Kontribisyon espesifik moun nan patoloji nan sèvo a pwogresif Parkinsonism nan granmoun aje

Résumé

Background: Patoloji nan sèvo melanje se kòz ki pi komen nan parkinsonism pwogresif nan granmoun ki pi gran. Nou teste ipotèz ki montre enpak patoloji endividyèl ki asosye ak parkinsonism pwogresif diferan pami granmoun ki pi gran yo. Metòd: Done yo te soti nan 1089 moun ki mouri ki te sibi tès klinik ak otopsi chak ane. Parkinsonism te baze sou yon Echèl Evalyasyon Maladi United Parkinson la modifye. Yo te itilize modèl lineyè efè melanje, pou mennen ankèt sou konbinezon 9 patoloji ki gen rapò ak parkinsonism pwogresif. Lè sa a, nou te estime kontribisyon moun-espesifik nan chak patoloji pou parkinsonism pwogresif. Rezilta: Patisipan an mwayèn te montre 3 patoloji. Maladi Parkinson la (PD) ak 4 patoloji serebrovaskilè (mikwoinfarks, ateroskleroz, arterioloskleroz, ak anjyopati amiloyid serebral [CAA]), men se pa maladi alzayme a, TDP-43, paralezisman ipokanp, ak mikroenfaktis, yo te asosye poukont yo ak parkinsonism pwogresif. Patoloji sa yo te reprezante 13 pousan nan divèjans adisyonèl nan parkinsonism pwogresif. Yo te obsève trant-yon konbinezon diferan nan 5 patoloji sa yo ki asosye ak parkinsonism pwogresif obsève. An mwayèn, PD ak CAA te reprezante, respektivman, pou 66 pousan ak 65 pousan nan pwogresyon pakinsonism espesifik pou moun, pandan y ap makroenfaktis, ateroskleroz, ak arterioloskleroz te reprezante 41 pousan -48 pousan. Konklizyon: Gen pi gwo eterojenite nan komorbidite a ak enpak relatif nan patoloji nan sèvo endividyèl ki afekte parkinsonism pwogresif pase deja rekonèt e sa ka konte an pati pou eterojenite fenotip li yo nan granmoun ki pi gran.

Efè maladi Cistanche-Anti Parkinson la

Klike la a pou w wè pwodwi Cistanche

【Mande plis】 Imèl:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Mo kle: Aje, Patoloji nan sèvo, bès kognitif, Parkinsonism

Patoloji nan sèvo melanje ki akimile nan sèvo ki pi gran yo souvan asosye ak parkinsonism pwogresif ak yon pi gwo fado nan patoloji sa yo kache yon pousantaj pi rapid nan parkinsonism pwogresif (1-5). Sepandan, enpak moun espesifik nan patoloji endividyèl sou parkinsonism pwogresis se enkoni. Nan yon etid resan, nou te anplwaye yon apwòch analitik roman pou quantifier enpak moun espesifik nan patoloji endividyèl kontribye nan n bès mantal (6). Dènye etid sa a konsantre sèlman sou bès mantal epi li pa t egzamine parkinsonism pwogresif (6). Etid sa a teste ipotèz ki montre enpak espesifik moun nan patoloji endividyèl ki asosye ak pousantaj parkinsonism pwogresif diferan pami granmoun ki pi gran yo. Pou teste ipotèz sa a, nou te itilize done klinik ak postmortem ki soti nan 1089 moun ki mouri yo ki te patisipe nan 3 etid kowòt ki baze nan kominote a epi ki te dakò pou fè otopsi nan moman lanmò a pou detèmine enpak espesifik patoloji espesifik yo sou pousantaj parkinsonis pwogresif nan chak moun (7,8).

Metòd

Patisipan yo te soti nan 3 etid kowòt lonjitidinal ki baze sou kominote a sou divès patisipan yo, etid sou lòd relijye (ROS), pwojè memwa ak aje Rush (MAP), ak etid rechèch sou aje minorite (MARS) (7,8). Patisipan yo te enskri san yo pa konnen demans epi yo te dakò ak evalyasyon klinik chak ane ak otopus. Patisipan ROS ak MAP yo te majorite Ameriken Blan ak patisipan MARS yo te tout Afriken Ameriken. Sa ki enpòtan, tout etid 3 pataje yon gwo nwayo komen nan tès pil ak inifòm estriktire tès klinik ak otopsi sèvo fasilite analiz konbine jan nou te fè nan etid anvan yo (1). Done yo ogmante nan etid sa a soti nan plizyè etid kòwòt kontinyèl. Pifò nan moun yo (1024/1087, 94 pousan) nan etid sa a te enkli nan yon piblikasyon anvan ki konsantre sèlman sou n bès mantal (6). Kontrèman ak etid sa a anvan, etid aktyèl la analize done adisyonèl pou detèmine kontribisyon espesifik moun nan patoloji nan sèvo nan parkinsonism pwogresif, te ajoute done ki soti nan minorite adisyonèl ki pi gran yo, epi li gen ladan endis nan maladi Parkinson la (PD) patoloji. Nan moman analiz sa yo, yo te rekrite 4084 granmoun aje pou etid sa yo. Nan sa yo, 1430 te mouri epi yo te sibi otopsi nan sèvo epi yo te gen 2 oswa plis evalyasyon valab nan parkinsonism anvan lanmò pou analiz de pousantaj parkinsonism pwogresis. Parkinsonism se yon gwoup eterojèn nan maladi ki afekte granmoun aje. Depi pwogresyon nan parkinsonism diferan nan granmoun ki pi gran ki gen ak san yon dyagnostik klinik nan PD ak baz patolojik yo diferan, jan sa te fè nan syans anvan nan parkinsonism, nou eskli 52 adilt ki gen yon dyagnostik klinik nan PD (1). Nan 1378 ka ki rete yo, 1089 te gen done konplè pou tout 9 endis patoloji nan sèvo yo analize nan etid sa a (MAP, n=587; ROS, n=483, ak MARS, n=19) . Karakteristik klinik ak postmortem yo rezime nan Tablo 1.

Evalyasyon Parkinsonism

Benefis cistanche tubulosa-Anti Parkinson la

Pandan tès anyèl yo, enfimyè klinisyen yo te evalye demach Parkinsonyen, frigidité, bradikinezi, ak tranbleman chak ane lè l sèvi avèk 26 atik ki soti nan yon Echèl Evalyasyon Maladi Parkinson lan (UPDRS) modifye. Mezi sa yo gen gwo fyab entè-rater ak estabilite a kout tèm nan mitan enfimyè yo epi yo konpare ak yon espesyalis maladi mouvman (9-11).

Tablo 1. Mezi klinik ak patoloji kowòt analitik (N=1089)

Nòt Parkinsonyen mondyal

Yon mezi kontinyèl nan Parkinsonism itil pou egzamine asosyasyon yo nan endis postmortem ak pwogresyon nan Parkinsonism. Yon nòt pou chak nan 4 siy Parkinson yo te baze sou sòm nòt yo pou chak nan atik li yo evalye ak UPDRS la. Nòt yo pou 4 siy Parkinsonyen yo te fè mwayèn yo bay yon nòt Parkinsonian mondyal kontinyèl jan sa te dekri deja (1).

Kategori Parkinsonism nan klinik

Yon mezi kategorik nan parkinsonism nesesè pou estime ka yo nan ensidan parkinsonism. Yo te konstwi yon kategori Parkinsonis valide deja baze sou kantite 4 siy Parkinsonyen ki prezan ak evalyasyon UPDRS. Yon siy Parkinsonyen te prezan si 2 oswa plis nan atik li yo te bay nòt kòm yon anòmal modere oswa pi grav. Parkinson nan klinik te prezan si omwen 2 nan 4 siy parkinsonyen yo te prezan (11).

Dyagnostik klinik PD

Yon dyagnostik klinik PD te baze sou dosye medikal ki disponib ak istwa pwòp tèt ou rapòte jan yo te rapòte anvan (1).

Zèb Chinwa cistanche-Anti Parkinson la

Kovaryè demografik

Dat nesans ak sèks yo te kolekte atravè yon entèvyou patisipan. Laj nan ane yo te kalkile apati dat nesans ak dat lanmò. Evalyasyon Patoloji nan sèvo Retire sèvo, seksyon tisi, ak prezèvasyon, ak yon egzamen inifòm brit ak mikwoskopik ak quantification nan endis postmortem swiv yon pwotokòl estanda. Pou analiz sa yo, nou dikotomize chak nan 9 patoloji yo ki te mezire (12). Patoloji dejeneratif Maladi Parkinson Patoloji Yo te evalye pèt newòn nigral nan seksyon ki soti nan substantia nigra lè l sèvi avèk yon echèl semi-kantitatif (0–3). Patoloji maladi kò Lewy te evalye nan sèt rejyon nan sèvo lè l sèvi avèk yon antikò monoklonal fosforilate (Zymed; 1:50) nan -synuclein epi yo te trete kòm prezan oswa absan nan analiz sa yo. Patoloji PD defini kòm pèt newòn nwal modere ak grav ak prezans kò Lewy jan yo pibliye deja (1). Patoloji alzayme a Patoloji maladi alzayme a (sa vle di, plak neuritik, plak difize, ak tangle neurofibrillary) te vizyalize lè l sèvi avèk yon tach ajan Bielschowsky modifye sou seksyon ki soti nan 5 rejyon nan sèvo epi yo te detèmine yon dyagnostik nan AD patolojik dapre rekòmandasyon modifye nan Enstiti Nasyonal pou Aje. (NIA)–Kritè Reagan (sa vle di, mwayen oswa gwo chans) (13). Pwoteyin Transactive Response DNA-Binding Pwoteyin 43 Te detèmine prezans transaktif repons DNA-binding pwoteyin 43 (TDP-43) enklizyon sitoplasmik lè l sèvi avèk antikò fosforil TDP-43 (pS409/410; 1:100); Distribisyon TDP-43 te gwoupe nan 3 etap (etap 1, lokalize nan amygdala; etap 2, ekstansyon nan ipokanp oswa cortical entorhinal; etap 3, ekstansyon nan neocortex la) ak TDP-43 te konsidere kòm prezan si pozitif. pou etap 2 oswa 3 (14).

Sklewoz ipokanp

Prezans ipokanp skleroz te evalye inilateralman nan yon seksyon koronèl epi yo te klase kòm absan oswa prezan ki baze sou pèt newòn grav ak glioz nan CA1 ak / oswa subiculum (15).

Patoloji maladi serebrovaskilè

Enfaktis serebral makroskopik

Nou te revize 1-cm dal ak enfaktis serebral vizib pa je toutouni te konfime mikwoskopik, jan yo te rapòte deja. Macroinfarcts yo te trete kòm prezan oswa absan pou analiz sa yo. Mikwo-enfakt Yo te idantifye mikwo-enfaktis kwonik mikwoskopik lè l sèvi avèk tach H&E nan 9 rejyon nan sèvo jan sa te dekri deja. Microinfarcts yo te trete kòm prezan oswa absan pou analiz sa yo. Ateroskleroz Yo te evalye ateroskleroz serebral modere-grav sou yon egzamen brit nan atè serebral anteryè, presegondè ak dèyè yo ak branch proximal yo nan sèk Willis la. Arterioloskleroz Nou evalye veso yo nan ganglia yo fondamantal yo lè l sèvi avèk H & E seksyon tache pou detèmine modere-grav serebral arterioloskleroz (16). Serebral Amyloid Angiopathy Immunohistochemistry te itilize pou detekte modere-grav -amyloid depo nan meningeal ak parenchymal veso nan 5 rejyon neocortical (17).

Analiz estatistik

Yo rapòte frekans chak nan neropatoloji ki gen rapò ak laj yo. Kòm nou te fè nan piblikasyon anvan yo, nou te itilize transfòmasyon rasin kare pou nòt Parkinsonism mondyal la. Sèvi ak nòt anyèl mondyal parkinsonis kòm rezilta kontinyèl longitudinal, nou te itilize modèl lineyè melanje pou egzamine asosyasyon endis neropatolojik yo ak parkinsonism pwogresif pandan plizyè ane anvan lanmò. Modèl sa yo kontwole pou laj ak sèks. Modèl prensipal la te espesifye jan sa a, ki endike nòt Parkinsonism obsève pou patisipan I nan moman j pa yij ak prezans endèks neropatolojik k pou patisipan I pa Xik, kote i=1 … N, j=1 … mi, ak k=1 … K. Yo te estime nòt yij la pa 0 plis K k{=1 Xik k plis 0tij plis K k =1 Xik ktij plis i0 plis i1tij. Tèm tij la refere a tan nan ane anvan lanmò. Yo te estime to mwayèn ajiste nan parkinsonis pwogresif pa 0 epi asosyasyon kth neropatoloji ak parkinsonis pwogresis te estime pa k. Miyò, spesifikasyon modèl la te pèmèt nou egzamine enpak relatif neropatoloji espesifik yo sou Parkinsonism pandan y ap pran an kont konbinezon neropatoloji chak moun (sa vle di, nan yon nivo moun espesifik). Espesyalman, pou patisipan I a, pwogresyon total parkinsonism sou tout peryòd etid ki asosye ak konbinezon espesifik patisipan an nan K neropatoloji yo te estime pa K k=1 Xik ktimi; answit, yo te kalkile pwopòsyon parkinsonis pwogresif akòz yon patoloji patikilye k kòm Xik k/ K k=1 Xik k. Distribisyon pwopòsyon pwogresyon parkinsonism espesifik chak moun te egzamine grafikman ak estatistik rezime yo te itilize pou quantifier enpak relatif chak neropatoloji sou parkinsonism. Analiz estatistik yo te fèt lè l sèvi avèk lojisyèl SAS/STAT, vèsyon 9.4 pou Linux (SAS Institute Inc, Cary, NC). Modèl yo te kontwole pou laj ak sèks. Siyifikasyon estatistik te detèmine nan nivo .05.

Remèd fèy devni selèb cistanche-Anti Parkinson la

Rezilta yo

Karakteristik klinik ak postmortem nan kowòt analitik la

Te gen 1089 adilt ki enkli nan analiz sa yo e karakteristik klinik yo ki toupre lanmò yo rezime nan Tablo 1. Pandan plis pase 8.5 ane swivi (mwayèn 8.7, SD=4.82 ane) , plis pase 50 pousan te montre prèv parkinsonism nan dènye evalyasyon klinik yo ki te an mwayèn 1.6 ane anvan lanmò. Nou dikotomize patoloji PD ak lòt 8 patoloji yo mezire pou konte konbyen patoloji yo te obsève nan chak moun. Maladi alzayme a se patoloji ki pi souvan obsève, ak 65 pousan nan tout patisipan yo ki montre prèv AD patolojik ki baze sou kritè NIA Reagan. Patoloji serebrovaskilè ak TDP-43 chak afekte apeprè 1/3 nan patisipan yo. Sklewoz ipokanp ak PD te estraòdinè ki afekte 10 pousan oswa mwens nan patisipan yo (Tablo 1). Apa de AD, prezans nan patoloji dejeneratif te mwens komen pase maladi serebwo vaskilè (CVD) (Tablo 1). Youn oswa plis patoloji yo te obsève nan prèske tout moun (91.9 pousan). Maladi alzayme a pou kont li te fèt nan sèlman 9 pousan nan ka yo. Apeprè 79 pousan te gen 2 oswa plis, 55 pousan 3 oswa plis, 28 pousan te gen 4 oswa plis, ak 11 pousan te gen 5 oswa plis patoloji. Endividi an mwayèn te gen 3 patoloji (medyàn 3; Q1-Q3, 2.0).

Asosyasyon Patoloji nan sèvo ak Parkinsonism Pwogresis

Nou egzamine pousantaj pwogresyon Parkinsonism lè l sèvi avèk yon modèl lineyè efè melanje ki enkli tèm pou tan, laj, ak sèks ak entèraksyon yo ak tan. An mwayèn, parkinsonism ogmante pa 0.13/ane (estimasyon=0.127, SE 0.005, p < .001), ki ekivalan a mwayèn parkinsonism yon moun ap diminye apeprè. 9 pousan nan yon SD / ane. Pousantaj pakinsonism pwogresif la pa t varye selon sèks oswa ras (rezilta yo pa montre). Lè sa a, nou te ajoute tèm pou 9 patoloji nan sèvo ak entèraksyon yo ak tan. Maladi Parkinson la, mikwo-enfaktis, ateroskleroz, arterioloskleroz, ak angiopati amiloyid serebral yo te asosye poukont yo ak pousantaj parkinsonis pwogresif, men se pa AD, TDP -43, ipokanp, ak mikwo-enfaktis (Tablo 2, Parkinsonism 1). Asosyasyon patoloji ak pousantaj parkinsonism pwogresif pa t varye selon sèks oswa ras (rezilta yo pa montre). Nou repete modèl efè melanje ki gen ladann tèm pou 5 patoloji yo ki te asosye poukont yo ak parkinsonism pwogresif (Tablo 2, Parkinsonism 2). Nou te estime amelyorasyon nan anfòm modèl la, se sa ki, pousantaj adisyonèl nan divèjans nan parkinsonis pwogresis te konte apre li te ajoute tèm pou kovaryè demografik ak endis pou 5 patoloji yo parapò ak yon modèl referans san okenn kovarye. Modèl konplè a te montre yon amelyorasyon siyifikatif nan anfòm modèl la konsa ke divèjans la te ogmante pa 21 pousan. Espesyalman, endis patoloji nan sèvo te reprezante 13 pousan, patoloji PD te reprezante 2 pousan, ak patoloji CVD 11 pousan.

Kontribisyon Espesifik Moun nan Patoloji nan Parkinsonism Pwogresis

Kontribisyon espesifik moun nan chak patoloji te baze sou fòs nan asosyasyon li yo ak parkinsonism pwogresif (Tablo 2, Parkinsonism 2) osi byen ke konbinezon yo diferan nan patoloji sa yo mezire nan chak moun. Kòm patoloji nan sèvo souvan ko-rive, nou obsève 31 konbinezon inik nan patoloji endepandamman ki asosye ak parkinsonism pwogresif nan kòwòt sa a (Figi 1). Youn oswa plis nan patoloji CVD yo se patoloji ki pi komen ki asosye ak parkinsonism pwogresif (n=830, 76.2 pousan). Patoloji maladi Parkinson la pa komen (n=88, 8.1 pousan). Patoloji maladi Parkinson la te patoloji eksklizif nan 14 moun (1.3 pousan), men pi souvan rive ansanm ak youn oswa plis patoloji CVD (n=74, 6.8 pousan). Pou chak moun, nou te detèmine pwopòsyon parkinsonism pwogresif ki te konte pou chak nan 5 patoloji ki asosye ak parkinsonism pwogresif. Done sa yo rezime nan Tablo 3 epi ilistre pou chak patoloji nan Figi 2. Pandan ke patoloji PD pa t souvan, lè li te prezan li te reprezante plis pase 60 pousan nan parkinsonism pwogresif. Serebral anjyopati amiloid ki te 4 fwa pi souvan pase PD te gen yon enpak menm jan an sou parkinsonism pwogresif. Sepandan, jan yo ka wè nan seri a pou chak patoloji sa yo (Tablo 3; Figi 2), kontribisyon aktyèl la nan chak patoloji varye anpil paske nan konbinezon yo anpil nan patoloji melanje (Figi 1).

Eksperyans Cistanche-Anti Parkinson la

Diskisyon

Etid aktyèl la teste ipotèz la ki montre enpak espesifik moun nan patoloji nan sèvo endividyèl ki asosye ak parkinsonism pwogresif diferan pami granmoun ki pi gran (6). Enpak yon moun espesifik nan yon patoloji sèvo diferan depann de fòs nan asosyasyon li yo ak parkinsonism pwogresif ak enpak pwopòsyonèl li nan yon sèl moun ki pral varye ak kantite patoloji komorbid prezan. Premyèman, nou te detèmine fòs asosyasyon yo nan patoloji nan sèvo poukont yo ki asosye ak parkinsonism pwogresif. Patoloji maladi Parkinson la ak plizyè endis patoloji CVD yo te asosye endepandamman ak parkinsonism pwogresif epi yo te reprezante yon lòt 13 pousan nan divèjans li yo. Lòt endis nan patoloji nan sèvo ki gen ladan AD, TDP-43, paralezisman ipokanp, ak mikroenfaktis pa te asosye ak parkinsonism pwogresif. Patoloji nan sèvo souvan ko-rive, epi nou obsève 31 konbinezon inik nan 5 patoloji yo endepandamman ki asosye ak parkinsonism pwogresif. Kontinwe, enpak espesifik moun nan chak nan 5 patoloji yo varye anpil nan mitan diferan granmoun aje akòz gwo kantite konbinezon komorbid nan patoloji melanje ki te fèt. Konklizyon sa yo sijere ke gen pi gwo eterojenite nan komorbidite a ak enpak relatif nan patoloji nan sèvo endividyèl ki asosye ak parkinsonism pwogresif pase deja rekonèt e sa ka konte an pati pou eterojenite fenotip li yo nan granmoun aje yo. Patoloji maladi serebrovaskilè poukont yo oswa nan konbinezon yo te patoloji ki pi komen ki gen rapò ak parkinsonism pwogresif yo te obsève nan plis pase 75 pousan nan moun. Nan lòt men an, patoloji PD te estraòdinè (8 pousan) epi li te anjeneral jwenn ansanm ak patoloji CVD (6.7 pousan). Se konsa, majorite moun ki gen patoloji CVD pa te gen okenn prèv nan patoloji PD. Pandan ke patoloji PD pa te souvan, nan moun nan ki moun li te prezan enpak li matirite pou plis pase 60 pousan nan parkinsonism pwogresif. Men, jan sa montre nan Figi 2, pwopòsyon enpak patoloji PD a sou yon patisipan endividyèl varye anpil. Varyasyon sa a nan enpak PD ak lòt patoloji CVD soti nan yon gwo kantite konbinezon de patoloji komorbid ki gen rapò ak parkinsonism pwogresif yo montre nan Figi 1. Rezilta sa yo montre varyasyon lajè enpak moun espesifik nan patoloji endividyèl ki asosye ak parkinsonism pwogresis. pami granmoun aje yo ka konte an pati pou eterojenite nan klinik nan parkinsonism. Done sa yo sijere yon eterojenite pi gwo nan patoloji nan sèvo komorbid ki akimile nan sèvo ki pi gran yo ak enpak ki kapab lakòz yo sou parkinsonism pwogresis pase sijere pa etid anvan yo (1). Anplis, done sa yo sijere ke patoloji CVD gen chans rive nan gen yon enpak pi gwo sou pwogresyon nan parkinsonism nan granmoun ki pi gran san yon dyagnostik klinik nan PD pase patoloji PD. Done apre mortem sa yo ka gen enplikasyon enpòtan pou rechèch sou aje paske li mete aksan sou ke parkinsonism nan granmoun aje se yon maladi etewojèn epi sijere ke parkinsonism nan granmoun aje kòm yon précurseur nan akimilasyon nan patoloji PD pa komen. Anplis, kòm pa gen okenn tretman aktyèl pou patoloji PD e depi parkinsonism pi souvan ki gen rapò ak akimilasyon nan patoloji CVD, parkinsonism nan granmoun aje yo ka fasil pou tretman agresif nan faktè risk vaskilè ak maladi. Sa a mete aksan sou bezwen pou nòt risk CVD ki ka stratifye moun ki nan risk pou patoloji CVD espesifik, se sa ki, mikwo-enfaktis kont patoloji mikwovaskilè, ak bezwen koncomitan pou tretman vize ak ogmante espesifik pou divès patoloji CVD ki akimile nan sèvo ki pi gran yo. Yon enspeksyon pi sere nan rezilta nou yo atire atansyon sou yon lòt konklizyon enpòtan sou divèjans nan defisyans motè an reta nan lavi matirite pa endis nan patoloji nan sèvo. Kòm rapòte pou lòt fenotip motè, endis patoloji nan sèvo nan etid sa a te reprezante yon minorite (<15%) of the variance of progressive parkinsonism as compared to reports that these same indices account for up to 50% of the variance of cognitive decline (18– 20). Several potential reasons may account for the disparity in the variance accounted for by brain pathologies between motor and cognitive phenotypes. First, the instruments used to assess motor function may not capture motor phenotypes with the same fidelity as cognitive testing. Moreover, the indices of brain pathologies used in these analyses were collected in mostly cognitive brain regions and may not fully capture the pathologic basis of progressive parkinsonism. While the movement is a volitional behavior that depends on healthy brain function, its control derives from pathways that extend outside the brain, traversing the entire CNS to reach the peripheral muscle, the final effector of all movement. In contrast, the majority of cognitive networks which subserve cognition reside within the brain. Thus, estimates of the variance of parkinsonism accounted for by brain indices alone may underestimate the full extent to which these age-related pathologies affect parkinsonism without measuring the pathology's presence throughout the entire extent of central and peripheral motor pathways (21,22). The current results highlight the complexity of accumulating mixed-brain pathologies in aging brains and inform on their contribution to the phenotypic heterogeneity of progressive parkinsonism. This emphasizes the need for new analytic tools which can incorporate the many combinations of mixed-pathologies that accumulate in aging brains into analyses that seek to elucidate the pathologic substrate of important aging phenotypes. These findings also emphasize the difficulties faced by investigators in trying to develop treatments for mixed pathologies or run clinical trials for a single brain pathology without accounting for the many combinations of comorbid pathologies in older adults (7). This common occurrence of mixed-brain pathologies may account in part for the dismal success of developing drug treatments focusing on a specific pathology like AD or PD. Further work focusing on the molecular drivers of these pathologies may identify unique genes or proteins which drive distinct pathologies that can be targeted in further drug discovery for the development of novel therapies (23–25). In the interim, there may be increased utility in focusing aging research efforts on identifying behaviors like physical activity or other lifestyles which may provide reserve or resilience for older adults which may mitigate the untoward effects of mixed-brain pathologies even in the absence of efficacious treatments targeting specific pathologies (26). The study has strengths and weaknesses. Findings are based on large numbers of older adults who underwent structured assessments of Parkinsonism with a validated instrument (9). Autopsy rates were very high, 9 age-related brain pathologies were measured, and the statistical approach leveraged person-specific information. The study also has several limitations. These findings are from a selected cohort which will need to be replicated in population-based studies. These analyses were based on dichotomized pathology variables. This was done to facilitate a comparison between Parkinsonism and different pathologies. Despite this limitation, the large number of combinations of pathologies related to different phenotypes suggests that calculating a pathology burden score may help visualize and analyze the role of mixed-brain pathologies in older adults (1). Not all known pathologies were measured, that is, brain white matter integrity, and there is increasing evidence that molecular mechanisms which drive late-life motor impairment may not manifest exclusively through known pathologies (18,24).

Tablo 2. Asosyasyon Patoloji nan sèvo ak pousantaj anyèl Parkinsonism Pwogresis ak bès kognitif

Figi 1. Konbinezon nan patoloji sèvo komen poukont yo ki asosye ak parkinsonism pwogresif. Figi sa a montre fado patoloji melanje poukont yo ki asosye ak parkinsonism pwogresif nan sèvo ki aje. Tablo ba ki nan kwen gòch anba a montre frekans endis patoloji nan sèvo endividyèl yo kolekte nan etid sa a. Pwen nwa ki konekte sou aks x la endike konbinezon espesifik patoloji nan sèvo nan 5 oswa plis moun. Istogram nan panèl prensipal la montre frekans endis patoloji nan sèvo pou moun ki gen ak san parkinsonism ki toupre lanmò (parkinsonism prezan [ble] kont parkinsonism absan [nwa]), òdone pa frekans yo. Wotè chak ba koresponn ak kantite moun ki gen chak konbinezon. PD=PD patoloji; CAA=anjyopati amiloid serebral. Kòm ilistre nan figi a, endis patoloji nan sèvo souvan ko-rive. Patoloji maladi serebrovaskilè poukont yo oswa nan konbinezon yo te patoloji ki pi komen ki gen rapò ak parkinsonism pwogresif. Li te estraòdinè pou patoloji PD rive pou kont li, epi li te pi souvan jwenn ansanm ak youn oswa plis patoloji maladi serebwo vaskilè.

Tablo 3. Kontribisyon Espesifik Moun nan Patoloji nan sèvo endividyèl yo nan pousantaj Parkinsonism Pwogresis ak bès kognitif

Figi 2. Pwopòsyon moun espesifik nan parkinsonism pwogresif ki asosye ak patoloji nan sèvo espesifik. Istogram ki montre frekans (x-aks) ak pwopòsyon espesifik moun nan pwogresif parkinsonism (x-aks) konte pou chak nan 5 patoloji ki gen rapò ak pwogresis parkinsonism. PD=PD patoloji; CAA=anjyopati amiloid serebral.

Referans

1. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et al. Parkinsonism pwogresif nan granmoun aje gen rapò ak chay patoloji sèvo melanje. Newoloji. 2019;92:e1821–e1830. doi 10.1212/wnl.0000000000007315

2. Boyle PA, Yang J, Yu L, et al. Efè varye nan neropatoloji ki gen rapò ak laj sou trajectoire nan fen-lavi bès mantal. Sèvo. 2017;140:804–812. doi: 10.1093/brain/aww341

3. Wilson RS, Capuano AW, Bennett DA, Schneider JA, Boyle PA. Kou tanporèl nan efè neurodegenerative sou koyisyon nan laj fin vye granmoun. Nerosikoloji. 2016;30:591–599. doi: 10.1037/neu0000282

4. Yu L, Boyle PA, Nag S, et al. APOE ak angiopati amiloid serebral nan moun ki aje nan kominote a. Neurobiol Aging. 2015;36:2946– 2953. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.08.008

5. Boyle PA, Wilson RS, Yu L, et al. Anpil nan bès kognitif an reta lavi se pa akòz patoloji neurodegenerative komen. Ann Neurol. 2013;74:478–489. doi: 10.1002/ana.23964

6. Boyle PA, Yu L, Wilson RS, Leurgans SE, Schneider JA, Bennett DA. Kontribisyon moun-espesifik nan neropatoloji nan pèt mantal nan laj fin vye granmoun. Ann Neurol. 2018;83:74–83. doi: 10.1002/ana.25123

7. Bennett DA, Buchman AS, Boyle PA, Barnes LL, Wilson RS, Schneider JA. Lòd relijye etid ak Rush memwa ak Pwojè aje. J alzayme Dis. 2018;64:S161–S189. doi: 10.3233/jad-179939

8. Barnes LL, Shah RC, Aggarwal NT, Bennett DA, Schneider JA. Etid Rechèch Minorite Aging: Efò kontinyèl pou jwenn don nan sèvo nan Afriken Ameriken san demans. Curr alzayme Res. 2012;9:734– 745. doi: 10.2174/156720512801322627

9. Bennett DA, Shannon KM, Beckett LA, Wilson RS. Dimansyon nan siy parkinsonyen nan aje ak maladi alzayme a. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1999;54:M191–M196. doi: 10.1093/gerona/54.4.m191

10. Bennett DA, Shannon KM, Beckett LA, Goetz CG, Wilson RS. Pwopriyete metrik nan evalyasyon enfimyè yo nan siy Parkinson ak yon Echèl Inifye Evalyasyon Maladi Parkinson la modifye. Newoloji. 1997;49:1580–1587. doi 10.1212/wnl.49.6.1580

11. Buchman AS, Wilson RS, Shulman JM, Leurgans SE, Schneider JA, Bennett DA. Parkinsonism nan granmoun aje ak asosyasyon li yo ak rezilta sante negatif ak neropatoloji. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71:549–556. doi: 10.1093/gerona/glv153

12. Bennett DA, Schneider JA, Buchman AS, Barnes LL, Boyle PA, Wilson RS. Apèsi sou lekòl la ak konklizyon ki soti nan pwojè memwa Rush ak aje. Curr alzayme Res. 2012;9:646–663. Doi: 10.2174/156720512801322663

13. Bennett DA, Wilson RS, Boyle PA, Buchman AS, Schneider JA. Relasyon nan neropatoloji ak koyisyon nan moun ki pa gen pwoblèm mantal. Ann Neurol. 2012;72:599–609. doi: 10.1002/ana.23654

14. Nag S, Yu L, Wilson RS, Chen EY, Bennett DA, Schneider JA. TDP-43 patoloji ak pwoblèm memwa nan granmoun aje san dyagnostik patolojik AD oswa FTLD. Newoloji. 2017;88:653–660. doi: 10.1212/wnl.0000000000003610

15. Nag S, Yu L, Capuano AW, et al. Sklewoz ipokanp ak patoloji TDP-43 nan aje ak maladi alzayme a. Ann Neurol. 2015;77:942–952. doi: 10.1002/ana.24388

16. Buchman AS, Leurgans SE, Nag S, Bennett DA, Schneider JA. Patoloji maladi serebrovaskilè ak siy Parkinson nan laj fin vye granmoun. Konjesyon Serebral. 2011;42:3183–3189. doi: 10.1161/strokeaha.111.623462

17. Arvanitakis Z, Leurgans SE, Wang Z, Wilson RS, Bennett DA, Schneider JA. Patoloji angiopati amiloid nan sèvo ak domèn kognitif nan granmoun aje yo. Ann Neurol. 2011;69:320–327. doi: 10.1002/ana.22112

18. Buchman AS, Dawe RJ, Yu L, et al. Patoloji nan sèvo gen rapò ak aktivite fizik total chak jou nan granmoun aje yo. Newoloji. 2018;90:e1911–e1919. Doi: 10.1212/WNL.0000000000005552

19. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et al. Patoloji nan sèvo apre mortèm gen rapò ak fonksyon respiratwa dekline nan granmoun ki abite nan kominote a. Front Aging Neurosci. 2015;7:197. doi 10.3389/unagi. 2015.00197

20. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, Boyle PA, Schneider JA, Bennett DA. Patoloji nan sèvo kontribye nan chanjman similtane nan frajil fizik ak koyisyon nan laj fin vye granmoun. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69:1536–1544. doi: 10.1093/gerona/glu117

21. Buchman AS, Leurgans SE, Nag S, et al. Arterioloskleroz epinyè komen nan granmoun aje epi ki asosye ak parkinsonism. Konjesyon Serebral. 2017;48:2792–2798. doi: 10.1161/strokeaha.117.017643

22. Buchman AS, Nag S, Leurgans SE, et al. Patoloji nan kolòn vètebral Lewy kò nan granmoun aje san yon dyagnostik antemortem nan maladi Parkinson la. Patòl sèvo. 2018;28:560–568. doi: 10.1111/bpa.12560

23. Buchman AS, Yu L, Petyuk VA, et al. Koyisyon ka konekte nivo kortikal IGFBP5 ak fonksyon motè nan granmoun aje yo. PLoS Youn. 2019;14:e0220968. doi: 10.1371/journal.pone.0220968

24. Yu L, Petyuk VA, Gaiteri C, et al. Pwoteomik nan sèvo vize dekouvri plizyè chemen nan demans alzayme a. Ann Neurol. 2018;84:78–88. doi: 10.1002/ana.25266

25. Mostafavi S, Gaiteri C, Sullivan SE, et al. Yon rezo molekilè nan sèvo imen an ki aje bay apèsi sou patoloji ak bès mantal maladi alzayme a. Nat Neurosci. 2018;21:811–819. fè: 10.1038/s41593-018-0154-9

26. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et al. Aktivite fizik, patoloji nan sèvo komen, ak koyisyon nan granmoun ki abite nan kominote a. Newoloji. 2019;92:e811–e822. doi 10.1212/wnl.0000000000006954.