwovoke apoptoz nan selil gliom U87, selil kansè nasopharyngeal, selil kansè nan ovè epitelyal, ak selil kansè nan blad pipi. Chalcone tou gen kapasite pou ogmante otofaji ak bloke sik selilè nan selil kansè nan tete. Anplis de sa, li pwovoke apoptoz pa siprime pwoteyin espesifik 1 nan kansè nan tete [172]. LA gen cytotoxisite ki ba sou selil fibroblast nan poumon anbriyon. Anplis de sa, li gen kapasite pou anpeche kwasans timè ak diminye toksisite cis-platinum-induit [173]. Mekanis ki flavonoid yo aji kòm ajan antikansè yo enkli anpèchman aktivite Akt pa siprime hexokinase -2-medyatè glikoliz timè nan kansè nan gastric, downregulation nan ekspresyon metalloproteinase 2 ak endiksyon nan apoptoz nan selil kansè nan bouch, ogmante kapasite miR{{16} }p pwovoke estrès nan retikul andoplasmik la ak pwovoke apoptoz nan selil nan poumon imen, redwi deklanchman PI3K / Akt / mTor ak diminye otofaji nan kansè nan tete, bloke faz G2 / M nan sik selilè a, reprime envazyon selil pa MEK / ERKand. ADAM9 siyal wout nan selil gliom imen, ak pwovoke apoptoz ki depann de caspase nan selil fwa imen [174]. Yon lòt mekanis kote LA montre yon gwo efè sitotoksik se apoptoz ROS-induit. Pou egzanp, chalcone pwovoke estrès oksidatif ak, kidonk, apoptoz nan selil T24 (liy selil ki sòti nan kansòm nan blad pipi imen) atravè chemen mitokondriyo-depandan ak pa pwovoke pwosesis oksidatif nan retikul endoplasmik la [175]. Yon lòt etid sou sitotoksisite ak jenotoksisite nan LA te devlope pa Bortolotto et al. LA te konpare ak trans-chalcone (Tablo S1 ak S2, konpoze 2). Sitotoksisite nan chalcones natirèl (LA ak trans-chalcone) sou MCF-7 ak 3T3 (liy selil fibroblast anbriyon) yo te detèmine nan 24 ak 48 èdtan. Rezilta yo endike aktivite sitotoksik ki make apre 48 èdtan nan tretman an. Yon tès sittotoksisite MTT(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]{-2,5-diphenyl tetrazolium bromur) te montre yon repons ki depann sou dòz MCF{{ {45}} selil trete ak trans-chalcone ak LA. Pou konpoze yo analize, genotoksisite yo te jwenn pi bon sou selil MCF-7 konpare ak selil 3T3. ADN deformation lakòz lasistèm iminitèaktive yo nan lòd yo elimine selil detwi. Sepandan, aktive sistèm iminitè a pou diminye selil ADN ki degrade yo kontribye nan yon pwosesis enflamatwa kwonik. Anplis de sa, repons selilè a ADN degrade ka korije pa pwovoke yon chemen apoptotik intrinsèques. Faz G1 se yon eta ki anvan replikasyon ADN, kote faktè tankou kondisyon selilè (metabolism, siyal, ak gwosè selil) enfliyanse pwogresyon sik selil la, sa ki lakòz ADN rebati nan selil oswa kòmanse pwosesis apoptoz la.IC50 nan LA se 60.46 uM. Trans-chalcone pwovoke blokaj sik selilè nan faz G1 ak entansifye apoptoz selilè. Li te pwopoze ke tretman ak LA ak trans-chalcone pwovoke apoptoz atravè chemen an mitokondriyo, konsidere ke endiksyon nan jèn enpòtan nan chemen sa a rive apre 24 èdtan, tankou faktè activator proteaz 1 nan apoptoz pwoteyin ak pwoteyin X ki asosye ak Bcl{{ 9}}. Malgre ke liy selil MCF-7 yo konnen yo gen yon defisi kaspase 3, yon etid te montre ke tretman ak chalcones sa yo pwovoke klivaj poly (ADP-ribose) polymerase (PARP), yon polymerase ki gen klivaj an de fragman se yon endikatè. nan apoptoz. Represyon

nan jèn Bcl-2 LA ak trans-chalcone nan yon analiz PCR eksperimantal te montre, nan nivo pwoteyin, yon administrasyon ki depann de dòz nan selil MCF-7 ak yon medyasyon chemen intrinsèques. Siklin D1 se yon lòt pwoteyin ki siprime sou liy selil MCF-7 an prezans chalcones. Pwoteyin sa a enpòtan anpil pou pwogresyon soti nan G1 rive nan faz S la epi li se yon biomarker enpòtan pou kèk kansè, ki gen ladan kansè nan tete. Pou rezon sa yo, degradasyon cyclin D1 se yon sib atire pou idantifikasyon nouvo ajan antitumor epi li gen rapò ak blokaj sik selil [176].

Qui et al. te egzamine tou efè LA sou selil kansè nan poumon an vitro. Tretman flavonoid siyifikativman diminye viabilite nan selil A549 ak H460 (kansyòm nan poumon ki pa ti selil imen), chanjman sa a se fòtman enfliyanse pa dòz. Yon total de 40 μM nan licochalcone siprime kwasans lan nan selil kansè nan poumon pa 45-80 pousan. apre 24 oswa 48 h nan tretman an Anplis de sa, konpoze an montre sitotoksisite ki ba sou selil nòmal epitelyal nan poumon moun.Pou mete aksan sou si youn nan mekanis yo nan anpèchman kwasans selil kansè nan poumon pa LA se blokaj sik selil, liy selil yo te trete ak diferan. konsantrasyon nan konpoze an pou 16h Lè sa a, sik selil la te analize pa sikometri koule.Rezilta yo montre ke, depann sou dòz, chalcone bloke faz G2/M sou selil A549 ak H460.Ansuit, wòl nan LAin pwovoke apoptoz te evalye lè l sèvi avèk yon anèksin. Metòd kolorimetri /propidium iodide.Rezilta yo montre ke gen yon akimilasyon selil apoptotik nan gwoup LA-trete, ki depann de konsantrasyon yo itilize.Anplis de sa, nivo pwoteyin asoc. iated ak apoptoz yo te egzamine pa metòd Western blot la. Nivo PARP klive ak kaspas 3 klive yo ogmante, epi pre-caspase 3 pwoteyin antiapoptotik, PARP, Bcl-xL, ak Bcl-2 diminye 20 èdtan apre tretman chalcone. Rezilta sa yo sijere ke apoptoz LA-pwovoke asosye ak chemen PARP/Bcl-2[177]. Modèl molekilè te montre ke LA te anbache nan pòch obligatwa ATP nan EGFR, ki gen ladan mitasyon sipresyon exon 19, L858R sèl-sit mitasyon, L858R/T790M doub mitasyon, ak kalite sovaj. Nan mitasyon L858R/790M, LA gen kapasite pou kominike avèk Lys745 atravè entèraksyon kation-II. Lyezon idwojèn yo fòme ant WT EGFR ak licochalcone sou Met793, Lvs745, ak Asp 855. Exon 19 deletion gen kapasite pou chanje fòm nan pòch la nan ki entèraksyon ak licochalcone yo konsidere yo rive, fòme lyezon idwojèn ak Met793, Thr7792, ak Glu790. . Done yo jwenn nan analiz in silico nan LA yo se yon pwen enpòtan pou idantifikasyon nouvo inibitè EGFR selektif sou diferan kalite mitasyon [178].

Klike pou w jwenn plis enfòmasyon. sou iminite

3.1.3. Licochalcone B

Antikansèefè licochalcone B (LB, Tablo S1, ak S2, konpoze 3) te demontre pa analiz sou liy selil diferan, ki gen ladan selil imen ki soti nan kansè nan blad pipi T24 ak EJ, selil kansè nan bouch HN22 ak HSC4, MCF -7, A375. (yon liy selil melanom imen), ak A431 (kansòm selil squamous). Etid yo montre ke LB enfliyanse kwasans selil kansè yo, anpeche fòmasyon metastaz yo, bloke sik selilè a, epi pwovoke apoptoz [161]. Kang et al.investigated mekanis nan molekilè pa ki LB pwovoke apoptoz nan melanom imen ak selil nan karsinom selil squamous. Licochalcone yo te montre pou pwovoke apoptoz nan selil A375 ak A431 pa tou de chemen intrinsèques ak ekstèn. Nan ka tès efè a antiproliferatif nan chalcone ak tach ble trypan, li te obsève ke LB pwovoke yon diminisyon enpòtan nan viabilite selil, se diminisyon sa a ki gen rapò ak konsantrasyon Apre adisyon a nan LB, chanjman enpòtan nan karakteristik selil yo te obsève, ki gen ladan. kontraksyon selilè, rupture manbràn selilè, ak yon ogmantasyon nan pousantaj selil nwayo fragmenté. Yo te note tou ogmantasyon pousantaj selil pre-G1-faz ak selil apoptotik [38]. Yon lòt etid te montre ke LB siyifikativman bloke sik selilè nan faz G2/M nan ka HepG2-tip liy selil kansè yo, ak nan ka a nan blad pipi ak selil timè tete, konpoze blòk faz S [179]. Song et al. te mete aksan sou efè sipresyon LB sou kwasans selil squamous kansòm nan èzofaj kalite JAK2-. Etid Docking yo te fèt ak lojisyèl Autodock Vina, ki te itilize pou predi mòd obligatwa. Estrikti reseptè JAK2 ak potansyèl inhibition disponib nan Pwoteyin Done Bank (PDB antre 2B7A, rezidi 840-1.132). IAK2 jwe yon wòl enpòtan, se yon medyatè entraselilè nan siyal sitokin, epi li se yon pwoteyin tirozin kinaz nan fanmi JAK la. ATP mare fòtman nan

iyon mayezyòm nan domèn katalitik tirozin kinaz. Nan paramèt debakadè a, gwosè espas envestige a gen ladan sit obligatwa ATP ki karakterize pa résidus 855-863 ak 822, kote yo te kalkile ATP ak plizyè inibitè JAK2 potansyèl yo. Nan prediksyon yo te fè, yo te fè ligand LB ak lojisyèl Marvin Sketch. Apre debakadè yo, yo te kolekte twa pi bon variants obligatwa posib, ki gen menm jan an affinite. Konklizyon prediksyon yo te favorab konsènan entèraksyon LB ak pòch obligatwa ATP nan JAK2 [180,181].

3.1.4.Likochalcone C

Licochalcone C (LC, Tablo S1, ak S2, konpoze 4) li te ye pou diminye repons enflamatwa sou liy selil monosit yo. Sa a se akòz yon rediksyon nan ekspresyon iNOS ak restorasyon nan aktivite rezo antioksidan nan superoksid dismutase, katalaz, ak glutatyon peroksidaz. Kwak et al. te fè yon etid pou dekri relasyon ki genyen ant ROS, c-Jun NH2 tèminal kinase(INK), ak p38mitogen-aktive pwoteyin kinase (MAPK) e li te etabli enpak LC nan pwovoke apoptoz sou liy selil kansè nan KYSE 30 ak KYSE450. Etid anvan yo te detèmine valè IC50 pou tretman LC (45 ug/mL) apre 24 èdtan pou anpeche pwopagasyon liy selil A549, MCF-7, ak T24. Yo te jwenn anpèchman 40,47 ak 68 pousan pou twa liy selilè. Kwak et al. jwenn yon dòz-ak tan-depandan in vitro anpèchman nan pwopagasyon selil kansè nan èzofaj. Soti nan senk kalite selil yo analize, KYSE30 ak KYSE450, ki gen sipò jenetik komen, te gen yon repons ki sanble ak tretman LC. Nan yon analiz de kwasans endepandan anchorage nan agar mou, rezilta yo endike yon rediksyon enpòtan nan kapasite selil KYSE30 ak KYSE450 pou fòme koloni. Tou depan de konsantrasyon an, chalcones pwovoke apoptoz nan tou de liy selil yo. Konpoze an tou pwovoke yon règleman anwo nan p24 ak p27 (regilatè tranzisyon negatif nan G1 ak S faz nan sik selilè) ak reglemante en siklin D. LC tou ogmante jenerasyon ROS nan selil KYSE30 ak KYSE450. ROS aktive mitogen-aktive pwoteyin kinaz (MAPK) chemen an epi pwovokeapoptoz selilè. Anplis de sa, konpoze an ogmante nivo fosforilasyon JNK, c-Jun, ak p38 ak aktive chemen apoptotik [182]. Menm jan ak etid docking Song et al. pou LB[180], Oh et al.highlighted entèraksyon obligatwa ant LC ak selil JAK2 imen. Yo te fè simulation debakadè lè l sèvi avèk Autodock Vina. Pou kòmanse etid debakadè a, estrikti reseptè JAK2 a, ki te solvated pa yon eksperyans radyografi, te jwenn nan Bank Done Pwoteyin (PDB antre 2B7A). Estrikti ligand LC a te modle pa lojisyèl Marvin Sketch ak optimize pa lojisyèl Chimera. Sit katalitik JAK2 te gen rapò ak yon rejyon gon (résid 929-935), yon DFGloop (résid 994-996), ak yon Ploop (résid 858-865). Rejyon charnyèr ki gen fòm bouk la esansyèl pou rekonesans ATP epi fòme lyezon idwojèn ak sibstans. DFGloop gen twa asid amine (asid aspartik, fenilalanin, ak glisin) epi li asosye ak lyezon yon metal ki nesesè pou fosforilasyon katalitik. Ploop itil pou estabilize ak fòme entèraksyon ak ligand. Kòm ka wè, prediksyon an nan yon obligatwa posib te fè nan twa kote fonksyonèl. Etid Docking la te montre ke LC reyaji ak sit obligatwa ATP toJAK2 e li endike ke JAK2 se yon sib dirèk nan li. Chalcone tou siprime JAK2 autophosphorylation pa obligatwa nan pòch ATP nan p-JAK2 [183,184].

3.1.5. Licochalcone D

Licochalcone D(LD, Tablo S1, ak S2, konpoze 5) se yon flavonoid aktif izole nan Glycyrrhiza inflata. Yo te fè yon etid pou evalye kapasite LD pou anpeche pwopagasyon selil pa de sib pou selil kansè nan poumon (EGFR ak MET) lè l sèvi avèk selil imen sansib ak gefitinib ki reziste. Pou konprann koneksyon dirèk chalcone ak EGFR ak MET, yo te itilize liy selil gefitinib-sansib (HCC827) ak liy selil ki reziste gefitinib (HCC827GR). Rezilta evalyasyon yo montre ke flavonoid mare nan de reseptè, siprime aktivite a nan EGFR ak MET kinases kòm yon inhibiteur konpetitif nan ATP. Nan konplèks EGFR, chalcone gen de lyezon idwojèn ki te fòme pa Met793 kòm pwen prensipal ak kwen lateral Asp855 nan bouk DFG la.4-Idroksi-3-(3-methyl men{{13} }enyl)phenyl gwoup ak 3,4-dihydroxy-2-methoxyphenyl gwoup yo fikse sou menm plan an epi bloke ant résidus idrofob Leu718, Val726, ak Ala743 nan bouk P ak Leu 844. Nan konplèks Met la, keto a

gwoup chalcone a fòme yon lyezon idwojèn ak Met1160. Tyr1159 kòm pwen prensipal la ak le1084, Vall092, Ala1108, ak Lys1110 nan Ploop te kouvri menm jan an ak yon bouchon. Luis se tou fòtman sipòte pa chenn idrofob bò nan pwen prensipal Met1160 a ak Leu1140, Met1211, ak Ala1221 nan pi ba ATP pocket.EGFR obligatwa pozisyon byen sanble ak pozisyon obligatwa MET, fòme lyezon idwojèn ak entèraksyon idrofob. Chalcone sitiye idantik nan rejyon an obligatwa pou de reseptè yo. Estabilizasyon nan konplèks ka ogmante pa entèraksyon idrofob. Rezilta prevwa yo te konpare ak done eksperimantal, ki montre ke flavonoid konpetitif inibit de reseptè yo [185].

3.1.6. Xanthohumol

Prenyl chalcones, akòz divèsite estriktirèl yo, gen diferan pwopriyete byolojik, ki gen ladan aktivite anti-enflamatwa, antikansè ak antimutajèn [186]. Etid yo montre ke chalcones natirèl ak gwoup prenyl gen potansyèl pou entèfere ak p53. Pou egzanp, tretman selil A549 ak prenyl chalcone xanthohumol (XN, Tablo S1, ak S2, konpoze 6) pwovoke lanmò selil apoptotik ak bloke sik selil nan faz G1 la. Aktivite sa yo se akòz upregulation nan p53 ak p21 soti nan sik selilè a ak downregulation nan siklin D1. Apoptoz pwovoke pa aktivasyon caspase 3 [187].

XN((3'-(3,3-dimethylallyl)-2',A',4-trihydroxy-6'methoxychalcone) se flavonoid pranil ki pi abondan ({{7}). }}.1-1 pousan nan pwa sèk) nan enfloresans hop fi (Humulus lupulus)[180]. XN se tou yon konstitiyan nan byè, yon gwo sous dyetetik pranil.flavonoid, kote li prezan nan konsantrasyon pi wo a 0.96 mg / L.Akòz aktivite inik byolojik li yo ak enpak favorab li sou sante, prenylchalcone te lajman etidye dènyèman [188]. Konpoze an gen sekirite terapetik ak divès kalite byoaktivite, ki gen ladan anti-kansè, anti-dyabetik, anti-enflamatwa, antioksidan, ak pwopriyete anti-bakteri. Nan dènye ane yo, yon nimewo ogmante nan etid yo te demontre yon gwo spectre nan aktivite antikansè nan XN nan kansè nan poumon, kansè epatoselilè, kansè nan tete, lesemi, kansè pwostat, kansè nan pankreyas, kansè nan kolon, kansè nan pankreyas, ak kansè glioblastom. Ekspozisyon selil kansè yo nan XN anpeche pwopagasyon yo, migrasyon yo, ak envazyon yo ak modil otofaji. Chalcone tou gen kapasite pou pwovoke apoptoz ak bloke sik selilè a [189-193]. Anplis de sa, chalcone pwovoke apoptoz depann sou ak poukont aktivite kaspase epi li anpeche envazyon selil kansè yo ak anjojenèz [194]. Pwopriyete anti-enflamatwa, antioksidan ak antikansè li yo gen rapò ak efè chemopreventive konpoze an [195]. Prenylchalcone metabolize tou nan 8-prenylnaringenin, fitoestwojèn ki pi pisan yo konnen jiskaprezan [196].

Akt (yo rele tou pwoteyin kinaz B oswa PKB) se yon serine espesifik / treonin-pwoteyin kinaz ak yon pwen enpòtan nan chemen siyal selilè. Akt aktivite chanje nan plizyè kalite kansè ak patisipe nan divès pwosesis byolojik, tankou pwopagasyon selil, apoptoz, transkripsyon, migrasyon, ak envazyon. Pou konfime kapasite XN pou l mare ak Akt, yo te fè yon etid debakadè an silico lè l sèvi avèk lojisyèl Schrodinger Suite 2015. Molekil dlo yo te retire, ak pH la pou atòm idwojèn konsidere te 7. Yo te pwodwi yon sit obligatwa ATP pou etid la debakadè. XN te prepare pou debakadè nan absans paramèt lè l sèvi avèk pwogram LigPrep la. Apre sa, etid docking XN ak Aktl ak Akt2 te akonpaye pa paramèt absan lè l sèvi avèk metòd presizyon anplis ak pwogram Glide la pou jwenn pi bon reprezantasyon estriktirèl yo. Rezilta etid docking la montre ke XN fòme lyezon idwojèn ak Ala230, Glu228, Glu234, ak Lys158 nan Akt1 ak ak Glu236, Thr213, ak Lvs181 nan Akt2. Modèl Xenograft (PDX) yo te idantifye pou tradui etid rechèch debaz yo nan aplikasyon klinik yo. Nan yon limit ogmante, karakteristik byolojik ak jenetik pasyan donatè yo konsidere yo dwe konsève pa modèl PDX, ki se pi gwo avantaj sou modèl ki baze sou liy selilè. Modèl PDX yo te itilize pou analize biomarqueurs ak pou predi repons a terapi XN nan esè klinik yo. Efè chemopreventive prenylchalcone yo te konpare baze sou nivo Akt. Rezilta yo montre ke modèl timè ki eksprime yon wo nivo Akt gen yon diminisyon enpòtan nan volim timè ak pwa lè yo trete ak XN [197]. Guo et al. etidye an vitro ak in vivo efè XN nan kansè nan gastric, ki montre ke prenylchalcone pwovoke apoptoz pa aktive caspases, reglemante Bcl-2, ak enfliyanse PI3K/Akt/mTOR kinaz. XN inibit viabilite selil kansè nan gastric nan yon fason ki depann de konsantrasyon. Sou liy selilè yo, flavonoid gen pi bon efè sou rantabilite selil SGC-7901 epi yo pa enfliyanse paramèt sa a sou selil GES-1 nan 6, 8, ak 10 ug/mL chalcone. Soti nan analiz sitometrik koule, li te obsève ke prenylchalone siyifikativman ogmante kantite selil apoptotik nan kansè nan gastric. Efè XN sou pwoteyin pro-ak anti-apoptotik te make pa analiz Western blot. Nivo pwoteyin Bcl-2 ak Bcl-XL diminye apre administrasyon flavonoid, diminisyon sa a gen rapò ak konsantrasyon yo administre. XN te ogmante tou nivo pwoteyin Bax ak Bid, ak pi bon aktivite yo te obsève pou 10 uM/mL chalcone. Anplis de sa, nivo kaspase 3 ak pwoteyin PARP klive ogmante anpil nan prezans chalcone. Pou rezon sa yo, li ka deklare ke flavonoid favorab ak siyifikativman enfliyanse nivo nan pwoteyin pro-ak anti-apoptotik. Yon total de 10 uM/mL XN pwovoke apoptoz enpòtan nan selil SGC-7901. Yon total de 8 ak 6 uM/mL chalcone pwovoke apoptoz nan 34±3 pousan selil ak 23±2 pousan selil, respektivman. Anplis de sa, flavonoid siyifikativman modifye fosforilasyon PI3K, Akt, ak mTOR ogmante nivo p-PTEM ak diminye nivo p-Akt (Thr308), p-Akt (Ser473), ak m-Tor (Ser2448). Done ki lakòz yo endike ke prenylchalcone pa enfliyanse siyifikativman Akt, PTEN, GSK-3, ak nivo mTOR. Detèminasyon nan sourit SGC7901xenograft te montre ke tretman XN diminye volim timè nan yon fason relativman konsantrasyon-depandan. Pou konfime repwesyon siyal PI3K/Akt nan vivo, yo te evalye ekspresyon fosforilasyon Akt ak mTOR sou timè ksenografik. Egzamen patolojik nan seksyon ematoksilin ak eozin revele siyifikatif anomali mòfolojik. Sepandan, XN diminye nivo fosforilasyon Akt ak mTOR ki depann de konsantrasyon. Tretman Prenylchalcone siyifikativman diminye pwopagasyon selilè ak ogmante apoptoz selil timè konpare ak selil kontwòl [198].

XN, nan konsantrasyon ki pi wo pase 10 umol/L, anpeche pwopagasyon selil kansè pankreyas yo nan vitro. Nan konsantrasyon ki pi ba pase 5 umol / L, chalcone inibit aktivite angiogenic NF-kB-depandan nan selil kansè nan pankreyas. Nan konsantrasyon sa a, pa gen okenn cytotoxicity obsève sou selil pankreyas pa metòd WST-1. Sepandan, konklizyon etid la se te ke XN enfliyanse pankreyas-kansè pwovoke anjyogenesis pa downregulating pwodiksyon an nan VEGF ak IL-8 (yon interleukin), ki se espesifik ak medyatè pa inaktivasyon NF-kB [194]. evalye aktivite antikansè XN a, liy selil HepG2 yo te sibi analiz MTT pou detèmine pwopagasyon selil yo. Prenylchalcone redwi pwopagasyon selil depann sou konsantrasyon ak tan. Zhao et al. te obsève ke ekspoze liy selil yo a 200 μM nan XN pou yon jou se mwens efikas konpare ak trete yo ak 100-200 μM nan chalcone pou 2-3 jou. Nan 50 uM chalcone, yo te obsève siyifikatif anpèchman pwopagasyon selil HepG2 apre 3 jou. Nan etid la menm, li te montre ke prenylchalcone lakòz yon ogmantasyon siyifikatif nan aktivite caspase 3. Anplis de sa, nan analiz Western blot, li te montre ke 100-150 uM nan XN siyifikativman anpeche ekspresyon NF-kBprotein sou liy selil yo. Nan analiz sa a, li te tou obsève ke prenylchalcone gen kapasite pou ogmante ekspresyon nan pwoteyin p53, ak 20 uM nan XN detèmine yon entansifikasyon nan siyal Bax, sa a yo te Koehle ak tan [199]. Etid nan pwofil sekirite XN montre ke 1000 mg / kg nan konpoze an pa chanje fonksyone nan ògàn vital ak omeyostazi nan sourit. Prenylchalcone gen kapasite pou ogmante pwodiksyon IL-2 nan selil T, sa ki demontre kapasite li pou ankouraje yon repons iminitè ki medyatè. XN tou anpeche -12. ki endirèkteman pwodui diferansyasyon nan selil yo nan sistèm iminitè a pa aktive molekil transkripsyon. CytotoxicTlymphocytes se yon kalite efè selilè ki enpòtan anpil pou iminite selilè epi yo jwe yon wòl enpòtan nan pwosesis iminoloji antitumoral. CD8 plis T lenfosit sitotoksik egziste kòm CTL-P, yon précurseur selil inaktif nan vivo. Se précurseur sa a aktive pa antijèn nan prezans Th1 cytokines ak Lè sa a, devlope nan matirite lenfosit T sitotoksik. Yon ogmantasyon siyifikatif nan CD8 plis / CD25 plis te demontre, ki te swiv pa tranzisyon an nan Th2 a Th1 nan mikroklima timè. CD8 plis / CD25 * rapò nan selil T yo ogmante anpil lè lenfosit T sitotoksik yo aktive pa CoCl2 sou liy selil 4T1. Fonksyon selil Th1 ak Th2 depann sou sekresyon plizyè sitokin. Pou envestige efè XN sou Th1 ak Th2 cytokines, Zhang et al. te detèmine nivo serik Th1l ak Th2-sitokin ki asosye lè l sèvi avèk twous ELISA. Prenyl derive yo te montre siyifikativman ogmante ekspresyon Th1 cytokine (ki gen ladan IL-2 ak IFN-y) ak diminye nivo Th2 sitokin (ki gen ladan IL{-4 ak IL{-10). Konklizyon sa a eksplike pa lefèt ke Th1 ak Th2 se inhibiteur mityèl. Anplis de sa, rapò Th1 / Th2 te detèmine pa sikometri koule, ki montre ke li ogmante siyifikativman pa XN. Etid menm jan an te rapòte rezilta sa a pou plizyè timè. Pasyan ki gen karsinom selil squamous avanse nan kou a ak tèt gen nivo ki ba nan sitokin Th1 konpare ak pasyan ki gen mwens grav epi ki gen nivo segondè nan sitokin Th2. Terapi konbinezon pwodui tranzisyon Th2 a Th1 cytokines nan anviwònman timè a. Rezilta etid yo endike yon maladi nan rapò Th1/Th2 cytokine, chanjman sa a yo te obsève pou plizyè kalite timè, pi souvan nan etap tèminal nan kansè. Pou konfime mekanis potansyèl XN sou rapò cytokine Thl/'Th2, yo te detèmine ekspresyon faktè kle nan chemen diferansyasyon Th1 ak Th2. Fizyolojik, selil Th0 yo pwopòsyonèlman diferansye nan selil Thl ak Th2. Anplis de sa, aktivasyon molekil transkripsyon 4 ak 6 jwe yon wòl enpòtan anpil nan diferansye Th0 ak Th1 ak Th2 selil yo. T-bet ak GATA-3 jwe de wòl enpòtan tou. CpG-ODN (cytosine-phosphorothioate-guanine ki gen yon oligodeoxynucleotide), yon adjuvant Th1 ki pisan, diminye ekspresyon GATA-3 ak aktivasyon molekil transcriptional 6 pa aktive T-bet ak molekil transcriptional 1 ak 4 nan modèl kansè nan poumon. XN ogmante ekspresyon T-bet ak diminye ekspresyon GATA-3. Aktivasyon molekil transcription 4 ogmante nan prezans XN, men li pa enfliyanse aktivasyon molekil transcription 6. Pou rezon sa a, li ka deklare ke aktivasyon molekil transcription 4 jwe yon wòl pozitif nan reglemante cytokine Th1/Th2. rapò pa XN [200].

Chemen siyal Notch la jwe yon wòl enpòtan nan kansè nan tete, ki se yon sib terapetik pou tretman li yo. Li enplike nan inisyasyon ak pwogresyon kansè nan tete, aktivite aberan chemen sa a ki asosye ak patoloji sa a. Anpèchman nan chemen siyal Notch pa inibitè gama-sekretaz ak pa anti-delta-tankou monoklonal antikò 4 favorab pou tretman lesemi lenfoblastik egi ak timè solid. Mekanis ajan sa yo gen ladan blokaj sik selilè oswa apoptoz ak dezòd anjyogenesis. Solèy et al. te envestige potansyèl terapetik XN sou liy selil kansè nan tete, mete aksan sou kapasite li nan anpeche pwopagasyon selil, bloke sik selil, ak pwovoke apoptoz nan vitro. Yo te detèmine tou yon rediksyon nan kwasans timè nan vivo. Anplis de sa, yo te envestige posibilite prenylchalcone pou anpeche kwasans selil kansè nan tete imen pa chemen siyal Notch la. Pou detèmine si XN vize chemen siyal Notch la, yo te itilize yon metòd Notch 1 fonksyonalize, lè l sèvi avèk yon inibitè gama-sekretaz (DAPT) kòm yon kontwòl. Objektif etid la se te evalye posibilite ke prenylchalcone redui aktivite obligatwa Notch1 ak transjèn CBF1. Yo te montre XN anpéché pwopagasyon ak pwovoke apoptoz pa anpeche chemen Notch 1 la. Anplis de sa, pa metòd MTT ak mikwoskopi limyè, li te montre ke prenylchalcone inibit pwopagasyon selil sou liy selil kansè nan tete. Etid anvan yo te montre ke Inibitè chemen Notch yo tou inibitè nan ekspresyon EGFR, yon lòt eleman inkrimine nan kansè nan tete. Anplis de sa, XN aji sou pwoteyin ki asosye ak metastaz timè ak inibit migrasyon selil lè yo ogmante ekspresyon pwoteyin sa yo. Yon etid mete aksan sou blokaj sik selil la nan faz G0/G1 ak endiksyon apoptoz pou selil MCF-7 ak MDA-MB{-231 pa XN [201].

3.1.7.Panduretin A

Antikansèaktivite pandurate A (PA, Tablo S1, ak S2, konpoze 7), yon cyclohexanylchalcone izole nan Boesenbergia pandurate, yo te etidye. Plant lan gen prenyl chalcones ak lòt flavonoid kòm gwo molekil byoaktif, ki dekri nan literati a gen pwopriyete preferansyèl cytotoxik sou liy selil pankreyas imen PANC-1. [202,2{03] PA aktif nan melanom, adenokansòm kolon, ak kansè pwostat. Analiz pwoteomik montre ke PA gen sitotoksisite sou selil melanom ki depann sou denaturasyon nan pwosesis fosforilasyon oksidatif mitokondriyo, ak aktivite nan chemen sekretè ak apoptoz pwovoke pa pwosesis oksidatif. Nan sans sa a, li te montre ke estrès oksidatif ka rezilta nan estimile otofaji kòm yon repons segondè nan ROS ki wo [204]. Literati endike ke yon konsantrasyon 9 ug/mL PA konplètman anpeche kwasans selil MCF-7 ak selil HT-29 (yon liy selil kansè nan kolon imen)[205]. Chalcone a gen pwopriyete antikansè sou divès kalite selil, tankou melanom, adenokansòm kolon, ak kansè pwostat [204]. Liu et al. mete aksan sou efè cytotoxik chalcone a sou liy selil MCF-7, T47D (kansè tete imen), ak MCF-10A (selil tete ki pa timè). Valè IC50 PA sou selil MCF -7 yo te 15 uM nan 24h ak 11.5 μM nan 48 èdtan. Nan ka selil T47D, IC50 la te 17.5 μM nan 24h ak 14.5 μM nan 48 èdtan. PA pa enfliyanse pwopagasyon selil MCF-10A yo. Pou idantifye mekanis kote chalcone a pwovoke blokaj sik selilè nan selil MCF-7 nan faz GO/G1, yo te itilize analiz Western blot, ki vize pou evalye modulasyon pwoteyin regilasyon nan sik selilè a. Rezilta yo montre ke tretman PA pwovoke yon diminisyon nan siklin D1 ak CDK4 ekspresyon ak ogmante ekspresyon p21Cip1 ak p27, konsa eksplike blokaj la nan faz G0 / Gl la. PA izole ki soti nan Kaempferia pandurate pwovoke yon blokaj sik selilè nan selil PC-3 (adenokarcinom pwostat) endepandan androjèn ak nan selil DU145 imen (yon liy selil kansè pwostat imen). Fragmantasyon ADN entènukleozomal se yon makè apoptoz. Paske fragman ADN ki ba-molekilè-pwa yo ekstrè pa selil tach nan solisyon akeuz, selil apoptotik yo ka idantifye pa istogram frekans nan kontni ADN nan fòm selil ki gen kontni ADN fraksyon. Yo te analize yon popilasyon selil sub-G1 faz MCF-7. Kontni faz G1 nan selil yo te 1.17 ± 0.11 ak nan selil trete ak PA（10,15, ak 20 μM） li te 1.84±0.18,2.62±0.21, ak 4.52±0.28, respektivman. Ogmantasyon nan tretman an chalcone te akòz entansifikasyon nan fwagmantasyon ADN sou liy MCF-7, yon reyalite konfime pa popilasyon selil faz sub-G1 [206].

Pami pwoteyin kle nan envazyon selil kansè ak metastaz, endiksyon se metaloproteinas matris. Yo degrade eleman nan matris la ekstraselilè epi fasilite envazyon an ak migrasyon nan selil yo. Anplis de sa, twòp ekspresyon nan metaloproteinas ka pwovoke tranzisyon epithelial-mesenchymal. PA siprime sekresyon ak aktivasyon metalloproteinase 2, sa ki lakòz anpèchman migrasyon selil andotelyal, envazyon, ak mòfogenesis sou selil endotelyal venn lonbrit imen (HUVEC). Anplis de sa, dòz subtoksik nan chalcones yo ase yo downregulate metaloproteinase 2 nan selil kansè nan poumon [207].

3.1.8. Kardamonin

Cardamon(CD, Tablo S1, ak S2, konpoze 8), yon chalcone ki soti nan Campomanesia adamantium(Myrtaceae), ogmante fwagmantasyon ADN ak diminye aktivite NF-kB nan selil PC-3. Rezilta sa yo endike potansyèl terapetik chalcone nan tretman kansè pwostat [20]. CD konsidere kòm youn nan konpoze antitumoral ki pi aktif kote deklanchman viris Epstein-Barr enplike [208]. Efè antikansè nan CD yo korelasyon ak endiksyon nan apoptoz, anpèchman nan pwopagasyon selil ak migrasyon, ak yon enfliyans sou sik selil la. Chalcone a tou gen kapasite pou diminye rezistans selil kansè yo nan terapi. An konbinezon ak 5-fluorouracil oswa cis-platinum, ogmante aktivite antitumoral yo. Pou egzanp, CD a gen kapasite nan siyifikativman anpeche rezistans nan chimyoterapi nan selil kansè nan kolon, pwovoke apoptoz, aktive caspases 3 ak 9, fasilite ekspresyon pwoteyin Bax, siyifikativman inibit c-myc, ak pote espesifik 50 ak NF-kB [209. ]. Hou et al. te envestige potansyèl terapetik ak mekanis molekilè CD sou selil kansè gastric ki reziste 5-fluorouracil. Sansiblite BGC-823/{5-fluorouracil pou 5-fluorouracil te konfime lè yo ogmante apoptoz ak bloke sik selil la nan prezans CD. Chalcone a ogmante sansiblite selil kansè yo nan 5-fluorouracil pa siprime chemen siyal Wnt/-catenin (ki jwe yon wòl enpòtan nan tumorigenesis), ak mitasyon aktive nan jèn Wnt/-catenin yo asosye ak rezistans nan terapi antikansè. . Li anpeche ekspresyon P-glycoprotein, -catenin, ak TCF-4. Anplis de sa, CD espesyalman bloke fòmasyon nan konplèks -catenin/TCF-4, kidonk lakòz siyal Wnt/-catenin aberan [210]. Bedroom et al. te envestige efè antiproliferatif ak apoptotik CD sou selil HepG2. Aksyon an inhibition nan

chalcone la sou pwopagasyon selil HepG2 te enpòtan apre 72 èdtan, sitotoksisite a menm jan ak sa ki nan 5-fluorouracil. Valè yo detèmine pou lòt ajan chimyoterapi yo itilize kòm estanda (egzanp, sorafenib) te pi ba anpil. Anplis de sa, efè cytotoxik nan konpoze an se selektif sou selil timè epi li pa enfliyanse negatif selil nòmal, ki se yon avantaj nan CD konpare ak 5- fluorouracil. Akimilasyon CD nan faz G1 nan sik selilè a te obsève apre 72 èdtan epi li endike anpèchman kwasans selil HepG2 pa anpeche divizyon selilè [211].

Etid konparatif docking CD ak 5-fluorouracil ak entèraksyon li ak BaxBH3 montre ke 5-fluorouracil gen pi gwo enèji lyan pase yon CD. Chalcone a fòme twa lyezon idwojèn (Phe30, Val50, ak Gln52). Entèraksyon ant CD ak Bcl reyalize pa twa lyezon idwojèn (Asp15, Gln18, ak Ser28), ak nan ka a nan 5-fluorouracil reyalize pa kat lyezon. Anplis de sa, nan ka a nan entèraksyon sa a, enèji nan obligatwa nan CD pi ba pase nan ka a nan 5-fluorouracil. Sa a ka atribiye nan résidus aromat nan estrikti a nan chalcone a, ki fè yo patisipe nan II obligasyon, ki gen kapasite nan estabilize pòch la aktif ak lakòz yon diminisyon nan enèji nan obligatwa. Rezilta etid in silico yo montre ke 5-fluorouracil gen pi gwo enèji obligatwa pase caspase 3 konpare ak CD.CD montre de lyezon idwojèn nan entèraksyon an ak caspase 3 (Cys163 ak Arg64). Chalcone a tou gen II-II lyezon ak TYR204. Enèji ki lye gratis 5-fluorouracil la pi wo pase sa CD, ki eksplike pa estabilizasyon pòch aktif la pa de résidus aromat nan estrikti chalcone la [212].

3.1.9. Lonchocarpin

Lonchocarpin (Tablo S1 ak S2, konpoze 9) se yon chalcone natirèl ki sòti nan Lonchiocarpus sericeus. Efè sitotoksik chalcone sa a te dekri sou liy selil neuroblastoma ak lesemi. Li konnen 24 èdtan apre tretman ak 50 uM lonchocarpin sou liy neuroblastoma SK-N-SH, endiksyon fosforilasyon AMPK pran plas, ki ogmante absòpsyon glikoz ak anpeche sentèz pwoteyin. Chalcone a tou gen kapasite pou diminye viabilite selil yo. Sou liy selil kansè kolorektal HCT116, SW480, ak DLD, lonchocarpin diminye viabilite selil pa 20μM. Etid yo montre ke lonchocarpin gen kapasite pou anpeche selil kansè nan poumon H292 an vitro pa lanmò selil kaspase -3-pwovoke ki anvan apoptoz la. Anplis de sa, yo te obsève lonchocarpin anpéché Wnt/-catenin siyal nan vivo nan modèl anbriyon Xenopus laevis. Piki chalcone a nan yon ko-enjekte Wnt8-modèl reseptè espesifik (SO1234) te lakòz 82 pousan represyon nan aktivasyon jèn reseptè siyal Wnt/-catenin [213].

Nan yon etid Chen et al., rezilta analiz 3D-QSAR yo endike yon idrofob C-4, C-5, C-11, C-1/, ak C. -2 entèraksyon nan lonchocarpin. Entèraksyon sa a ogmante kapasite cytotoxik nan konpoze sa a, li gen yon kontribisyon 23 pousan nan modèl la. Etid demaraj pou lonchocarpin bay menm rezilta ak modèl idrofob 3D-QSAR, ak sifas idrofob nan C-4, C-5, C-11, C-1'. , ak C-2'rejyon lonkokarpin ki kominike avèk konplèks Bcl-2. Bouk idrofob pwoteyin Bcl-2 fòme yon konplèks ak peptide BaxBH3, ki ka entèwonp pa navitoclax sentetik oswa konpoze lonchocarpin. Sa a montre ke bouk idrofob manm fanmi Bcl-2 se yon sib pou apoptoz loncocarpine pwovoke sou selil H292 e konsa pou aktivasyon caspase 3 [214].

Lòt chalcones natirèl ak pwopriyete antikansè yo se butein (Tablo S1 ak S2 konpoze 10), isoliquiritigenin (Tablo S1 ak S2, konpoze 11), flavokawain (Tablo S1 ak S2, konpoze 12), ak isobavachalcone (Tablo S1 ak S2, konpoze 13) [155].

Klike sou lyen an pou w jwenn pati 3:https://www.xjcistanche.com/news/part3-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54978140.html