Pwoteyin priyon: Molekil la nan anpil fòm ak figi Pati 2

5. Pwoteyin priyon ak kou iskemik

Nan seksyon anvan an, nou te obsève ke bèt knockout yo pi vilnerab estrès tooksidatif. Etid yo sipòte lide ke PrPC aji kòm yon antioksidan nan reglemante aktivite glutatyon reduktaz [117,118] ak nan reglemante superoksid dismutase (SOD) atravè ion obligatwa [119-123].

Estrès oksidatif se yon fenomèn kote kò a pwodui twòp radikal gratis ak lòt oksidan aktif nan kondisyon fizyolojik ak patolojik, ki depase kapasite clearance, kidonk lakòz domaj nan selil ak tisi yo. Anpil etid yo montre ke estrès oksidatif gen rapò ak anpil maladi tankou maladi alzayme, maladi Parkinson, maladi alzayme, elatriye.

Sepandan, etid resan yo te fè remake ke yon kantite modere nan estrès oksidatif ka ede amelyore memwa. Gen kèk syantis kwè ke yon kantite modere nan estrès oksidatif ka estimile newòn yo pwodwi plis antioksidan, kidonk amelyore kapasite yo nan tolere estrès oksidatif, pwoteje newòn kont entèferans nan siyal inègza, epi konsa amelyore aprantisaj ak memwa.

Anplis de sa, etid yo te montre ke yon kantite modere nan estrès oksidatif kapab tou ankouraje fòmasyon ak ranfòse nan sinaps, ki se tou yon faktè kle nan memwa. Chèchè yo te jwenn ke kèk molekil estrès oksidatif benefisye ka ankouraje fòmasyon nan sinaps ak ankouraje ranfòse nan sinaps, kidonk amelyore aprantisaj ak fonksyon memwa.

Se poutèt sa, amelyore memwa, nou pa ta dwe reziste estrès oksidatif twòp. Yon kantite modere nan estrès oksidatif se benefisye nan kò imen an, epi li ka ankouraje ak fè fas ak fè egzèsis ak konsome manje ki rich nan antioksidan. An menm tan an, nou bezwen tou peye atansyon sou kontwole degre nan estrès oksidatif epi asire ke li se nan yon ranje modere jwenn pi bon efè a amelyore sante ak memwa. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche ka siyifikativman amelyore memwa paske Cistanche se yon materyèl tradisyonèl Chinwa medsin ak anpil efè inik, youn nan ki se amelyore memwa. Efè a nan Cistanche soti nan engredyan yo divès kalite aktif li genyen, ki gen ladan asid tannik, polisakarid, glikozid flavonoid, elatriye engredyan sa yo ka ankouraje sante nan sèvo nan plizyè fason.

Klike sou konnen 10 fason pou amelyore memwa

Sourit PrP-knockout te montre redwi pwoteksyon kont ROS tandiske sourit ki enfekte ak priyon te montre nivo estrès oksidatif ogmante, pi pwobableman kòm yon konsekans yon pèt fonksyon PrPC [124-126].

Anba kondisyon estrès oksidatif, nivo PrP mRNA ogmante, ki vle di ke estrès oksidatif ogmante ekspresyon PrPC [127]. Konjesyon serebral ischemik se yon kondisyon kote pèt sikilasyon san nan yon zòn nan sèvo lakòz kondisyon ipoksik ak domaj nan sèvo [128].

Modèl bèt PrP-knockout sijè toischemia te montre domaj ischemik entansif ak yon chans redwi rejenerasyon alòske posiblite pou sentèz PrPC te lakòz twòp ekspresyon PrPC ak diminye domaj ischemik [127].

Etid sou konjesyon serebral ischemik yo te endike ke PrPC twòp ekspresyon ka diminye gwosè blesi a konpare ak sourit sovaj, atribi PrPC nan yon wòl pwoteksyon domaj inischemi [129-135].

Apre yon joure ischemik, PrPC asosye ak pwosesis neuroprotective ak rejeneratif pa kominike avèk divès kalite pwoteyin sitosolik ak transmembran.

Pami lòt moun, PrPC te asosye ak regilasyon ekstraselilè siyal kinaz (ERK1/2) [133,136,137], aktivasyon fosfatidilinositol 3-kinase/pwoteyin kinaz B/Akt (PI3K/Akt) chemen [138–. 142], modulasyon N-methylD-aspartate (NMDA) toksisite reseptè-medyatè [143], aktivasyon nan cAMP-dependentprotein kinase A (PKA) chemen [144-146] ak entèraksyon ak pwoteyin estrès 1 (STI1) [ 146], tout sa ki lakòz siviv newòn, kwasans neurite ak neropwoteksyon.

PrPC se yon reseptè Fyn kinaz, yon manm nan fanmi Src nan tirozin kinaz (SFKs) [146]. Atravè aktivasyon Fyn kinaz, PrPC medyatè toksisite oligomè-pwovoke maladi enneurodejeneratif [147-150] epi li fè pwomosyon neurite pa fosforilasyon domèn GluN2A nan molekil adhesion selil newòn (NCAM) [151].

Fyn kinaz ak lòt manm nan fanmi SFK yo patisipe nan domaj ischemik [152-155].Anpèchman SFK yo nan yon modèl iskemi mondyal ak anpèchman fosforilasyon GluN2A ki gen Fyn-medyatè nan yon modèl HII neonatal te lakòz ogmante siviv neuronal. 156-158] Lè nou konsidere ke twòp ekspresyon Fyn nan modèl HII neonatal la te mennen nan ogmante domaj nan sèvo [159].

Anpèchman SFK nan yon modèl sourit iskemi tou te lakòz yon diminye volim iskemi ak amelyore fonksyon serebral apre pwovokasyon [155].

Kòm efè sa a pa te wè nan sourit Fyn-knockout, nou sispèk ke ligand ki pa Fyn kinaz ka afekte rekiperasyon ischemi joure [155]. Yo te montre tou fragman PrPC yo patisipe nan konjesyon serebral ischemi.

Fragman N1 ak N2 yo te montre yo aji pwoteksyon anba estrès selilè [160-162] ak modile silans nan selil souch neral nan nerojenèz adilt yo lè konjesyon serebral [163] tandiske PrPC fragman C1 ak C2 te patisipe nan reglemante p53-apoptoz depandan ak siviv selil [164]. Fragman C1 yo te jwenn yo te rich nan ti EVs (EVs) kote li te aji menm jan ak pwoteyin sifas viral [165,166].

Akòz sa a, li ka afekte echanj enfòmasyon entèselilè ant sEVs ak selil sib yo epi tou kontribye nan absorption yo [63].Brenna et al. etidye resanblans ki genyen ant absòpsyon selilè sEVs ki sòti nan sèvo soti nan sourit PrP-knockout ak sourit sovaj apre yon konjesyon serebral [128].

Yo te montre ke sEVslacking PrP yo te pran siyifikativman pi vit ak pi gwo efikasite epi yo te pi fasil klase nan lizozòm pase sEVs ki gen PrP ak fragman C1 [128].

FragmentN1 te jwenn tou pou patisipe nan reglemante entèraksyon ant microglia ak lòt selil nan sèvo. Yon etid ki sot pase an vitro sou yon liyaj newòn melanje ak sistèm kokilti microglia te montre ke fragman N1 te ankouraje yon chanjman nan mòfoloji selil ak metabolis ak pwovoke sekresyon Cxcl10 [167].

Anplis de sa, yo te montre fragman N1 pou enfliyanse microglia pou chanje konpozisyon manbràn nan yon kontni GM1 ki pi wo nan sit entèraksyon ak selil ki antoure yo nan yon ko-kilti men sèlman sou kontak dirèk selil-a-selil [167].

Fragman N1 yo te pwopoze tou pou pwoteje newòn kont aktivasyon Caspase-3 staurosporine pwovoke nan yon modèl ischemi nan retin rat la [60]. Rezilta sa yo sipòte pa etid in vitro kote ekspresyon PrPC te pwoteksyon kont staurosporine oswa apoptoz anisomycin-induit [144,146]. Fragman N1 se tou ki gen rapò ak neropwoteksyon nan maladi neurodegenerative, ki se diskite an plis detay nan pwochen seksyon an.

Nan prezans PrPC ancrage, PrP recombinant (recPrP) ka pwovoke ERK1 / 2 ak Akt siyal sou selil souch mesenchymal ki ka sipòte diferansyasyon newòn [168], ankouraje devlopman neurite ak fasilite gid kòn kwasans axonal [169].

Dènyèman, yo te rapòte ke recPrP ankouraje neurite ak migrasyon selil Schwann atravè chemen ERK1/2 [170].

Aktivasyon an enplike reseptè NMDA, pwoteyin ki gen rapò ak reseptè lipoprotein ki ba-dansite -1 (LRP1), SFK, ak reseptè Trk; li te sanble pran plas poukont PrPC ancrage [170].

Nan mekanis sa a, SFK yo te jwe yon wòl enpòtan nan siyal selil recPrP inisye lè yo aktive reseptè Trk, ki se en nan ERK1/2 [170,171]. Malgre ke recPrP manke glikozilasyon, li ta ka konsidere kòm yon analòg apwopriye nan koule PrP.

Pwoteyin priyon ak fragman pwoteyin priyon yo lye avèk kominikasyon entèselilè ak siyal, estrès oksidatif, ak neropwoteksyon epi yo prezante yon sib atire pou tretman ak règleman mekanis sa yo. Men, plis etid yo ta dwe fèt pou konfime efè molekil sa yo nan mekanis mansyone yo.

6. Pwoteyin Prion ak Neurodegeneration

Neurodegeneration se pèt pwogresif estrikti oswa fonksyon newòn yo, ki ka finalman enplike lanmò selil. Nan nivo molekilè, neurodegeneration konekte ak akimilasyon pwoteyin misfolded.

Akimilasyon nan total pwoteyin lakòz malfonksyònman mitokondri, pwovoke estrès oksidatif, epi finalman lakòz enflamasyon kwonik. Neurodegeneration rive nan maladi tankou maladi priyon, PD, ak AD Akòz total PrPSc [26,172,173], -syn [174-177], ak A isoforms [178,179], ak pwoteyin tau [180-183], respektivman.

Pwoteyin priyon oswa fragman pwoteyin priyon yo te jwenn kominike avèk ajan total nan diferan maladi neurodegenerative men wòl yo depann de kondisyon yo etidye [24,81,184,185].

Yo te rapòte ke PrPC mare yon pakèt oligomè ki rich ak fèy ki asosye ak maladi neurodegenerative [148-150].

PrPC angaje metabotropic glutamate reseptè5 (mGluR5) ak medyatè toksisite oligomè-induit atravè Fyn kinaz [175,186-188].

Aktive Fyn kinaz ka fosforil GluN2A ak GluN2B sou-inite NMDareceptors, ki answit ipèaktive epi ki lakòz foul kalsyòm ak lanmò selil [20,189].

Li te montre tou ke PrPC ka aktive Fyn kinase-medyatè A oligomè toksisite pa yon entèraksyon ak LRP1 [190]. Yon etid resan nan domèn sa a sigjere ke, apa de LRP1, pwosesis sa a gen ladan aktive yon makroglobulin ak aktive aktive plasminogen kalite tisi [191].

Etid yo te implique ke lyezon ant total pwoteyin idrosolubl ak PrPC lakòz nerotoksisite ak inibit potansyèl alontèm (LTP) [30,192]. Opoze etid yo te pibliye tou ki rapòte pa gen okenn efè enpòtan nan nivo PrPC sou A-inducedLTP nan sourit PrP-knockout [193], ablation selilè, oswa ekspresyon PrP [194].

Rezon ki fè diferans sa yo pa klè men yo ta ka akòz itilizasyon diferan sistèm modèl ak espès toksik oswa ki pa toksik [195].Yon oligomè yo mare nan PrPC nan de sit obligatwa nan pati fleksib N-tèminal PrPC, ant rezidi asid amine 23–. 27 ak 92–110 [192,195,196]. Apa de A oligomè, yo te rapòte PrPC yo dwe yon reseptè pou -syn oligomè ak total tau.

Menm jan ak A oligomè, PrPC ancrage mare ti total idrosolubl oswa pi kout fibrils nan -syn oligomè oswa total tau nan pati fleksib N-tèminal la [30,175,185,197-199]. PrPC te montre tou absorption recombinant -syn fibrils.

Yon sistèm modèl ki manke PrPC te montre yon pi ba absorption nan -syn ak -syn fibrils an konparezon ak kontwòl [177,185,197], sa ki lakòz mwens -syn agrégation, aktivasyon astroglial, ak pèt newòn dopaminèrjik nan sèvo sourit PrP-knockout [185].

Anplis de sa, PrP-knockoutmice pa t montre -syn-induced LTP andikap tandiske tretman ak yon anti-PrPantibody anpeche -syn-induced LTP domaj nan yon modèl nan PD [175]. Malgre ke etid yo mansyone sipòte yon PrPC ak -syn oligomer entèraksyon, La Vitola et al. te montre ke PrPC pa te obligatwa pou medyasyon an nan -syn oligomer efè prejidis nan vitroor in vivo [33].

Malgre ke diferans lan pa t 'kapab eksplike nan etid la, li ta ka tou rive akòz itilizasyon yon pwotokòl diferan nan preparasyon total idrosolubl oswa itilizasyon sistèm modèl diferan.

Anchored PrPC te montre tou li mare tau total ak te sanble yo fasilite absorption yo [30,198,200]. Absans PrPC oswa pretreatman ak antiPrP bloke antikò yo te montre diminye absorption nan aggregates recombinant tau ak aboli toksisite total tau-induit [30,198,200].

Etid konsènan fragman PrP recombinant N1 nan maladi neurodegenerative yo te montre ke molekil sa yo ka mare oligomèr toksik A nan rejyon ant rezidi asid amine 23-31 ak 95-105.

Fragman N1 netralize oligomè A toksik yo lè li sezi espas ekstraselilè a epi redwi toksisite oligomè yo [61,195,201–204]. Efè pwoteksyon fragman N1 yo te obsève tou an vivo nan sourit ki ekspoze a toksisite egi A [203]. Beland ak kòlèg travay yo te obsève ogmantasyon nan klivaj PrPC nan sèvo pasyan AD [205].

Kòm fragman N1 an abondans mare A oligomè, li ka endike ke klivaj la aji pwoteksyon nan devlopman nan maladi [205] tandiske anpèchman nan pwodiksyon N1 ankouraje pwogresyon AD [42].

PrP koule diminye nivo a nan selil-ancrage PrPC [78]. Sa a rezilta nan yon nivo diminye nan substra a pou replikasyon prion ak yon nivo diminye nan reseptè a pou toksikoligomèr [85,206].

Menm jan ak fragman N1, koule PrP tou kwè se pwoteksyon nan maladi priyon ak lòt maladi neurodegenerative [40,79,81]. Kòm mansyone nan seksyon anvan an, recPrP sanble ak koule PrP.

Malgre ke li manke glikan, resèt la ka itilize kòm yon modèl pou predi wòl PrP koule nan maladi. Yo te jwenn RecPrP pou ogmante devlopman sinaps yo ak devlopman neurite nan prezans PrPC ancrage [170,207].

Menm jan ak fragman N1, recPrP tou inibit A oligomè fòmasyon ak netralize A oligomer toksisite nan yon modèl AD [203]. Etid in vitro ki itilize recPrP ak dérivés li yo te montre ke tou de domèn N-tèminal ak C-tèminal PrP yo nesesè pou anpèchman efikas nan elongasyon fibril A [202,208] ak sipòte wòl pwoteksyon koule PrP nan anpèchman fòmasyon fibril A.

RecPrP te montre tou li mare tau total ak -synoligomers epi yo ka netralize toksisite yo [30]. Malgre ke PrPC koule aji pwoteksyon, amelyore PrPC koule ka mennen nan aktivite byolojik negatif tankou enflamasyon nan CNS [83,209]. Jarosz-Griffiths et al. [82] dènyèman rapòte sou wòl pwoteksyon PrPshedding.

Otè yo rapòte ke siRNA-medyatè ADAM10 knockdown redwi PrPCshedding ak ogmante A oligomer obligatwa Lè nou konsidere ke acitretin ankouraje PrPC koule ak diminye A oligomer obligatwa nan selil neuroblastoma yo ak nan selil souch moun-inducedpluripotent [82].

Nan yon dènye papye Linsenmeier et al., chèchè evalye wòl modèl PrP endiferan koule [81]. Lè l sèvi avèk yon antikò poliklonal sPrPG228 ki espesyalman rekonèt PrP murin ki fini ak G228 [210] yo te montre ke nan sourit priyon ki malad, koule PrPcolocalized ak PrPSc nan plak amiloid. Menm jan ak modèl maladi priyon, koule PrP te distribye tou nan yon depo nan sèvo sourit 5xFAD kote yo te jwenn li nan oligomè A epi yo te wè nan sant anpil plak amiloid.

Akòz konesans nan jaden sa a jiskaprezan, otè yo pwopoze ke PrP fizyolojik koule ka aji pwoteksyon nan maladi priyon ak AD lè yo bloke oligomè toksik ak / oswa lè yo presipite yo entoksik depo toksik [81,211].

RecPrP ak N1 ka tou anpeche A oligomerization, netralize cytotoxisite nan preegziste A oligomers, anpeche obligatwa nan oligomers ak sifas selil PrPC, epi sove andikap A-induit nan LTP [212].

Kòm recPrP ak N1 tou de gen sit pwopoze nan oligomè pwoteyin, tou de molekil yo te rapòte yo mare tou -syn oligomersas byen ke medyatè ko-clustering nan -syn oligomèr ak AD-asosye amyloid-oligomers [199].

PrPC anrichi nan vesik ekstraselilè (EVs) [128,213,214]. Yon ti kras konnen konsènan fonksyon fizyolojik PrPC nan EV yo. Plizyè etid yo sijere ke PrPC inEVs pwoteje selil kont A toksisite [214-217].

Mekanis dèyè netralizasyon toksik A oligomè pa EV yo pa konnen; men, yo sipoze ke li sanble ak pwosesis recPrP oswa N{0}}medyatè.

Li te pwopoze ke exosomal PrPC trape A oligomèr nan rejyon N-tèminal PrP (résid asid amine 23-31 ak 95-105) [203], netralize oligomè yo, ankouraje fòmasyon nan fibrils A ak upregulate internalizationand degradasyon nan total yo. pa microglia [214-217].

Kòm yo montre recPrP ak PrPC ankre yo mare tau ak -syn oligomèr [30], PrP exosomal yo espere aji menm jan an. Lè yo mare oligomè toksik tau oswa -syn gratis nan espas ekstraselilè a, PrP eksosomal yo anpeche oligomè toksik ki konekte nan PrPC ki ancrage epi anpeche siyal toksik nan CNS pasyan ki gen maladi.

Egzozòm ki asosye ak PrPSc yo enfektye epi yo reprezante yon danje pou gaye maladi priyon [218-222]. Malgre ke pa gen okenn etid dirèk ankò, PrPC exosomal ta ka tou pwovoke enflamasyon CNS. Plis travay bezwen antreprann pou egzamine lòt aktivite byolojik ke PrPC exosomal ka posede.

For more information:1950477648nn@gmail.com