Pati 2: Rezilta kadyovaskilè ak ren ak finerenone nan pasyan ki gen dyabèt tip 2 ak maladi ren kwonik: analiz FIDELITY Pooled
May 26, 2022
Pou plis enfòmasyon. kontaktetina.xiang@wecistanche.com
Rezilta yo
Soti septanm 2015 jiska oktòb 2018, 33 292 pasyan ki soti nan 48 peyi yo te fè tès depistaj epi 13 171 pasyan yo te randomize (Materyèl siplemantè sou entènèt, Figi S3). Vyolasyon GCP kritik ki gen rapò ak sit la oswa move konduit pasyan an te lakòz esklizyon potansyèl de 145 pasyan (gade Materyèl siplemantè sou entènèt, Apendis), kite yon popilasyon 13026 pasyan sou ki analiz estatistik yo te fè.
Karakteristik pasyan yo, medikaman, ak demografik nan debaz yo te ekilibre ant pasyan yo randomize nan finerenone ak plasebo (Table2 ak materyèl siplemantè sou entènèt, Tablo S1; pibliye anvan). An jeneral, 10.2 pousan, 41.0 pousan, ak 48.3 pousan pasyan yo te gen modere, wo, ak trè wo.Maladi renAmelyore rezilta Global rezilta risk yo, respektivman (Materyèl siplemantè sou entènèt, Figi S4). Yon istwa maladi kadyovaskilè te rapòte nan 45.6 pousan nan pasyan yo. Glikoz nan san (vle di emoglobin glycated 7.7 pousan) ak tansyon (vle di tansyon sistolik 136.7±14.2) te modéré byen kontwole. Medikaman kadyovaskilè debaz yo enkli statin, anti-plakèt, ak diiretik nan 72.2 pousan, 56.0 pousan, ak 51.5 pousan nan pasyan yo, respektivman, ak anpèchman sistèm renin-angiotensin nan 99.8 pousan nan pasyan yo. 7.2 yo te itilize agonist reseptè peptides ki sanble ak glikagòn {{20}} (GLP-1RA) ak ko-transpòtè sodyòm-glikoz-2(SGLT-2). pousan ak 6.7 pousan nan pasyan yo, respektivman. Medikaman yo te kòmanse apre inisyasyon dwòg etid yo rezime nan materyèl siplemantè sou entènèt, Tablo S2. Peryòd swivi medyàn lan te 3.0 ane [interquartile range (IQR) 2.3-3.8 ane].
Klike la a pou aprann kisa cistanche itilize pou
Konpoze arezilta kadyovaskilè(tan pou lanmò kadyovaskilè, M ki pa fatal, konjesyon serebral ki pa fatal oswa HHF) te rive nan 825 (12.7 pousan) pasyan ki te resevwa finerenone ak 939 (14.4 pousan) pasyan ki te resevwa plasebo (HR,0.{{9) }};95 pousan Cl,0.78-0.95;P=0.0018;Figi 1 ak 2). Siyifikativman pi ba ensidans nan HHF ki te fèt ak finer-none vs.placebo (HR,0.78;95 pousan Cl,0.66-0.92[P{=0.0030], Figi2 ak 3).Kadyovaskilè lanmò ak ensidans ki pa fatal Ml yo te direksyon ki konsistan avèk rezilta konpoze kadyovaskilè a; konjesyon serebral ki pa fatal te sanble ak finerenone ak plasebo (Figi 2 ak 3). Dapre yon diferans risk ant gwoup 2.2 pousan apre 3an, 46 (95 pousan Cl,29-109) pasyan yo ta bezwen trete ak finerenone pou anpeche yon rezilta konpoze kadyovaskilè. Rezilta konsistan yo te obsève nan sou-gwoup prespesifye (ki gen ladan sa yo ki gen SGLT-2 inibitè oswa GLP-1RA itilizasyon debaz; Materyèl siplemantè sou entènèt, Figi S5), ak yon analiz sansiblite prespesifye sou tretman an (ki gen ladan tout evènman yo). soti nan randomization jiska 30 jou apre konsomasyon nan dènye dwòg etid) konfime rezilta yo nan analiz prensipal la (Materyèl siplemantè sou entènèt, Tablo S3). Rezilta pou chak nan pwen final kadyovaskilè ak ren pa jijman endividyèl nan FIDELITY, ki gen ladan valè entèraksyon P, yo prezante nan materyèl siplemantè sou entènèt, Figi S6.
The incidence of the composite kidney outcome(time to the first onset of kidney failure, sustained>57 pousan diminisyon nan eGFR soti nan liy debaz sou pi gwo pase oswa egal a 4 semèn, oswa lanmò ren) te siyifikativman pi ba ak pi fin-enone kont plasebo (Figi 1 ak 2), ki rive nan 360(5.5 pousan). ) pasyan k ap resevwa finerenone ak 465 (7.1 pousan ) pasyan k ap resevwa plasebo (HR,0.77;95 pousan Cl,0.67-0.88; P=0.{ {32}}002); nimewo a bezwen trete ki baze sou yon diferans risk ant gwoup nan 1.7 pousan nan 3years te 60(95 pousan Cl, 38-142).Analiz soutni a pi gwo pase oswa egal a 57 pousan diminisyon nan eGFR eleman te montre yon 30. pousan rediksyon risk(HR, 0.70;95 pousan Cl, 0.60-0.83;P<0.0001) and="" the="" eskd="" component="" a="" 20%="" risk="" reduction="" with="" finerenone="" vs.placebo(hr,0.80;95%="" cl,0.64-0.99;p="0.040)." the="" prespecified="" 'on-treatment="" sensitivity="" analysis="" confirmed="" the="" results="" of="" the="" primary="" analysis="" (supplementary="" material="" online,="" table="">
Rezilta ren konpoze de ensifizans ren, soutni Pi gwo pase oswa egal a 40 pousan diminisyon eGFR, oswalanmò rente rive nan 854 (13.1 pousan ) ak 995 (15.3 pousan ) pasyan k ap resevwa finerenone ak plasebo, respektivman (HR, 0.85;95 pousan Cl,0.{{10} }.93; P=0.0004; Figi1ak 2). Ensidans mòtalite tout kòz (Figi 1 ak 2) ak entène lopital pou nenpòt ki kòz (Figi 2) ak finerenone pa t 'siyifikativman diferan de plasebo (P=0.051 ak P=0.087, respektivman) . Chanjman an mwayèn nan UACR soti nan debaz jiska 4 mwa te 32 pousan pi ba ak finerenone kont plasebo (pwopòsyon nan pi piti-kare chanjman vle di soti nan debaz, 0.68; 95 pousan Cl, 0.66-0.70), yon efè kenbe pandan tout tan. jijman an (Materyèl siplemantè sou entènèt, Figi S7A).
Ensidans menm jan an nan envestigatè-rapòte evènman negatif tretman-emergen yo te obsève ant gwoup tretman (Tablo 3 ak materyèl siplemantè sou entènèt, Tablo S4). Evènman negatif grav te rive nan 31.6 pousan nan pasyan nan gwoup la finerenone ak 33.7 pousan nan pasyan nan gwoup la plasebo. Evènman negatif ki gen rapò ak ren, ki gen ladan blesi ren egi, te fèt nan menm pwopòsyon pasyan ant gwoup yo. Evènman negatif ki gen rapò ak ipèkalimi te rive pi souvan ak finerenone (14.0 pousan ) vs. plasebo (6.9 pousan), men pa gen okenn evènman negatif ki gen rapò ak ipèkalemi ki te fatal epi sèlman yon ti pwopòsyon te mennen nan sispann tretman pèmanan [1.7 pousan (pousantaj ensidans 0.66 pou chak 100 pasyan-ane) ak 0.6 pousan (pousantaj ensidans 0.22 pou chak 100 pasyan-ane), respektivman] oswa entène lopital (0 .9 pousan ak 0.2 pousan, respektivman). Apre katriyèm mwa tretman an, chanjman nan potasyòm serik soti nan debaz te plis 0.21mmol / L [devyasyon estanda (SD) 0.47mmolL] ak finerenone ak plis 0.02 mmol L (SD 0.43mmol / L) ak plasebo; potasyòm nan serik mwayèn te estab sou tan apre sa (Materyèl siplemantè sou entènèt, Figi S7B).
Ipokalimi te rive mwens souvan ak finerenone (1.1 pousan) kont plasebo (2.3 pousan), pandan y ap gynecomastia te menm jan an nan gwoup la finerenone (0.1 pousan) ak gwoup la plasebo (0.2 pousan) . Pasyan ki te resevwa pi rafine-okenn te gen yon rediksyon modès nan tansyon sistolik mwayèn konpare ak pasyan ki te resevwa plasebo [chanjman nan tansyon sistolik mwayèn nan 4 mwa te {{10}}.2mmHg (SD 15.0 mmHg) ak amann-okenn ak plis 0.5 mmHg (SD 14.6mmHg) ak plasebo; Materyèl siplemantè sou entènèt.
Diskisyon
Analiz rezime de esè konplemantè ki gen ladan 13 026 pasyan ki gen yon laj spectreCKDepidyabèt tip 2, tout trete ak yon dòz optimize nan yon ACEi oswa ARB, 7.10 bay prèv solid nan tou de pwoteksyon kadyovaskilè ak ren ak finerenone vs plasebo. Dapre rezilta esè FIDELIO-DKD yo, finerenone kounye a endike pou diminye risk pou n bès eGFR dirab, ESKD, lanmò kadyovaskilè, Ml ki pa fatal, ak HHF nan pasyan adilt ki gen CKD ki asosye ak dyabèt tip 2.7·16 FIDELITE popilasyon an, rediksyon risk relatif la te 14 pousan pou rezilta kadyovaskilè konpoze ak 23 pousan pou rezilta ren konpoze; rezilta kadyovaskilè atravè sougwoup pa demografik debaz ak karakteristik klinik yo te jeneralman konsistan. Rezilta analiz sa a bay rasirans konsènan sekirite ak efikasite finerenone atravè yon pakèt pasyan ki gen CKD ak dyabèt tip 2 ak yon degre presizyon ki te deja pa posib pou jwenn lè nou konsidere de esè yo separeman.
MRA yo endike pou tretman pasyan ki gen ensifizans kadyak chronicsymp-otomatik ak fraksyon redwi ekspilsyon18—pasyan sa yo te eskli nan syans FIDELIO-DKD ak FIGARO-DKD710—men done ki sipòte itilizasyon MRA yo pou diminye risk pou ensifizans kadyak devlope nan pasyan ki gen CKD ak dyabèt tip 2 yo limite. Analiz FIDELITY bay prèv ke itilizasyon finerenone nan pasyan ki gen CKD ak dyabèt tip 2, yon popilasyon ki gen gwo risk pou yo devlope ensifizans kadyak, anpeche HHF. Nan analiz FIDELITY la, HHF se te prensipal avantaj kadyovaskilè ak finerenone, ak yon rediksyon relatif risk 22 pousan kont plasebo (P=0.0030), nan yon popilasyon ki ekskli pasyan ki gen ensifizans kè sentòm kwonik. ak fraksyon rediksyon nan ekspilsyon nan vizit la.710Konklizyon sa a enpòtan paske ensifizans kadyak se yon gwo sous morbidite ak depans swen sante nan mitan pasyan ki gen CKD ak dyabèt tip 21-21; Se poutèt sa, prevansyon evènman sa yo ka amelyore rezilta pasyan yo ak potansyèlman diminye depans swen sante yo. Anplis de sa, lefèt ke finerenone diminye risk HHF atravè spectre CKD a mete aksan sou bezwen pou tès tout pasyan ki gen dyabèt tip 2 pou faktè risk sa a.
The FIDELITY analysis shows not only a 30% reduction in the risk of a sustained ≥57% decrease in eGFR on top of optimized ACEi or ARB therapy but also a relative risk reduction of 20% in ESKD with finerenone vs. placebo (P=0.0403). The relative risks of all components of the kidney composite outcome were reduced with finer-none vs. placebo, except for time to renal death (this finding was likely due to low event numbers, although the HR of 0.53 still favoured finerenone over placebo). The relative risk of a sustained>57 pousan diminisyon nan eGFR te redwi pa 30 pousan, ESKD pa 20 pousan, diminisyon soutni nan eGFR pou<15mlmin .73="" m²by="" 19%,="" and="" kidney="" failure="" by="" 16%.="" the="" requirement="" for="" dialysis="" is="" one="" of="" the="" most="" dreaded="" complications="" of="" ckd="" progression2;="" it="" is="" associated="" with="" substantial="" morbidity="" and="" costs.23="" reduction="" of="" this="" outcome,="" which="" is="" of="" great="" relevance="" to="" both="" patients="" and="" payers,="" is="" therefore="">
Esè anvan yo te bloke sistèm doub renin-angiotansin te echwe pou montre pwoteksyon kadyovaskilè oswa ren nan mitan pasyan ki gen CKD ak dyabèt tip2, ki sijere ki jan sistèm renin-angiotansin-aldosterone bloke enpòtan. tou de maladi kadyovaskilè ak pwogresyon CKD nan pasyan ki gen CKD ak dyabèt tip 2.
Syans anvan yo te evalye inhibiteurs SGLT-2 nan pasyan ki gen CKD ak dyabèt tip 2, tankou CREDENCE oswa DAPA-CKD, te enkli popilasyon pasyan ki reprezante yon pati ki pi piti anpil nan spectre CKD pase analiz FIDELITY la.27 Paske esè yo te diferan nan popilasyon an. , konsepsyon, ak lòt aspè ki te dekri deja, rezilta yo pa ka konpare dirèkteman ak analiz FIDELITY la.1Nan FIDELITY, 877 pasyan (6.7 pousan) te resevwa inibitè SGLT-2 ak 944 pasyan (7.2 pousan )te resevwa GLP{{12} }RA nan debaz, ak benefis kadyovaskilè ak ren finerenone yo omwen menm gwo nan pasyan ki pran inibitè SGLT-2 oswa GLP-1RA tankou nan moun ki pa gen done preklinik sou konbinezon inisyal finerenone ak empagliflozin. nan yon modèl rat nan tansyon wo-induit end-ògàn domaj tou te montre ke apwòch la konbinezon konfere yon efè pwoteksyon atravè divès rezilta kadyorenal.28Li posib ke gen yon efè aditif nan konbinezon an nan f. inerenone anlè inibitè SGLT-2 oswa GLP-1RA, ki ka gen rapò ak mekanis diferan aksyon yo. Sepandan, sa a pa t yon esè owaza nan finerenone ak SGLT-2 inibitè oswa GLP-1RA terapi konbinezon, epi efikasite ak sekirite ajan sa yo nan konbinezon yo pral detèmine nan esè klinik ak analiz nan lavni.
Akòz mekanis aksyon li yo, tretman finerenone espere ogmante konsantrasyon potasyòm serik atravè antagonism MR. Nan FIDELITY, hyperkaliemia te pi souvan ak finerenone kont plasebo. Sepandan, ensidans evènman negatif ki gen rapò ak ipèkalimi ak enpak klinik la te ba, ak sispann tretman pèmanan ki gen rapò ak ipèkalemia nan sèlman 1.7 pousan nan pasyan ki resevwa finerenone vs.0.6 pousan ak plasebo sou yon swivi medyàn nan 3.0ane (IQR 2.3-3.8ane). Ipokalimi te rive mwens souvan nan pasyan ki te trete finerenone pase nan pasyan ki te trete ak plasebo.
Potassium intake was not restricted during the trials, but finerenone or placebo was withheld in cases where potassium concentrations >Yo te detekte 5.5 mmol / L jiskaske konsantrasyon potasyòm te tonbe<5.0mmov .="" therefore,="" finerenone="" improves="" cardiorenal="" outcomes="" in="" patients="" with="" ckd="" and="" type="" 2="" diabetes="" with="" a="" manageable="" hyperkalaemia="" risk="" and="" a="" reduction="" in="" hypokalaemia.="" hypokalaemia="" reduction="" is="" notable="" because="" it="" is="" causatively="" associated="" with="" adverse="" outcomes="" in="" heart="">
Malgre ke analiz sa a prespesifye pisin nan de syans ak pwotokòl menm jan an te enkli yon popilasyon gwo pasyan ki gen CKD ak dyabèt tip 2, limit yo se ke li pa te enkli pasyan ki gen CKD ki pa albuminurik ak sèlman yon ti pwopòsyon nan pasyan Nwa yo te enkli. Depi konsepsyon etid FIGARO-DKD ak FIDELIO-DKD yo, inibitè SGLT-2 yo te parèt kòm opsyon terapetik pou pasyan ki gen CKD ak dyabèt tip 2.30Gen pasyan ki nan faz I rial ki pi rafine-okenn yo te resevwa ajan nouvo sa yo tou. kòmansman etid, ak benefis kadyovaskilè konsistan yo te obsève nan gwoup sa yo.
An konklizyon, finerenone redwi risk klinikman enpòtan rezilta kadyovaskilè ak ren kont plasebo atravè spectre CKD nan pasyan ki gen dyabèt tip 2. Rezilta yo mete aksan sou enpòtans tretman bonè anvan CKD te pwogrese pou amelyore rezilta nan popilasyon pasyan sa a.
