Prediksyon Mitokondriyo Konpòtman Dinamik nan Maladi Neurodegenerative Definisyon Jenetik Pati 3

Mitokondri yo pa nòmal nan tout maladi jenetik neurodegenerative, ak dysdynamism mitokondriyo se pa nesesèman yon eleman nan tout kondisyon neurodegenerative ki montre anomali mitokondriyo.

Mitokondri yo se yon ògàn nan selil ki responsab prensipalman pou pwodiksyon enèji ak metabolis selil yo. Nan dènye ane yo, etid yo te jwenn ke anomali mitokondriyo ka gen rapò ak pèt memwa. Sepandan, nou pa ta dwe enkyete twòp sou efè negatif nan anomali mitokondriyo, paske syans modèn ak teknoloji yo ap vin pi plis ak plis avanse, epi nou ka anpeche ensidan an nan anomali mitokondriyo nan divès metòd ak pwodwi sante nan sik lavi a.

Yon etid te jwenn ke anomali mitokondriyo yo ka gen rapò ak pèt memwa nan granmoun aje yo. Sa a se paske domaj mitokondriyo ka lakòz domaj newòn ak lanmò selil, kidonk afekte fonksyon nòmal nan newòn nan sèvo epi ki mennen nan memwa ak pwoblèm mantal. Sepandan, sa pa vle di ke anomali mitokondriyo yo se kòz rasin pèt memwa, paske pèt memwa ka lakòz tou pa lòt faktè, tankou malnitrisyon, domaj nan sèvo, aje, elatriye.

Pou anpeche anomali mitokondriyo, nou ka amelyore sante nou lè nou chanje fòm nou ak rejim alimantè. Pou egzanp, fè egzèsis chak jou ak egzèsis apwopriye ka ankouraje jenerasyon mitokondri, amelyore nivo metabolik kò a, kenbe sante fizik, ak amelyore memwa. Anplis de sa, rejim alimantè se tou yon faktè enpòtan. Nou ta dwe gen yon rejim regilye, manje manje ki pi nourisan tankou fwi, legim, ak grenn, epi fè atansyon pou evite manje ki gen anpil sik ak anpil grès.

Anplis de sa, yo ka itilize dwòg vize pou pwoteje mitokondri yo nan modération. Gen deja kèk dwòg ki vize mitokondri sou mache a, tankou diiretik, dwòg ipoglisemi, sipleman nitrisyonèl, elatriye.

Nan ti bout tan, anomali mitokondriyo yo asosye ak pèt memwa, men nou pa ta dwe enkyete twòp paske nou ka pwoteje mitokondri, amelyore sante fizik, ak amelyore memwa lè nou chanje fòm nou, ak rejim alimantè, ak lè nou itilize sipleman sante. Se pou nou aktivman anpeche ak amelyore anomali mitokondriyo pou kenbe yon kò ki an sante ak yon sèvo byen file. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche ka siyifikativman amelyore memwa paske li ka tou kontwole balans nan nerotransmeteur, tankou ogmante nivo yo nan asetilkolin ak faktè kwasans, ki trè enpòtan pou memwa ak aprantisaj. Anplis de sa, Cistanche kapab tou amelyore sikilasyon san ak ankouraje livrezon oksijèn, sa ki ka asire ke sèvo a jwenn ase nitrisyon ak enèji, kidonk amelyore vitalite nan sèvo ak andirans.

Klike sou konnen sipleman pou amelyore memwa

Pou egzanp, anomali metabolik yo dekri nan demans alzayme a [73], yon maladi nan etyoloji ensèten ak konplèks ki lye ak fòmasyon nan depo ekstraselilè nan -amyloid peptide ak tangle neurofibrillary nan pwoteyin tau mikrotubular [74].

Rapòte defo mitokondriyo, ki gen ladan òganelfragmantasyon, yo varye ak konsistan [73,75].

Dimansyon absoli nan diferan anomali mitokondriyo ki dekri nan maladi alzayme a konfonn konklizyon sou si yo kontribye nan yon fason ki gen sans nan, oswa yo se lajman yon konsekans nan, maladi prensipal la.

Kontrèman, maladi Parkinson eritye a se yon maladi mitokondri, paske fòm jenetik ki pi komen nan Parkinsonism yo lye ak mitasyon nan jèn ki kode mitokondriyo PINK1 kinaz (PARK6) ki inisye mitofaji, osi byen ke pwoteyin prensipal mitofagi a, Parkin (PARK2) [76] .

Yon fwa ankò, fwagmantasyon mitokondriyo yo rapòte nan kèk, men se pa tout, deskripsyon maladi Parkinson la [77], gen anpil chans akòz eterojenite ak etyoloji miltifaktoryèl.

Finalman, ataksya/spinocerebellardegeneration Friedreich a se san mank yon maladi neurodegenerative ki gen yon etyoloji mitokondriyo; domaj jenetik otozomal resesif la se nan jèn FXN ki kode pwoteyin mitokondriyo ki fè obligatwa, frataxin.

Surcharge fè mitokondriyo nan ataksi Friedreich a konpwomèt fòmasyon ATP pa chèn transpò elèktron ak pwovoke twòp ROSelaboration [78,79]. Li pa klè si malfonksyònman dinamik mitokondriyo kontribye nan, oswa egziste, nan maladi sa a [80].

Fenotip mitokondriyo varyab nan maladi neurodegenerative ak ensètitid konsènan enpak fizyolojik nan dinamik mitokondriyo nòmal yo mete aksan sou bezwen an pou tribin analyse dirèkteman ki gen rapò ak pasyan endividyèl moun.

4. Evalye dinamik mitokondriyo

Prèv ki pi fasil jwenn ak evidan pou dysdynamismi mitokondriyo mòfoloji mitokondriyo nòmal nan imaj estatik nan selil vivan oswa fiks, tipikman imaje ak yon fliyofò mitokondriyo espesifik.

Anòmal estriktirèl mitokondriyo ki pi souvan rapòte se "fragmantasyon" oswa mantèg estriktirèl òganèl yo, konvansyonèl ak pratikman mezire kòm rapò aspè redwi (longè / lajè) [81,82].

Malgre ke rapò aspè "nòmal" mitokondriyo a depann de kalite selil ak estati fizyolojik [83], mezire li se senp sou plan konseptyèl ak teknik.

Kidonk, yon diminisyon nan rapò aspè mitokondriyo yo obsève nan imaj segondè rezolisyon (longè redui / lajè oswa mantèg) anjeneral reflete yon ogmantasyon relatif nan fizyon mitokondriyo nan fizyon ("fragmantasyon"), tandiske yon ogmantasyon nan rapò aspè ("elongasyon") reflete yon ogmantasyon nan fizyon an parapò ak fizyon. Sepandan, rapò aspè ki chanje a pa revele kòz ki kache nan dynamism, sa vle di, si move balans nan dinamik se konsekans nan fisyon chanje, oswa fizyon, oswa toude.

Anplis de sa, fwagmantasyon nan mitokondri nan selil ki gen rezo mitokondriyo konekte, tankou fibroblast, ka yon eleman nòmal nan mitoz ak apoptoz [6].

Finalman, mitokondri kout, esferik oswa "fragmante" yo se nòmal nan selil misk striye ak axons newòn [7,8,83].Nati mitokondriyo fizyon / dezekilib fizyon pi byen revele pa cellimaging ap viv, lè l sèvi avèk swa yon sèl fliyofò mitokondriyo ( pa egzanp, Mitotracker Wouj, Vèt, oswa Orange), selil fusion ki eksprime diferan pwoteyin fliyoresan mitokondriyo vize (egzanp, Mito-GFP ak Mito-RFP), oswa yon foto-switchable fluorophore mitokondriyo (eg, MitoDendra).

Lè yo itilize yon sèl fliyofò, mikwoskopi konfokal videyo ka dokimante fizyon mitokondriyo ak evènman fisyon [82].

Lè diferan gwoup selil ki eksprime GFP oswa RFP ki vize mitokondriyo yo kole ak polyethylene glycol, li vin posib pou mezire kontni mitokondri yo melanje nan fizyon an kòm yon fonksyon tan [84].

Menm apwòch sa a pi fasil lè l sèvi avèk foto-switchable mito-Dendra [85], sa ki pèmèt yon ti gwoup mitokondri nan selil ki enterese yo dwe chanje foto soti nan fliyoresan vèt ak wouj, ak sò mitokondri endividyèl yo (sa vle di, si yo ap fusion, si yo sibi fisyon). , oswa transpòte nan selil la) pou yo evalye sou tan.

Sepandan, foto-chanje apwòch la mande pou ekipman espesyal epi li limite pa debi echantiyon.

Malgre ke li posib pou dedui nan seri imaj estatik mitokondri ki gen etikèt diferansye yo ke subpopulasyon yo ap transpòte nan selil yo, yon evalyasyon detaye kantite pwopòsyon kòm vitès mitokondri mobil yo mande pou yon videyomikwoskopi ki depase nan selil vivan oswa tisi ak jenerasyon kimograf [{{ 1}}].

Laboratwa nou an te jwenn sa a posib lè yo aplike nan preparasyon an vitro ak ansyen vivo. Anplis, jan sa dekri anba a, teknik sa yo fasilman aplike nan swa newòn sourit manipile jenetikman oswa selil ki sòti nan pasyan [25,57].

5. Fibroblasts prensipal ki sòti nan pasyan yo montre dezekilib ki gen rapò ak maladi nan fizyon/fizyon mitokondriyo.

Li te difisil pou elabore yon platfòm rechèch optimal pou evalye fizyon mitokondriyo nòmal, fisyon, ak mobilite nan relasyon yo ak maladi neurodegenerative moun.

Entwisyon, li sanble ke newòn yo ta pi bon sistèm nan, men prensipal newòn moun-maladi yo difisil pou jwenn, ak iPSC-derive newòn yo souvan pèdi karakteristik seminal nan maladi klinik la [87,88].

Relasyon ki genyen ant anomali jenetik ak fenotip mitokondriyo yo te pi byen defini lè l sèvi avèk apwòch knockout jèn sourit.

Ablation jèm nan swa Mfn1 oswa Mfn2 se anbriyonman letal [89], men fibroblasts ki sòti nan anbriyon sourit revele ke fizyon mitokondriyo andikape ki te koze pa efase Mfn1 oswa Mfn2 pwodui fwagmantasyon mitokondriyo atravè fizyon mitokondriyo san opozisyon; andikap fonksyonèl mezire kòm yon pèt nan polarizasyon manbràn enteryè se yon lòt konsekans nan echanj kontni mitokondriyo defo [90].

Lè w gen rapò ak dismòfoloji mitokondriyo ak kòz jenetik ki kache yo, youn dwe konsidere diferans ki genyen ant ablasyon jèn ki anile ekspresyon pwoteyin sispèk la epi li se yon apwòch eksperimantal estanda pou etidye pèt jenetik fonksyon, parapò ak mitasyon pèt fonksyon ki fèt natirèlman kote yon pwoteyin disfonksyonèl eksprime epi li kapab. egzèse efè dominan sipresyon.

Kidonk, ablation eterozigòt Mfn2gene a byen tolere nan sourit [89], tandiske majorite pasyan ki gen CMT2A gen yon sèl mutan MFN2 alèl ki pwovoke byen bonè neurodegeneration pwogresif [53,55]. Diferans sa a te atribiye nan repwesyon dominan nan fonksyone nòmal MFN1 ak MFN2 pa sèl alèl mutant la, ki te ogmante konsekans fonksyonèl li yo [55-57].

An konsekans, ekspresyon transjenik mutan CMT2A imen nan sourit yo refè kèk fenotip CMT2Aneuronal [57,91]. Sepandan, anpèchman dominan nan mitofusins ​​nòmal se notthe sèl eksplikasyon posib pou diferans ki genyen ant knockout jèn ak eksprime efè mutant pèt fonksyon: omozygous Mfn2 (oswa Mfn1) ablasyon jèn nan sourit pa lakòz neurodegeneration; li pwovoke letalite anbriyon bonè [89].

Kidonk, chanje dòz jèn MFN2 pa "knockout" eksperimantal se pa menm ak eksprime yon mitasyon MFN2missense.

Vreman vre, sa a ka yon prensip byolojik jeneral kòm modèl knockdownin jèn Drosophila se yon manipilasyon senp ki pa pwovoke menm kantite oswa grandè repons konpansatwa kòm ekspresyon mutan jenetik [92].

Obsèvasyon ki anwo yo sipòte itilizasyon selil ki sòti nan pasyan ki gen mitasyon ki pwodui maladi otantik, olye ke selil knockout jèn sourit, pou evalyasyon ankèt sou fenotip mitokondriyo ki gen rapò ak maladi.

Sepandan, refèksyon pwototip anomali mitokondriyo nan fibroblast ki sòti nan pasyan yo te konsistan.

Nan atik akonpayman [93], nou demontre ki jan fenotip mitokondriyo ka evoke pa estrès metabolik nan fibroblasts po pasyan ki soti nan kèk, men se pa tout, maladi jenetik nerodejeneratif.

Anplis, nou prezante done ki sipòte itilizasyon selil ki sòti nan pasyan yo pou yon egzamen endividyèl nan terapi ki dirije mitokondriyo.

6. Rezime ak konklizyon

Dinamism mitokondriyo se omniprésente, men pousantaj relatif yo ak enpòtans fizyon mitokondriyo, fisyon, ak mobilite diferan selon mòfoloji selilè ak kondisyon metabolik yo.

Kidonk, newòn ki gen kondisyon metabolik segondè ak axons long gen pwofil inik dinamik epi yo espesyalman sansib a malfonksyònman dinamik. Mitokondrialfenotip yo difisil pou evalye nan maladi neurodegenerative imen paske newòn imen yo pa disponib fasilman.

Done anvan ak akonpayman yo montre ke fibroblasts po imen kiltive yo ka pwovoke yo montre fenotip fizyon-fizyon mitokondriyo ki gen rapò ak maladi neurodegenerative lè yo fòse metabolis mitokondriyo atravè senp manèv pou ranplase glikoz pou galaktoz nan mwayen kilti a.

Anplis, menm fibroblast yo ka dirèkteman repwograme nan newòn ki kenbe anomali mitokondriyo yo, ki gen ladan dysmotility, ki pi byen mezire axons inneuronal yo.

Nou sijere ke entegrasyon platfòm sa yo ak modèl sourit jenetik, jan yo montre nan Figi 4, ta ka yon mwayen efikas pou evalye terapeuti kandida yo nan yon foul moun nan kondisyon jenetik neurodegenerative ki montre anomali karakteristik mitokondriyo, oswa nan diferan pasyan pou yon apwòch medikaman pèsonalize.

Kontribisyon Otè: Konsepyalizasyon, GWDII; ekri-orijinal preparasyon bouyon, GWDII; ekri-revizyon ak koreksyon, GWDII ak XD; sipèvizyon, GWDII; akizisyon finansman, GWDII.Tout otè yo te li epi yo te dakò ak vèsyon ki te pibliye maniskri a.

Finansman: Rechèch sa a te finanse pa NIH R35135736, R42NS115184, ak yon sibvansyon rechèch ki soti nan Muscular Dystrophy Association. APC a te finanse pa NIH R35135736.

Deklarasyon Komisyon Konsèy Revizyon Enstitisyonèl: Pa aplikab.

Deklarasyon Konsantman Enfòme: Pa aplikab.

Deklarasyon Disponibilite Done: Pa aplikab.

Konfli enterè: GWD se pwofesè Philip- ak Sima K. Needleman nan Washington University nan St. Louis ak yon ansyen bousye Scholar-Innovator nan Harrington Discovery Institute.

GWD se yon envantè sou patant ki bay ak annatant ki posede pa Washington University nan St. Louis ak Mitochondria Emotion, Inc. ki kouvri ti molekil mitofusin aktivatè, epi li se fondatè Mitochondria in Motion, Inc., yon konpayi rechèch ak devlopman biotech ki baze nan Saint Louis ki konsantre sou amelyore trafik mitokondriyo ak kapasite nan maladi neurodegenerative.

Thefunders pa te gen okenn wòl nan konsepsyon etid la; nan koleksyon, analiz, oswa entèpretasyon done yo; nan ekri maniskri a, oswa nan desizyon pou pibliye rezilta yo.

Referans

1. Lane, N.; Martin, W. Enèjik konpleksite genomic. Nature 2010, 467, 929–934. [CrossRef]

2. Gray, MW Mitokondriyo evolisyon. Sou entènèt jwèt Cold Spring Harb. Pèspekte. Biol. 2012, 4, a011403. [CrossRef]

3. Mishra, P.; Chan, DC dinamik mitokondriyo ak eritaj pandan divizyon selilè, devlopman ak maladi. Nat. Rev Mol.Cell Biol. 2014, 15, 634–646. [CrossRef] [PubMed]

4. Chen, H.; Chan, DC Dinamik mitokondriyo-Fizyon, fizyon, mouvman, ak mitofaji-Nan maladi neurodegenerative.Hum. Mol. Genet. 2009, 18, R169–R176. [CrossRef] [PubMed]

5. Dorn, GW, II. Konsèp evolye nan dinamik mitokondriyo. Ann. Rev Physiol. 2019, 81, 1–17. [CrossRef] [PubMed]

6. Horbay, R.; Bilyy, R. Dinamik mitokondriyo pandan sikilasyon selilè. Apoptosis 2016, 21, 1327-1335. [CrossRef] [PubMed]

7. Song, M.; Dorn, GW, II. Mitokonfizyon: Fonksyone nonkanonik nan faktè dinamis nan mitokondri estatik nan kè a. CellMetab. 2015, 21, 195–205. [CrossRef]

8. Dorn, GW, II. Dinamism mitokondriyo ak maladi kè: Chanje fòm ak chanjman fòm. EMBO Mol. Med. 2015, 7,865–877. [CrossRef]

9. MacAskill, AF; Kittler, JT Kontwòl transpò mitokondriyo ak lokalizasyon nan newòn. Tandans Cell Biol. 2010, 20, 102–112.[CrossRef]

10. Sheng, ZH; Cai, Q. Mitokondriyo transpò nan newòn: enpak sou omeyostazi sinaptik ak neurodegeneration. Nat. Rev.Neurosci. 2012, 13, 77–93. [CrossRef]

11. Pareyson, D.; Piscosquito, G.; Mowoni, mwen; Salsano, E.; Zeviani, M. Periferik neropati nan maladi mitokondriyo. Lancet Neurol.2013, 12, 1011–1024. [CrossRef]

12. Wai, T.; Langer, T. Dinamik mitokondriyo ak Règleman metabolik. Tandans Endocrinol. Metab. 2016, 27, 105–117. [CrossRef][PubMed]

For more information:1950477648nn@gamil.com