Aprann alavans sou enfòmasyon ki pa avèrsiv ki enpòtan se yon kondisyon limit pou evite rekonsolidasyon memwa nan ipokanp rat la.

Pou plis enfòmasyon:ali.ma@wecistanche.com

Souvni reaktive yo ka modifye pandan rekonsolidasyon, fè pwosesis sa a yon sib potansyèl ki ka geri pou twoub estrès pòs-twomatik (PTSD), yon maladi mantal karakterize pa renouvlab evite sitiyasyon ki evoke laperèz ki gen rapò ak chòk. Sepandan, evitememwarekonsolidasyon depann sou yon seri kondisyon fwontyè ki toujou lach defini, limite valè tradiksyon rechèch debaz yo. An patikilye, patisipasyon nan ipokanp la nan evite laperèz-motivememwarekonsolidasyon rete kontwovèsyal. Konbine analiz konpòtman ak elektwofizyolojik nan rat gason Wistar, nou te jwenn ke aprantisaj anvan yo nan enfòmasyon ki pa avèrsiv enpòtan se esansyèl pou pwovoke patisipasyon nan ipokanp la nan evite.memwarekonsolidasyon, ki asosye ak yon ogmantasyon nan theta- ak gamma-osilasyon pouvwa ak kwa-frekans kouple nan dorsal CA1 pandan reyaktivasyon nan repons pou evite. Rezilta nou yo endike ke ipokanp la patisipe nanmemwarekonsolidasyon sèlman lè reyaktivasyon rezilta nan reprezantasyon kontradiktwa konsènan konsekans yo nan evite ak sijere ke nidifikasyon solid nan ritm theta-gamma ipokanp nan moman an nan rekipere se yon makè rekonsolidasyon espesifik.

Mo kle: evite; pè; gamma-osilasyon; ipokanp; rekonsolidasyon; theta-osilasyon

XAndresa Radiske,* Maria Carolina Gonzalez,* Sergio A. Conde-Ocazionez, XAnatildes Feitosa, Cristiano A. Ko¨hler, Lia R. Bevilaqua, ak XMartín Cammarota

Laboratwa rechèch memwa, Enstiti sèvo, Inivèsite Federal Rio Grande do Norte, RN 59056-450 Natal, Brezil

Deklarasyon siyifikasyon

Twoub estrès pòs-twomatik (PTSD) karakterize pa repons pou evite move adaptasyon nan estimilis oswa konpòtman ki reprezante resanblans ak kèk aspè nan eksperyans atraumatik la. Dezòd rekonsolidasyon, pwosesis kote memwa reaktive vin sansib a modifikasyon, se yon apwòch pwomèt pou trete pasyan PTSD. Sepandan, anpil nan sa yo konnen sou evite laperèz-motivememwarekonsolidasyon soti nan syans ki baze sou kondisyone pè olye de paradigm evite-aprann. Sèvi ak yon travay pou evite inhibition etap-desann nan rat, nou te jwenn ke ipokanp la patisipe nanmemwarekonsolidasyon sèlman lè bèt yo akeri repons pou evite nan yon anviwònman ke yo te deja aprann kòm san danje epi yo te montre ke ogmante theta ak gamma-osilasyon kouple pandan reyaktivasyon se yon siyati elektwofizyolojik nan pwosesis sa a.

Entwodiksyon

Evite se yon konpòtman defansif nòmal ki gen entansyon evite sitiyasyon ki pa alèz oswa ki pè. Sepandan, nan pasyan ki gen twoub estrès post-twomatik (PTSD), evite emosyon, panse, ak estimilis ki senbolize oswa ki sanble ak evènman twomatik vin pi grav ak disproporsyone. Reyaktivasyon ka rann memwa yo yon fason pasajè epi, pou pèsiste, memwa sa yo dwe sibi yon pwosesis restabilizasyon ki depann de ekspresyon jèn ak sentèz pwoteyin yo rele rekonsolidasyon, pandan sa yo ka mete ajou oswa amelyore tou (Misanin et al., 1968; Spear, 1973; Lewis, 1979; Przybyslawski ak Sara, 1997; Nader et al., 2000, Haubrich and Nader, 2016). Se poutèt sa, li te sigjere ke entèvansyon terapetik ki baze sou entèferans nan rekonsolidasyon memwa evite laperèz ta ka ede pasyan PTSD rekontextualize souvni pèsistan ak fè fas ak enkyetid (Schwabe et al., 2014; Dunbar and Taylor, 2017). Men, petèt paske laperèz kondisyone yo te asosye depi lontan ak ranfòsman repons pou evite laperèz (Mowrer and Lamoreaux, 1946; Miller, 1948), pifò etid sou enpòtans rekonsolidasyon pou tretman maladi ki gen rapò ak estrès yo te fèt lè l sèvi avèk. paradigm aprantisaj ki gen laperèz (Johansen et al., 2011; Reichelt and Lee, 2013). Sepandan, gen diferans enpòtan neroanatomik ak nerochimik ant kondisyone laperèz ak pwosesis memwa pou evite laperèz (Wilensky et al., 2000; Tinsley et al., 2004; Alberini, 2005) ak plizyè rapò te byen klè disyosye evite pè-pwovoke soti nan la. ekspresyon laperèz kondisyone (Riccio and Silvestri, 1973; Overmier and Brackbill, 1977; Mineka, 1979). An reyalite, gen yon mank de enfòmasyon sou kondisyon yo konpòtman ki kontrent rekonsolidasyon evite laperèz pwovoke ak pwopriyete yo fizyolojik ki fè distenksyon ant pwosesis sa a ak lòt fenomèn ki depann sou reyaktivasyon memwa.

Klike sou dòz Cistanche tubulosa pou memwa

An patikilye, wòl ipokanp la, ki byen dokimante nan rekonsolidasyon memwa kondisyone pè (de Oliveira Alvares et al., 2008; Besnard et al., 2013; Ishikawa et al., 2016), rete flotant pou ka evite. ak kèk envestigasyon, ki gen ladan pwòp pa nou yo, echwe pou jwenn prèv ke sentèz pwoteyin de novo ipokanp nesesè pou restabilizasyon memwa evite laperèz ap pwovoke apre reaktivasyon (Taubenfeld et al., 2001; Cammarota et al., 2004; Power et al. , 2006; Arguello et al., 2013). Youn nan eksplikasyon posib pou rezilta negatif sa yo se ke memwa evite pa janm sibi rekonsolidasyon, ki trè fasil paske li te rapòte ke administrasyon sistemik nan blockers sentèz pwoteyin apre rekipere memwa evite laperèz lakòz amnésie (Taubenfeld et al., 2001). Yon lòt posibilite se ke reyaktivasyon pwovoke rekonsolidasyon memwa evite men ipokanp la pa jwe okenn wòl nan pwosesis sa a, ki tou sanble enposib paske ipokanp la esansyèl, pa sèlman pou konsolidasyon, rekipere, ak disparisyon nan repons lan evite pè-induit (Bernabeu). et al., 1995; Cammarota et al., 2005; Bonini et al., 2006) men tou pou rekonsolidasyon memwa disparisyon evite (Radiske et al., 2015). Dènye obsèvasyon sa a sijere yon twazyèm ipotèz, ke nou te envestige nan etid sa a, ke ipokanp la angaje nan rekonsolidasyon memwa evite laperèz sèlman lè reyaktivasyon rezilta nan prediksyon kontradiktwa konsènan rezilta posib repons pou evite.

Modifikasyon nan aktivite osilatwa ipokanp yo lye ak pwosesis memwa (Lisman, 2005). An patikilye, ogmante entèraksyon teta-gama yo asosye ak rekipere memwa (Gruber et al., 2004; Montgomery and Buzsaki, 2007) ak osilasyon sa yo sèvi pou kalkile siyal ensètitid (Garrido et al., 2015) epi fè distenksyon ant kòrèk ak kòrèk. repons yo (Sederberg et al., 2007), yo tout yo te gen rapò ak kèk aspè nan rekonsolidasyon memwa nan preparasyon diferan (Ferna´ndez et al., 2016).

Se poutèt sa, nou menm tou nou te poze ke konpetisyon tras nan kòmansman rekonsolidasyon amelyore kouple theta-gama nan ipokanp la. Pou teste sipozisyon sa yo, nou te itilize paradigm nan evite inhibitory step-down (SD-IA), yon travay aprantisaj yon sèl-jijman, ipokanp-depandan adapte yo etidye chanjman ki depann de tan ki asosye ak rekipere nan evite aprann nan rat.

Materyèl ak Metòd

Sijè. Nou te itilize 3-rat Wistar gason nayif ki gen yon mwa ki te peze 300 - 350 g pou eksperyans yo. Bèt yo te loje nan gwoup senk epi kenbe sou yon sik limyè/fè nwa 12:12 h (limyè limen a 6:00 AM) nan 23 degre ak aksè ad libitum nan manje ak dlo. Nou te fè eksperyans yo pandan sik limyè a. Bèt yo te antrene ak teste yon sèl fwa. Tout pwosedi yo te swiv Gid Enstiti Nasyonal Sante pou Swen ak Itilizasyon Bèt Laboratwa epi yo te apwouve pa komite etik enstitisyonèl lokal la (Comissa˜o de E´tica no Uso de Animais, CEUA). Eksperyans yo te fèt avèg nan kondisyon tretman bèt yo.

Kanil ak enplantasyon etalaj multi-elektwòd. Nou enplante bèt ak {{0}}gid asye pur kalib ki vize nan rejyon CA1 nan ipokanp dorsal la (kowòdone estereyotaksik, an milimèt: anteroposterior, 4.2; anterolateral, 3.0; dorsoventral, 3. .0). Yo te enplante sis bèt kwonik ak 16-canal elektwòd etalaj nan ipokanp dorsal gòch la (kowòdone estereyotaksik, an milimèt: anteroposterior, 3.6; anterolateral, 2.4; dorsoventral, 3.6 mm) ak de vis epidural lokalize nan zo parietal la kòm tè. elektwòd. Elektwòd etalaj yo te fè nan 50 m blunt-koupe, PFA-kouvwi, tungstène mikro (AM Microsystems) pozisyone nan yon konfigirasyon 2 8 ak espas sa a nan 250 m ant elektwòd adjasan. Enplantasyon yo te fèt anba ketamin (80 mg / kg) / xylazine (10 mg / kg) anestezi epi, imedyatman apre operasyon, bèt yo te resevwa yon sèl dòz lar meloxicam (0.2 mg / kg) kòm yon analgesic. Apre operasyon, rat ak enplantasyon elektwòd yo te loje endividyèlman. Pwosedi konpòtman yo te kòmanse 7-10 d apre operasyon.

Konsepsyon eksperimantal ak analiz estatistik. Anvan fòmasyon nan SD-IA (gade anba a), rat yo te soumèt nan youn nan twa pwosedi diferan jan sa a. Bèt kontwòl yo te okipe pou 5 min / d pandan 5 d (gwoup kontwòl). Yo te gen dwa eksplore bèt gwoup ki nan jaden ouvè (OF) pou eksplore yon tèren OF 60 * 6{{3{0}} * 60 cm gri limyè pou 5 min/d pou 5 d. Bwat fòmasyon (TB) gwoup bèt yo te mete sou platfòm SD-IRA TB a epi yo te pèmèt yo eksplore aparèy la lib pou 5 min / d pandan 5 d. Yon jou oswa 28 d apre fen pwosedi sa yo, rat yo te resevwa fòmasyon nan travay SD-IA la. Aparèy SD-IA a se te yon bwat plèksiglas 50 25 25 cm ak yon platfòm 5-cm-wotè, 8-lajè, 25-cm longè sou pwent goch yon seri ba an kwiv. ki te fè etaj bwat la. Pou fòmasyon (yon sèl sesyon ki fèt ant 8:00 AM ak 11:00 AM), yo te mete bèt yo sou platfòm la anfas kwen dèyè gòch aparèy SD-IRA a. Lè yo demisyone epi yo mete kat grif yo sou kadriyaj la, yo te resevwa yon chòk pye grenpe 0.8 mA (fòmasyon fò) oswa 0.4 mA (fòmasyon fèb) pandan 2 s epi yo imedyatman retounen nan kaj lakay yo. Pou reaktive tras memwa evite, 24 èdtan apre fòmasyon SD-IA, bèt yo te mete ankò sou platfòm TB a pou 40 s. Pandan 40 ane sa yo, rat yo te eksplore platfòm la pou evite kite li. Retansyon yo te evalye lè l sèvi avèk gwoup endepandan bèt 3 h, 1 d, oswa 14 d apre reyaktif memwa SD-IA. Pou fè sa, bèt yo te plase sou platfòm SD-IA TB a epi yo te mezire latansi pou demisyone li. Sesyon sa a te fini lè bèt la te desann nan kadriyaj la oswa apre 500 s. Pa gen chòk pye yo te bay. Akoz plafon 500 s ki enpoze sou latansi sesyon tès retansyon yo ak lefèt ke pa gen okenn tès ANOVA miltifaktè valide pou varyab ki pa parametrik, done yo eksprime kòm medyàn (ranje entèkwatil) epi yo analize pa tès Mann-Whitney U oswa Kruskal-. Tès Wallis ki te swiv pa konparezon post hoc Dunn a, lè sa apwopriye. Done ki soti nan sesyon pre-ekspozisyon ak fòmasyon (pa gen okenn plafon enpoze) yo eksprime kòm SEM vle di epi yo te analize lè l sèvi avèk ANOVA ki te swiv pa tès konparezon miltip Bonferroni a. Siyifikasyon te fikse nan p 0.05. Yo te fè analiz done lè l sèvi avèk lojisyèl GraphPad Prism 6 (RRID: SCR_002798).

Elektwofizyoloji nan vivo. Siyal nerofizyolojik yo te akeri kontinyèlman lè l sèvi avèk sistèm nan Cerebus Neural Signal Processor (Black Rock Microsystems). Done yo te anplifye, filtre nan frekans koupe 0.3 ak 150 Hz, pran echantiyon nan 1000 Hz, epi analize offline nan MATLAB (RRID: SCR_001622) lè l sèvi avèk woutin entegre ak koutim ekri ( Bwat zouti pwosesis siyal). Kouch selil piramidal CA1 te idantifye pa kowòdone estereyotaksik ak paramèt elektwofizyolojik estanda tankou pouvwa maksimòm theta nan fant ipokanp lan ak ranvèsman faz nan aktivite theta atravè stratum radiatum la (Brankack et al., 1993; Bragin et al., 1995). Nou te itilize metòd peryogram Welch (5 s Hamming fenèt, 75 pousan sipèpoze) pou enfòmatik spectre pouvwa. Rapò pouvwa a endike pouvwa pou chak inite frekans nòmalize pa pouvwa pandan epòk debaz la (premye 40 s nan anrejistreman ki estab nan kaj anrejistreman an). Potansyèl jaden debaz yo te akeri nan kalòj anrejistreman an 1 èdtan anvan reyaktivasyon memwa. Pouvwa gwoup teta, gamma dousman, ak gamma rapid te defini kòm pouvwa mwayèn nan ranje frekans 5-10, 35-55, ak 55-100 Hz, respektivman. Pou analiz kouple kwa-frekans yo, yo te kalkile anplitid gamma ralanti ak rapid ak faz theta ansanm anrejistreman an nan transfòmasyon Hilbert nan vèsyon yo filtre nan chak gwoup frekans. Faz Theta yo te divize an 18 entèval 20 degre. Yo te kalkile anplitid mwayèn nan bann gama pou chak faz teta epi nòmalize pa sòm valè anplitid sou tout bwat yo. Fòs modulasyon ant bann frekans yo te eksprime pa endèks modulation (MI), ki endike distans Kullback-Leiber ant distribisyon inifòm ak fonksyon pwobabilite ki sòti nan anplitid mwayen pou chak distribisyon faz (Tort et al., 2010). Kat modulasyon ko yo te jwenn lè yo eksprime MI plizyè pè bann frekans (4 Hz bandwidth, 1 Hz etap pou frekans faz; 10 Hz bandwidth, 5 Hz etap pou frekans anplitid) nan yon trase pseudocolor bidimansyonèl (Tort et al., 2010) . Yo te jwenn MI vle di nan mwayèn valè MI korespondan yo nan (5-10 Hz) (35-55 Hz) oswa (5-10 Hz) (55-100 Hz) rejyon yo nan kat ko-modulasyon yo. Yo te kalkile MI yo apati de elektwòd sèl lè l sèvi avèk 40-anrejistreman LFP s-long kontigu nan sesyon reyaktivasyon an. Evènman nan anplitid gamma ralanti ak rapid yo te idantifye epi yo te detèmine faz theta ki asosye. Evènman sa yo te defini kòm entèval tan lè gama pouvwa depase pa 2 SD pouvwa respektif yo nan mwayèn tan kòm nan Colgin et al. (2009). Pou evite analiz evènman Gamma atifisyèl yo, nou pa t konsidere entèval tan ak pouvwa 6 SD nan kalkil yo. Evènman separe pa 100 ms yo te fizyone ak konsidere kòm yon evènman sèl. Teta faz nan pwen yo tan ki koresponn ak maksimòm nan chak evènman gama yo te ekstrè ak vle di sikilè a kalkile, jwenn yon valè sèl-faz ki asosye ak ensidan an nan gwo anplitid gama. Kamera videyo dijital ki te fikse anwo aparèy SD-IA a ak kalòj anrejistreman yo te itilize pou swiv pozisyon bèt la. Done videyo yo te akeri nan 30 ankadreman / s ak analize lè l sèvi avèk sistèm nan TopScan (CleverSys). Done yo eksprime kòm SEM mwayèn epi yo analize lè l sèvi avèk tès t Student ki pa pè oswa tès t yon sèl echantiyon ak mwayèn teyorik 1. Yo te verifye plasman elektwòd apre mortem. Rat yo te pwofondman anestezi ak perfused intracardially premye ak saline, pH 7.2, ak Lè sa a, ak 4 pousan paraformaldehyde, pH 7.2. Sèvo yo te retire, kite nan 30 pousan sikwoz pou 48 èdtan, epi koupe coronally (50 m seksyon). Seksyon ki enpòtan yo te chwazi ak tache ak kresyl vyolèt pou konfime kote elektwòd yo. eksperyans, 1 l nan 4 pousan methylene ble te enfuze jan sa dekri pi wo a ak ekstansyon an nan lank 30 min apre sa yo te pran kòm yon endikasyon nan difizyon nan machin/dwòg te deja sou fòm piki. Se sèlman done ki soti nan bèt ki gen enplantasyon kanul kòrèk (96 pousan) yo te enkli nan analiz estatistik yo.

Rezilta yo

Repete ekspoze preformation ki pa ranfòse nan aparèy fòmasyon an lakòz patisipasyon ipokanp la nan konsolidasyon memwa evite.

Pou detèmine efè aprantisaj anvan yo sou rekonsolidasyon memwa pou evite laperèz, yo te okipe rat Wistar gason (3 mwa; 300 -350 g) (gwoup kontwòl) oswa pèmèt yo eksplore lib swa yon tèren OF (gwoup OF) oswa SD-IA TB a (gwoup TB) pou 5 minit yon fwa chak jou pou 5 d. Vennkat èdtan apre, bèt yo te antrene nan SD-IA (0.8 mA/2 s pye chòk) epi 1 d apre sa yo te soumèt nan yon 40-s-long nonreinforced memwa reactivation sesyon. Touswit apre sa, rat yo te resevwa piki bilateral nan veyikil (VEH; 0.9 pousan saline), blokaj transkripsyon jèn AMA (45 ng/bò), oswa inibitè sentèz pwoteyin ANI (160 g). /side) nan rejyon CA1 nan ipokanp dorsal la. Kontwòl ak bèt OF yo te montre nòmal SD-IA retansyon memwa pandan yon sesyon tès fèt 24 èdtan apre reyaktivasyon kèlkeswa tretman an. Bèt TB ki te resevwa VEH te montre retansyon nòmal tou, men moun ki te bay AMA oswa ANI te amnésique (Fig. 1B; gwoup kontwòl: H 0.8501, p 0.6537; OF gwoup: H 0.1925, p 0.9082; TB gwoup: H 12.23, p 0.0022, VEH vs AMA p 0.05, VEH vs ANI p 0.01 nan konparezon miltip Dunn apre tès Kruskal-Wallis).

Apre reaktivasyon Entra-CA1 administrasyon AMA ak ANI te lakòz tou amnésie bèt TB ki te antrene nan SD-IA lè l sèvi avèk yon chòk pye fèb (0.4 mA/2 s; Fig. 1C; gwoup kontwòl: H {{7} }.2679, p 0.8747; Gwoup TB: H 14.96, p 0.0{006, VEH vs AMA p 0.05, VEH vs ANI p 0.001 nan Konparezon miltip Dunn apre tès Kruskal-Wallis).

An akò ak nosyon ke aprantisaj alavans nan enfòmasyon konfli nonaversive se yon kondisyon ki nesesè pou patisipasyon nan ipokanp la nan rekonsolidasyon memwa evite, amnésie ki te koze pa AMA ak ANI te dire pou omwen 14 d (Fig. 1D; H 15.43, p { {4}}.0004, VEH kont AMA p 0.001, VEH kont ANI p 0.05 nan Konparezon miltip Dunn apre tès Kruskal-Wallis) epi yo pa te obsève lè yo te enjekte AMA ak ANI 6 èdtan apre (Fig. 1E; H 2.376, p 0.3049) oswa nan absans la nan reyaktivasyon memwa (Fig. 1F; H 2.282, p 0.3196). ), lè nou teste bèt yo pou retansyon 3 èdtan olye pou yo 24 èdtan apre reaktivasyon (Fig. 1G; H 1.959, p 0.3754), oswa lè nou te soumèt bèt yo nan yon sèl sesyon pre-ekspozisyon TB (Fig. 1H; H 1.478, p). 0.4776).

Pre-ekspozisyon repete nan TB a diminye latansi etap-down nan fòmasyon men li pa afekte fòs memwa SD-IA oswa pèsistans (Fig. 2A, agoch: F(2,47) 26.46, p 0.0 01 efè pre-ekspozisyon; t(47) 2.144, p 0.05 pou gwoup kontwòl kont gwoup OF; t(47) 7.1{{30}} 6, p 0.0{01 pou gwoup kontwòl kont gwoup TB, t(47) 4.994, p 0.001 pou gwoup OF kont gwoup TB nan Bonferroni a tès konparezon miltip apre yon sèl-fason ANOVA; Fig 2A, dwa, jou 1: H 0.4478, p 0.7994; jou 14: H 0.2072, p 0.9016). Anplis, reyaktivasyon ki pa ranfòse pa t 'afekte fòs nan repons pou evite aprann kèlkeswa entansite pye-chòk la nan fòmasyon (Fig. 2B, C; U 24.50, p 0.9999, pa gen okenn gwoup RA vs gwoup RA pou fòmasyon fò ak U 20.00, p 0.5594, pa gen okenn gwoup RA vs gwoup RA, pou fòmasyon fèb).

Ekspresyon nan faktè transkripsyon Zif268 la se yon makè rekonsolidasyon ipokanp selektif (Lee et al., 2004), ak aktivasyon famasi nan siyal reseptè adrenèjik amelyore rekonsolidasyon memwa laperèz (men gade tou Muravieva ak Alberini, 2010; De˛biec et al., 2011). Nan bèt TB, men se pa nan bèt kontwòl, intra-CA1 perfusion nan oligodeoxynucleotides antisans Zif268 (2 nmol / bò) 9 0 min anvan reyaktivasyon memwa pwovoke amnésie 24 èdtan pita (Fig. 3A; gwoup kontwòl: U 49.5{) {55}}, p 0.9999, MSO vs ASO; Gwoup TB: U 7.50, p 0.00{07, MSO vs. ASO nan tès Mann-Whitney) alòske administrasyon intraperitoneal ISO agonist reseptè adrenèjik (5 mg/kg) imedyatman apre reaktivasyon ralanti pouri memwa (figi 3B; U 15.{{80}}{{ 89}}, p 0.0{{100}}73, VEH vs ISO nan tès Mann–Whitney). Anplis, administrasyon AMA ak ANI apre reaktivasyon memwa SD-IA pa te afekte retansyon nan bèt ki te resevwa antagonis NMDAr AP5 (5 g / bò) nan CA1 dorsal la apre chak sesyon pre-ekspozisyon (Fig. 4A, bò gòch: F (4,196). 5.472, p 0.0003 pou efè tretman; F(1,49) 15.81, p 0.0002 pou efè sesyon; F (4.196) 5.248, p 0.0005 pou entèraksyon; sesyon 4-AP5: t (245) 4.0038, p. sesyon 4-VEH; sesyon 5-AP5:t(245) 4.179, p 0.001 vs sesyon 5-VEH nan tès konparezon miltip Bonferroni apre ANOVA de-fason; Fig. 4A, adwat: VEH apre pre-ekspozisyon repete: H 12.96, p 0.0015, VEH vs AMAp 0.01, VEH vs ANI p 0.05; AP5 apre pre-ekspozisyon repete: H 2.046, p 0.3595 nan konparezon miltip Dunn apre Kruskal-Wallis) oswa ant dènye fwa yo elapsed) sesyon pre-ekspozisyon ak sesyon fòmasyon an te ogmante de 1 a 28 d. Sepandan, re-ekspozisyon SD-IA TB a, men se pa nan yon tèren OF, 27 d apre dènye sesyon pre-ekspozisyon an retabli efè amnésik AMA ak ANI (figi 4C kite: gwoup okipe: H 0.07045, p 0.9654; OF gwoup: H 3.214, p 0.2005; gwoup re-ekspoze: H 19.20, p 0.0001, VEH vs AMAp 0.001, VEH vs ANI p 0.001 nan konparezon miltip Dunn apre tès Kruskal-Wallis)

Rekonsolidasyon memwa pou evite ogmante kouple theta-gama ipokanp lan

Rekonsolidasyon memwa te karakterize anpil nan nivo famasi ak molekilè (Alberini, 2005; Tronson and Taylor, 2007; Haubrich and Nader, 2016). Sepandan, analyses elèktrofizyolojik pwosesis sa a ki manke, ki te jusqu' a anpeche deskripsyon definitif reconsolidation elèktrofizyolojik siyati yo.

Nan ipokanp la, osilasyon potansyèl jaden lokal (LFP) nan gwoup theta (5–10 Hz) asosye ak deteksyon enprevi (Nokia ak Wikgren, 201{0), tandiske ralanti (35-55 Hz) ak rapid gamma (55-100 Hz) osilasyon yo enplike nan transfè enfòmasyon ki soti nan ak nan lòt zòn nan sèvo (Fries, 20 09). Gamma ralanti soti nan CA3 epi li pwopaje nan CA1 stratum radiatum atravè kolateral Schaffer yo, tandiske aktivite gamma rapid sanble ap pwodwi sitou nan cortical entorhinal medial la epi li pwopaje nan stratum lacunose-molekilè a, byenke vrè orijin ak nati aktivite osilatif sa a rete. yo dwe klèman konplètman (Csicsvari et al., 2003; Colgin et al., 2009; Zemankovics et al., 2{{1 06}} 13; Laszto' czi ak Klausberger, 2014, 2016). Osilasyon gama dousman ak rapid ka anrejistre tou nan kouch piramidal CA1 (Butler et al., 2016), kote kouple yo ak theta reflete entegrasyon enfòmasyon roman ak sa yo rekipere nan magazen memwa alontèm pandan aprantisaj (Fell and Axmacher, 2011; Yaffe et al., 2014). Pou detèmine si aktivite LFP ipokanp ki pwovoke reyaktivasyon diferan ant bèt ki jis rekipere repons pou evite (gwoup kontwòl) ak bèt ki rekonsolide tou repons sa a (gwoup TB), nou anrejistre LFP nan kouch selil piramidal CA1 dorsal la epi analize chanjman ki fèt nan osilatwa a. modèl pandan reaktivasyon memwa SD-IA lè w mezire pouvwa relatif bann theta ak gamma. Nou te jwenn ke anplitid la nan osilasyon gama dousman ogmante nan tou de gwoup kontwòl ak TB pandan reyaktivasyon (figi 5C; gwoup kontwòl: t (5) 2.605, p 0.0480; gwoup TB: t (5) 5.182, p 0.0035 nan {{35 }} echantiyon t-tès ak mwayen teyorik 1; gwoup kontwòl kont gwoup TB: t (10) 1.858, p 0.0928 nan tès t ki pa pè), an akò ak rapò ki sijere ke gamma ralanti patisipe nan rekipere memwa (Colgin, 2015) . Bèt TB, men se pa bèt kontwòl, te montre tou yon ogmantasyon nan theta ak pouvwa gamma rapid (figi 5C; gwoup TB: t (5) 8.754, p 0.0003 pou bann theta; t (5) 3.601, p 0.0155 pou bann gamma rapid. nan 1-echantiyon t-tès ak mwayen teyorik 1; gwoup kontwòl kont gwoup TB: t (10) 2.524, p 0.0302 pou gwoup theta; t (10) 2.527, p 0.0300 pou gwoup gamma rapid nan tès t ki pa pè ). Sèvi ak MI a (Canolty et al., 2006; Tort et al., 2010), nou te jwenn ke anplitid gama dousman ak rapid yo te makonnen ak theta pandan reaktivasyon memwa SD-IA e ke modulasyon sa a te pi fò nan bèt TB pase nan bèt kontwòl. (Fig. 5F; gwoup kontwòl kont gwoup TB: t(10) 3.639, p 0.0045 pou theta-ralanti gama; t (10) 3.963, p 0.0027 pou theta-fast gamma nan tès t-tès pa pè). Pou mennen ankèt sou si diferans sa a nan fòs kouple tout bon reflete yon processeur memwa aktif te tou senpleman rezilta nan idantifikasyon faz amelyore akòz ogmante pouvwa theta nan bèt TB (Canolty et al., 2006; Tort et al., 2008), nou binned repons LFP. anrejistre pandan 40-s-long SD-IA reyaktivasyon sesyon an nan 1-s-long entèval ak egalize pouvwa theta ant kontwòl ak bèt TB (Fig. 5G, agoch: gwoup kontwòl kont gwoup TB: t( 10) 0.1640, p 0.8730 nan tès t ki pa pè) pou rekalkile MI pa jis pran an kont epòk ak valè pouvwa theta pi wo a oswa pi ba pase 50yèm percentile la, respektivman. Nou te jwenn ke, menm nan kondisyon sevè sa yo, MI te pi wo nan TB pase nan bèt kontwòl (Fig. 5G, adwat: gwoup kontwòl vs gwoup TB: t(10) 3.006, p 0.0132 pou theta-ralanti gama; t (10) 5.409, p 0.0003 pou theta-rapid gamma nan tès t ki pa pè).

Analiz de distribisyon anplitid gamma nòmalize sou faz theta te montre ke nan bèt TB, men se pa nan bèt kontwòl, maksimòm pouvwa nan konpozan Gamma ralanti ak rapid ki te fèt tou pre pik sik la teta pandan reyaktivasyon memwa (Fig. 5H, agoch). Nou te detèmine tou distribisyon an faz teta nan evènman gamma ralanti ak rapid, defini kòm peryòd lè pouvwa a nan subband frekans gamma chwazi a depase 2 SDs pouvwa a vle di, epi li te jwenn ke nan bèt TB evènman ralanti ak rapid gamma ki te fèt nan diferan faz nan la. sik theta, ak epizòd gamma ralanti konsantre sou pòsyon monte an reta ak evènman gamma rapid sou faz la byen bonè desann nan vag theta (figi 5H, adwat: 347.18 degre 5.33 pou evènman gamma dousman ak 36.34 degre 13.{{15} }3 pou evènman gamma rapid, devyasyon angilè faz vle di; F(2,10) 7.11, p 0.048 nan tès echantiyon par Hotelling pou mwayen angilè egal; distribisyon faz ki pa inifòm p 0.001 nan Rayleigh tès; 0 degre defini kòm pikwa sik theta a).

Diferans modulasyon nan bann gamma ralanti ak rapid yo te obsève nan bèt TB pandan reyaktivasyon memwa te endepandan de kantite evènman gama (figi 5I; evènman gamma ralanti: t(10) 2.194, p 0 .0529, gwoup kontwòl kont gwoup TB, evènman gamma rapid: t (10) 1.470, p 0.1724, gwoup kontwòl kont gwoup TB, tès t ki pa pè).

Diskisyon

Aprantisaj ki pa avèrsive anvan an se yon kondisyon limit pou konsolidasyon memwa evite

Rekonsolidasyon se pa yon konsekans nesesè nan reyaktivasyon memwa, men gen kondisyon eksperimantal ki kontrent pwosesis sa a. Plizyè nan kondisyon fwontyè sa yo te deja dekri, byenke te gen rapò konfli sou chak youn nan yo, ki pa etone bay kantite varyab konpòtman ak entèraksyon fizyolojik ki ka afekte reyaktivasyon memwa ak rekipere (Nader and Hardt, 2009). Sepandan, konklizyon an ke anpèchman nan sentèz pwoteyin ipokanp apre reaktivasyon laperèz-evite pa lakòz amnésie ki pèsistan te konsiderableman konsistan sou tan (Taubenfeld et al., 2001; Cammarota et al., 2004; Power et al., 2006; Arguello. et al., 2013), sipòte lide ke ipokanp la pa patisipe nan rekonsolidasyon memwa evite laperèz. Kontredi wè sa a, eksperyans nou yo demontre ke ipokanp la tout bon patisipe nan rekonsolidasyon memwa evite, men se sèlman lè bèt yo te repete preexposed nan anviwònman fòmasyon an anvan akeri tras la memwa evite. Afimasyon sa a baze sou rezilta ki montre ke administrasyon intra-CA1 nan AMA oswa ANI imedyatman apre reyaktivasyon te lakòz amnésie ki depann de tan pou memwa SD-IA nan bèt preekspoze (gwoup TB), men se pa nan kontwòl rat ki pa preekpoze (gwoup kontwòl) oswa rat pre. -ekspoze nan yon tèren OF ki pa gen rapò ak SD-IA TB (gwoup OF). Anplis, efè amnesik AMA ak ANI pa t rive lè yo te evalye retansyon 3 èdtan apre reaktivasyon e li te imite pa bloke ekspresyon makè rekonsolidasyon Zif268 nan ipokanp la. Li se improbab ke anpèchman inaktif ta ka kont pou rezilta nou yo paske li te rapòte repete ke pre-ekspozisyon nan kontèks fòmasyon an ogmante olye ke diminye fòs memwa laperèz (Pisano et al., 2012), ki an vire ta dwe fè memwa rezistan nan rekonsolidasyon. (Suzuki et al., 2004; Wang et al., 2009). Nan nenpòt ka, preexposition nan aparèy SD-IA a pa t 'chanje fòs la oswa pèsistans nan memwa SD-IA, ak efè a nan AMA ak ANI sou rekonsolidasyon te endepandan de fòs la nan repons pou evite, ki ansanm ak lefèt ke Pre-ekspozisyon repete tounen tras la sansib olye pou yo rezistan a manipilasyon ipokanp yo, pèmèt nou jete tou nenpòt enfliyans posib nan yon efè fasilitasyon pre-ekspozisyon ki sanble ak sa ki dekri pou fòmasyon nan memwa kondisyone pè kontèks (Fanselow, 1990; Barrientos et al., 2002).

Ipokanp la sipòte chema asosyasyon ki òganize konesans akeri deja epi kalkile siyal dezakò (Vinogradova, 2001; Lisman and Grace, 2005; Schiller et al., 2015). Se poutèt sa, li te pwopoze ke ipokanp la espesyalman angaje nan rekonsolidasyon memwa lè reyaktivasyon fèt ansanm ak kado oswa deteksyon erè prediksyon (Morris et al., 2006; Rossato et al., 2007; Ferna´ndez et al., 2016). Sepandan, nan eksperyans nou yo, ni kontwòl ni bèt TB pa fè okenn erè oswa aprann okenn nouvo enfòmasyon pandan sesyon reyaktif la, men yo san dout te gen atant diferan sou rezilta posib sesyon sa a. Pou bèt ki te kontwole yo, sèl konsekans previzib lè yo te desann platfòm ki an sekirite a pandan reyaktivasyon an se te yon chòk nan pye, tandiske, pou rat TB, konsekans aksyon sa a pa t previzib san mank. Se poutèt sa, li se tante yo espekile ke sa ki deklannche patisipasyon nan ipokanp nan nan rekonsolidasyon memwa pou evite laperèz se pa diferans ki genyen ant reyalite ak prévisions oswa pèsepsyon nan kado, men pito ensètitid sou konsekans yo nan evite te pote nan konparezon an. ant konpetisyon pou reprezantasyon kontradiktwa.

Aktivite osilatwa nan ipokanp la ak rekonsolidasyon memwa evite Osilasyon ipokanp teta yo lye ak rekipere nan chwa enfòmasyon ki enpòtan pandan pran desizyon (Womelsdorf et al., 2010) ak kowòdone reyaktivasyon diferan entrées ogmante presizyon nan konparezon (Vinogradova, 2001). Anrejistreman elektwofizyolojik nou yo te montre ke CA1 teta pouvwa ogmante nan bèt TB, men se pa nan bèt kontwòl, pandan reyaktivasyon memwa, sijere ke aktivite theta ipokanp ka reflete informatique nan enfòmasyon konfli nan kòmansman rekonsolidasyon an. Li te sijere ke frekans gamma dousman ankouraje rekipere memwa pandan y ap ritm gama rapid fasilite kodaj ak rkodaj enfòmasyon kontèks aktyèl la (Colgin, 2016). An akò ak rapò sa yo, nou te jwenn ke tou de bèt kontwòl ak TB te montre ogmante aktivite Gamma dousman, tandiske bèt TB sèlman te prezante chanjman nan gwoup Gamma rapid la pandan reyaktivasyon memwa. Nan amygdala a, pouvwa gamma rapid ki asosye ak siyal sekirite epi li konnen ekspresyon eta avèrsiv ak sekirite enplike entèraksyon senkronize estrikti sa a ak ipokanp la (Stujenske et al., 2014). Lè sa a, yon eksplikasyon altènatif pou konklizyon nou yo se ke ogmante aktivite ipokanp rapid gama yo obsève nan bèt TB yo reflete reyaktivasyon reprezantasyon ki pa avèrsiv yo aprann pandan pre-ekspozisyon repete nan aparèy fòmasyon an.

Entèraksyon Theta-gamma yo asosye ak plastisit sinaptik, rekipere memwa, ak kominikasyon ant rejyon nan sèvo (Lisman, 2005; Canolty and Knight, 2010; Jutras and Buffalo, 2010; Lesting et al., 2011). Nou te jwenn ke faz theta a fòtman modulate anplitid la nan bann Gamma ralanti ak rapid pandan reyaktivasyon memwa nan TB, men se pa nan bèt kontwòl, sijere ke fòs nan kouple kwa-frekans sa a nan ipokanp la se yon korelasyon elektwofizyolojik nan rekonsolidasyon memwa. Malgre ke yo te rapòte varyasyon ki depann de vitès nan aktivite LFP ipokanp (Whishaw and Vanderwolf, 1973; Montgomery et al., 2009; Newman et al., 2013), li pa posib pou diferans ki genyen nan aktivite motè yo ta ka kont pou rezilta nou yo paske tou de kontwole. epi bèt TB yo te rete nan platfòm TB a nan yon eta mouvman minim (vitès mwayèn 1 cm/s) pandan sesyon reyaktif la.

Konklizyon ak enplikasyon posib

Entèvansyon klinik ki vize pou atenye rekouvweman pèsistan eksperyans twomatik yo ka baze, pa sèlman sou dezòd rekonsolidasyon memwa evite men tou sou amelyorasyon disparisyon memwa evite (Vervliet et al., 2013; Schwabe et al., 2014). Distenksyon se pwosesis kote pwobabilite emisyon yon repons aprann diminye sou reaktivasyon repete ki pa ranfòse epi li enplike fòmasyon yon memwa inhibitor ki fini konkirans ak tras orijinal la. Rekonsolidasyon ak disparisyon yo se pwosesis mityèlman eksklizif (Merlo et al., 2014) epi li te sijere ke si rekipere rezilta nan aprantisaj disparisyon oswa rekonsolidasyon memwa depann de kondisyon yo fwontyè dominan pandan sesyon reyaktivasyon an. Sepandan, byenke disparisyon ak rekonsolidasyon yo eksklizif youn ak lòt, tras memwa inhibitor pwovoke pa aprantisaj disparisyon sansib a rekonsolidasyon (Rossato et al., 2010). Pou egzanp, memwa disparisyon SD-IA sibi rekonsolidasyon pwoteyin-sentèz-depandan nan ipokanp la apre reaktivasyon ak manipilasyon li yo ka swa refè repons pou evite oswa amelyore tras memwa disparisyon an (Radiske et al., 2015; Rosas-Vidal et al., 2015). Konklizyon sa yo, ansanm ak rezilta yo prezante nan etid sa a, sigjere fòtman ke ipokanp la angaje nan rekonsolidasyon memwa lè yo detekte siyal konfli pandan sesyon reyaktivasyon an e ke reprezantasyon mnemonik ki aktyèlman kontwole konpòtman bèt la nan sesyon sa a se youn ki vin tounen. vilnerab a entèferans famasi, jan teyori dominasyon tras sigjere (Eisenberg et al., 2003). Nan kad sa a, nou pwopoze ke terapi ki baze sou entèferans rekonsolidasyon memwa yo ta dwe pi pito pou trete chòk ak fobi ki asosye ak kontèks abitye, tandiske entèvansyon ki baze sou fasilite disparisyon yo ta dwe preskripsyon chwa a lè evènman twomatik yo soti nan orijin ki pa abitye. . Anfen, rezilta nou yo tou sijere ke analiz kouple faz-anplitid nan siyal EEG anrejistre pandan sikoterapi ki baze sou rekonsolidasyon ta ka itil yo verifye ensidan aktyèl la nan pwosesis sa a ak predi efikasite tretman an.