PartTwo Echinacoside pwovoke lanmò selil kansè apoptotik lè li anpeche anzim dezenfektan pisin nukleotid MTH1.

Dezyèm Pati Ki jan echinacoside anpeche apoptoz selilè ak amelyore memwa

Pou plis enfòmasyon tanpri kontakte ali.ma@wecistanche.com

Klike la a pou premye pati

Diskisyon

Echinacosidese yon konpoze natirèl izole nan plant medsin yoCistancheak Echinase. 51,52 Yo montre li genyen pwopriyete versatile pou pwomosyon sante ak prevansyon maladi, ki gen ladan pwoteksyon neral, epatopwoteksyon, ak aktivite anti-enflamasyon, antifatig, antisenesans, antidyabèt, ak aktivite anti-tumeur.Echinacosidese aksyon antioksidatif li yo ak ROS scavenging;44,45 sepandan, li te montre tou li lakòz domaj ADN oksidatif nan selil kansè yo, ak mekanis ki kache yo rete klè. nou jwenn saEchinacosideefektivman anpeche MTH1-reaksyon anzimatik katalize a. Ogmante kantite anzim MTH1 la diminye degre anpèchman pandan y ap ogmante kantite pyrophosphatase inòganik la pa afekte anpèchman an, sa ki endike keEchinacosideespesyalman inibit aktivite a nan MTH1 nan tès la in vitro. Tretman nan diferan liy selil kansè imen akEchinacosidete lakòz yon elevasyon enpòtan nan nivo 8-oxoG selilè san yo pa chanje nivo ROS selilè a. Etandone ke Echinacoside tèt li se yon antioksidan ki pisan, rezilta sa yo sijere ke ogmante nivo 8-oxoG intraselilè a te gen anpil chans akòz anpèchman MTH1 selilè paEchinacoside.

Klike sou vitamin Cistanche pou memwa

Tretman akEchinacosidete lakòz anpil domaj ADN ak siyifikatif regilasyon nan G1 / S-CDK blocker p21 a, ki te swiv pa make lanmò selil apoptotik ak repwesyon nan pwopagasyon selil espesyalman nan kansè, men se pa nan selil ki pa kansè yo. Anplis de sa, yon pèt enpòtan nan potansyèl manbràn mitokondriyo apreEchinacosidetretman endike aktivasyon nan chemen an apoptoz intrinsèques. Yo te obsève domaj ADN echinakozid ak regilasyon p21 nan lespas 5 èdtan apre tretman an, pandan y ap apoptoz selil kansè yo, dezòd potansyèl manbràn mitokondriyo, ak anpèchman kwasans yo te obsève 12 èdtan apre inisyasyon tretman an. Done sa yo sipòte ke apoptoz selil kansè yo ak anpèchman kwasans yo te rezilta gwo domaj ADN ki te koze pa anpèchman MTH1 la. Etid resan yo te montre ke yon rediksyon nan gwosè a nan pisin selilè dNTP a ta ka pwovoke tou estrès replikasyon ADN ak domaj ADN. posiblite pou yon gwosè pisin redwi dNTP, ak Bcl2, yon pwoteyin ki diminye gwosè pisin dNTP,60 te siyifikativman diminye nan selil kansè SW480 trete ak Echinacoside; pasyèlman responsab pou domaj ADN ak efè selilè ki te koze pa Echinacoside. Pisin dNTP a se yon sib kritik nan ROS, ak dNTP soksid yo se sous enpòtan nan domaj ADN oksidatif.3,10 SSBs ak DSB ADN ki asosye ak reparasyon ka mennen nan senesans selilè ak apoptoz, ki enplike nan aje ak maladi ki gen rapò ak aje, 61 epi tou sèvi kòm yon baryè pou tumorigenesis. Kidonk, diminye domaj ADN ROS-induit pa antioksidan yo kwè ke yo dwe benefisye nan sante an jeneral. Sepandan, plizyè etid resan yo te montre ke antioksidan ta ka tou ankouraje devlopman nan kèk kalite kansè.62-64 Selil kansè yo jenere pi wo ROS epi yo se kritikman depann sou eliminasyon an efikas nan nukleotid oksidize pou siviv ak pwopagasyon.3,30,32. ,33

Ekspresyon twòp MTH1 se estrateji ki pi enpòtan selil kansè yo itilize pou fè fas ak fado letal dNTPs oksidize. selil pa te gen okenn enpak sou siviv,32,33 ak sourit knockout MTH1 yo te lajman nòmal.65 Toujou, nou te montre tou ke tretman ak Echinacoside pwovoke apoptoz ak siprime pwopagasyon selil espesyalman nan kansè, men se pa nan selil ki pa gen kansè. Kidonk, kontrèman ak chimyoterapi ak radyoterapi aktyèl ki vize selil nòmal ak timè yo aveuglesman, anpèchman MTH1 touye selil kansè yo trè selektivman lè l sèvi avèk abondan prekursè nukleotid oksidize nan timè. Nan lòt men an, terapi vize diferans jenotip ant kalite nòmal ak espesifik kansè nan yon apwòch pèsonalize yo te montre rezilta enpresyonan, men yo tou limite pa wo degre nan eterojenite intratumor ak gwo pousantaj mitasyon nan selil kansè yo. Kontrèman, anpèchman MTH1 vize yon fenotip ki fè distenksyon ant pifò selil kansè yo ak selil nòmal yo e pakonsekan reprezante yon nouvo estrateji antikansè ki pa limite pa adaptasyon jenetik. Enteresan, ti antagonist molekil nan pwoteyin antiapoptoz Bcl266,67 ak agonist nan proapoptoz Bax68 yo te devlope epi yo te demontre yo dwe pwomèt nouvo ajan antikansè. Etandone mekanis konplemantè yo nan aksyon, konbine inibitè MTH1 ak pwodui chimik ki ankouraje apoptoz ta kreye yon nouvo jenerasyon enteresan nan dwòg antikansè. Pou la pwemye fwa, nou demontre yon nouvo fonksyon pou Echinacoside kòm yon konpoze natirèl antikansè. Nan tès nan vitro, Echinacoside inibit MTH1 ak yon IC50 nan 7.01 μM. Valè IC50 sa a pi wo pase inibitè MTH1 yo rapòte byen lwen tèlman.32,33,69 Sèvi ak (S)-crizotinib kòm yon kontwòl pozitif, nou te montre ke tès nou an se sèt fwa mwens sansib pase sa yo itilize pa Huber et al.33 Se konsa , IC50 aktyèl la nan Echinacoside gen anpil chans yo dwe pi ba. Men, pou devlope li kòm yon ajan ki ka geri, efikasite nan molekil natirèl Echinacoside la ap pwobableman bezwen amelyore. Kòm yon pwodwi natirèl ki te itilize kòm yon medikaman èrbal pou yon tan long, Echinacoside ta ka sèvi kòm yon echafodaj chimik bon pou devlope efikas ak pwobableman san danje MTH1 inhibitors.37,70 Etandone ke pwodwi natirèl yo te yon sous rich nan echafodaj chimik roman. pou konsepsyon dwòg ki baze sou estrikti rasyonèl, 70 apwòch ki sanble ak sa nou itilize isit la, ansanm ak enterè yo vas nan pwodwi natirèl pou dekouvèt dwòg, yo pral itil nan jwenn sib ki baze sou, efikas, ak san danje nouvo dwòg.

Rekonesans

Etid sa a te sipòte pa yon fon demaraj nan Jilin University.

Divilgasyon

Otè yo pa rapòte okenn konfli enterè nan travay sa a.

Referans

1 Topal MD, Baker MS. Pisin précurseur ADN: yon sib enpòtan pou N-methyl-N-nitrosourea nan C3H/10T1/2 klonaj 8 selil yo. Proc Natl Acad Sci US A. 1982;79(7):2211–2215.

2. Ichikawa J, Tsuchimoto D, Oka S, et al. Oksidasyon nan pisin deoxynucleotide mitokondriyo pa ekspoze a nitroprusid sodyòm pwovoke lanmò selil. Reparasyon ADN (Amst). 2008;7(3):418–430.

3. Rai P, Onder TT, Young JJ, et al. Eliminasyon kontinyèl nan nukleotid oksidize nesesè pou anpeche aparisyon rapid nan senesans selilè. Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106(1):169–174.

4. Katafuchi A, Nohmi T. ADN polymerases ki enplike nan enkòporasyon an nan nukleotid oksidize nan ADN: efikasite yo ak preferans baz modèl. Mutat Res. 2010;703(1):24–31.

5. Freudenthal BD, Beard WA, Perera L, et al. Dekouvwi cytotoxisite polymerase-induit nan yon nukleotid oksidize. Lanati. 2015;517(7536):635–639.

6. Dizdaroglu M. Oksidativman pwovoke domaj ADN ak reparasyon li nan kansè. Mutat Res Rev Mutat Res. 2015;763:212–245.

7. Nakabeppu Y. Nivo selilè 8-oxoguanine nan swa ADN oswa pisin nukleotid la jwe yon wòl enpòtan nan kanserojèn ak siviv selil kansè yo. Int J Mol Sci. 2014;15(7):12543–12557.

8. van Loon B, Markkanen E, Hubscher U. Oksijèn kòm yon zanmi ak lènmi: ki jan yo konbat potansyèl la mutasyon nan 8-oxo-guanine. Reparasyon ADN (Amst). 2010;9(6):604–616.

9. Pfeifer GP, Besaratinia A. Spectre mutasyon kansè imen. Hum Genet. 2009;125(5–6):493–506.

10. Russo MT, Blasi MF, Chiera F, et al. Pisin trifosfat deoxynucleoside oksidize a se yon kontribitè enpòtan nan enstabilite jenetik nan selil reparasyon ki pa kòrèk yo. Mol selil Biol. 2004;24(1): 465–474.

11. Kamiya H. Mutajenisite nan prekursè ADN oksidize nan selil k ap viv: wòl sanitizasyon pisin nukleotid ak anzim reparasyon ADN, ak translesion sentèz ADN polymerases. Mutat Res. 2010;703(1): 32–36.

12. Nagy GN, Leveles I, Vértessy BG. Reparasyon ADN prevantif pa dezenfekte pisin selilè (deoxy)nukleozid trifosfat. FEB J. 2014;281(18):4207–4223.

13. McLennan AG. Nudix hydrolase superfamiy la. Cell Mol Life Sci. 2006;63(2):123–143.

14. Fujikawa K, Kamiya H, Yakushiji H, Nakabeppu Y, Kasai H. Pwoteyin MTH1 imen idrolize ribonukleotid oksidize, 2-hydroxy-ATP. Asid Nukleik Res. 2001;29(2):449–454. 15. Nakabeppu Y, Oka S, Sheng Z, Tsuchimoto D, Sakumi K. Lanmò selil pwograme deklanche pa domaj nan pisin nukleotid ak prevansyon li pa MutT homolog -1 (MTH1) ak trifosfataz nukleosid purin oksidize. Mutat Res. 2010;703(1):51–58.

16. Dizdaroglu M. Oksidativman pwovoke domaj ADN: mekanis, reparasyon, ak maladi. Kansè Lett. 2012;327(1–2):26–47.

17. Bridge G, Rashid S, Martin SA. Reparasyon dezakò ADN ak domaj ADN oksidatif: enplikasyon pou byoloji kansè ak tretman. Kansè (Basel). 2014;6(3):1597–1614. 18. Caldecott KW. Reparasyon yon sèl-seksyon kraze ak maladi jenetik. Nat Rev Genet. 2008;9(8):619–631.

19. Klement K, Goodarzi AA. Repons doub-seksyon ADN ak chanjman kwomatin nan selil aje a. Exp Cell Res. 2014;329(1): 42–52.

20. Schulze A, Harris AL. Ki jan metabolis kansè a ajiste pou pwopagasyon ak vilnerab a dezòd. Lanati. 2012;491(7424):364–373. 21. Cairns RA, Harris IS, Mak TW. Règleman metabolis selil kansè yo. Nat Rev Kansè. 2011;11(2):85–95.

22. Rai P. Human Mut T homolog 1 (MTH1): yon obstak pou efè timè-suppression oncogenic Ras-induit ROS. Ti GTPases. 2012;3(2):120–125.

23. Kennedy CH, Cueto R, Belinsky SA, Lechner JF, Pryor WA. Over-presyon hMTH1 mRNA: yon makè molekilè nan estrès oksidatif nan selil kansè nan poumon. FEBS Lett. 1998;429:17–20.

24. Lida T, Furuta A, Kawashima M, Nishida J, Nakabeppu Y, Iwaki T. Akimilasyon 8-oxo-2′-deoxyguanosine ak ogmante ekspresyon de pwoteyin hMTH1 nan timè nan sèvo. Neuro Oncol. 2001;3:73–81.

25. Coskun E, Jaruga P, Jemth AS, et al. Dejwe nan pwoteyin MTH1 rezilta nan ekspresyon entans nan tisi kansè nan tete imen jan yo mezire pa likid chromatografi-isotop-dilution tandem espektrometri mas. Reparasyon ADN (Amst). 2015;33:101–110. 26. Tudek B, Winczura A, Janik J, Simek A, Foksinski M, Olinski R. Patisipasyon ADN ki domaje oksidatif ak reparasyon nan devlopman kansè ak aje. Am J Transl Res. 2010;2(3):254–284.

27. Spina E, Arczewska KD, Jackowski D, et al. Kontribisyon hMTH1 nan antretyen nivo 8-oxoguanine nan ADN nan poumon pasyan kansè nan poumon ki pa ti selil yo. J Natl Cancer Inst. 2005;97(5):384–395.

28. Kennedy CH, Pase HI, Mitchell JB. Ekspresyon nan pwoteyin imen MutT homolog (hMTH1) nan prensipal kansè nan poumon ki pa ti selil ak histolojik nòmal tisi ki antoure. Gratis Radic Biol Med. 2003;34(11):1447–1457.

29. Rai P, Young JJ, Burton DG, Giribaldi MG, Onder TT, Weinberg RA. Eliminasyon amelyore nan nukleotid guanine oksidize anpeche domaj ADN onkojenik Ras-induit ak senesans twò bonè. Onkogene. 2011;30(12):1489–1496.

30. Sakumi K, Tominaga Y, Furuichi M, et al. Ogg1 knockout-asosye tumorigenesis nan poumon ak repwesyon li pa dezòd jèn Mth1. Kansè Res. 2003;63:902–905.

31. Patel A, Burton DG, Halvorsen K, et al. MutT homolog 1 (MTH1) kenbe plizyè KRAS-kondwi chemen pro-malfezan. Onkogene. 2015;34(20):2586–2596.

32. Gad H, Koolmeister T, Jemth AS, et al. Anpèchman MTH1 elimine kansè nan anpeche sanitasyon pisin dNTP la. Lanati. 2014; 508(7495):215–221.

33. Huber KV, Salah E, Radic B, et al. Stereospecific vize MTH1 pa (S)-crizotinib kòm yon estrateji antikansè. Lanati. 2014;508(7495): 222–227.

34. Giribaldi MG, Munoz A, Halvorsen K, Patel A, Rai P. Ekspresyon MTH1 obligatwa pou transfòmasyon efikas pa HRAS onkogenik. Oncotarget. 2015;6(13):11519–11529.

35. Bauer A, Bronstrup M. Endistriyèl pwodwi natirèl chimi pou dekouvèt dwòg ak devlopman. Nat Prod Rep. 2014;31(1):35–60.

36. Orlova B, Legrand N, Panning J, Dicato M, Diederich M. Dwòg anti-enflamatwa ak antikansè soti nan lanati. Kansè Trete Res. 2014; 159:123–143.

37. Li JW, Vederas JC. Dekouvèt dwòg ak pwodwi natirèl: fen yon epòk oswa yon fwontyè kontinuèl? Syans. 2009;325(5937):161–165.

38. Liu EH, Qi LW, Wu Q, Peng YB, Li P. Antikanse ajan ki sòti nan pwodwi natirèl. Mini Rev Med Chem. 2009;9(13):1547–1555.

39. Nobili S, Lippi D, Witort E, et al. Konpoze natirèl pou tretman kansè ak prevansyon. Pharmacol Res. 2009;59(6):365–378.

40. Hsiao WL, Liu L. Wòl nan medikaman tradisyonèl Chinwa èrbal nan terapi kansè - soti nan teyori TCM nan insights mekanistik. Planta Med. 2010;76(11):1118–1131.

41. Baykov AA, Evtushenko OA, Avaeva SM. Yon pwosedi vèt malachit pou detèminasyon òtofosfat ak itilizasyon li nan imunoassay anzim alkalin ki baze sou fosfataz. Anal Biochem. 1988;171(2):266–270.

42. Struthers L, Patel R, Clark J, Thomas S. Deteksyon dirèk 8-oxodeoxyguanosine ak 8-oxoguanine pa avidin ak analog li yo. Anal Biochem. 1998;255(1):20–31.

43. Sheng Z, Oka S, Tsuchimoto D, et al. 8-Oxoguanine lakòz neurodegeneration pandan reparasyon baz ADN eksizyon MUTYH-medyatè. J Clin Invest. 2012;122(12):4344–4361.

44. Xiong Q, Kadota S, Tani T, Namba T. Efè antioksidan nan feniletanoid soti nanCistanche deserticola. Biol Pharm ti towo bèf. 1996;19(12): 1580–1585.

45. Hu C, Kitts DD. Etid sou aktivite antioksidan ekstrè rasin Echinase. J Agric Food Chem. 2000;48(5):1466–1472.

46. ​​Wallace SS, Murphy DL, Sweasy JB. Reparasyon eksizyon baz ak kansè. Kansè Lett. 2012;327(1–2):73–89. 47. Caldecott KW. Reparasyon ADN yon sèl-seksyon kraze. Exp Cell Res. 2014; 329(1):2–8.

48. Schultz LB, Chehab NH, Malikzay A, Halazonetis TD. p53 obligatwa pwoteyin 1 (53BP1) se yon patisipan bonè nan repons selilè a ADN doub-seksyon kraze. J Cell Biol. 2000;151(7):1381–1390.

49. Li YY, Wang L, Lu CD. Yon sit E2F nan rejyon 5′-promotè kontribye nan serom-depandan moute-règleman nan selil imen an proliferasyon jèn antijèn nikleyè. FEBS Lett. 2003;544(1–3):112–118.

50. González Besteiro MA, Gottifredi V. The fork and the kinase: a DNA replication tale from a CHK1 perspective. Mutat Res Rev Mutat Res. 2015;763:168–180.

51. Wang Y, Hao H, Wang G, et al. Yon apwòch pou idantifye metabolit sekans nan yon glikozid fenylethanoid tipik, echinacoside, ki baze sou likid chromatografi-ion pèlen-tan nan analiz mas espektometri vòl. Talanta. 2009;80(2):572–580.

52. Hudson JB. Aplikasyon nan phytomedicine Echinacea purpurea (koulè wouj violèt) nan maladi enfeksyon. J Biomed Biotechnol. 2012; 2012:769896.

53. Mulani SK, Guh JH, Mong KK. Yon estrateji jeneral sentetik ak pwopriyete yo anti-proliferasyon sou liy selil kansè pwostat pou glikozid fenylethanoid natirèl. Org Biomol Chem. 2014;12(18):2926–2937.

54. Kuo YY, Jim WT, Su LC, et al. Ester phenethyl asid kafeyik se yon ajan potansyèl ki ka geri pou kansè nan bouch. Int J Mol Sci. 2015;16(5): 10748–10766.

55. Li X, Gou C, Yang H, Qiu J, Gu T, Wen T. Echinacoside amelyore D-galactosamine plis lipopolysaccharide-induit blesi egi nan fwa nan sourit atravè anpèchman nan apoptoz ak enflamasyon. Scand J Gastroen-terol. 2014;49(8):993–1000.

56. Gai XY, Tang F, Ma J, et al. Efè antiproliferatif nan echinacoside sou rat pulmonè selil misk lis anba ipoksi. J Pharmacol Sci. 2014;126(2):155–163.

57. Zhu M, Lu C, Li W. Ekspozisyon pasajè nan echinakozid se ase pou aktive siyal Trk ak pwoteje selil newòn kont rotenone. J Neurochem. 2013;124(4):571–580.

58. Dong L, Yu D, Wu N, et al. Echinacoside pwovoke apoptoz nan selil kansè kolorektal imen SW480 pa endiksyon domaj ADN oksidatif. Int J Mol Sci. 2015;16(7):14655–14668.

59. Bester AC, Roniger M, Oren YS, et al. Defisyans nikleotid ankouraje enstabilite jenomik nan premye etap devlopman kansè. Selil. 2011;145(3):435–446.

60. Xie M, Yen Y, Owonikoko TK, et al. Bcl2 pwovoke estrès replikasyon ADN pa anpeche ribonukleotid reduktaz. Kansè Res. 2014;74(1): 212–223.

61. Ventura I, Russo MT, De Luca G, Bignami M. Nukleotid purin oksidize, enstabilite genomic, ak neurodegeneration. Mutat Res. 2010; 703(1):59–65.

62. DeNicola GM, Karreth FA, Humpton TJ, et al. Onkogene-induit Nrf2 transkripsyon ankouraje dezentoksikasyon ROS ak tumorigenesis. Lanati. 2011;475(7354):106–109.

63. Santos MA, Faryabi RB, Ergen AV, et al. ADN-domaj-pwovoke diferansyasyon nan selil leukemik kòm yon baryè anti-kansè. Lanati. 2014;514(7520):107–111.

64. Sayin VI, Ibrahim MX, Larsson E, Nilsson JA, Lindahl P, Bergo MO. Antioksidan akselere pwogresyon kansè nan poumon nan sourit. Sci Transl Med. 2014;6(221):221ra215.

65. Egashira A, Yamauchi K, Yoshiyama K, et al. Espesifik mitasyon sourit ki defektye nan jèn MTH1 ak/oswa MSH2 yo. Reparasyon ADN (Amst). 2002;1(11):881–893.

66. Vaillant F, Merino D, Lee L, et al. Vize BCL-2 ak BH3 mimetik ABT-199 nan kansè nan tete reseptè estwojèn pozitif. Selil kansè. 2013;24(1):120–129.

67. Han B, Park D, Li R, et al. Ti-molekil Bcl2 BH4 antagonist pou terapi kansè nan poumon. Selil kansè. 2015;27(6):852–863.

68. Xin M, Li R, Xie M, et al. Ti-molekil Bax agonist pou terapi kansè. Nat Commun. 2014;5:4935.

69. Streib M, Kraling K, Richter K, Xie X, Steuber H, Meggers E. Yon inibitè organometalik pou anzim reparasyon imen 7,8- dihydro-8-deoxyguanosine triphosphatase. Angew Chem Int Ed Engl. 2014;53(1):305–309.

70. Szychowski J, Truchon JF, Bennani YL. Pwodwi natirèl nan medikaman: rezilta transfòmasyon nan chimi sentetik. J Med Chem. 2014;57(22):9292–9308.